Tirzepatid (GLP-2) 10mg

▎ GLP-2-struktuur

▎ GLP-2 Navorsing

Wat is die navorsingsagtergrond van GLP-2?

GLP-2 is 'n sintetiese polipeptiedmiddel. Die navorsing en ontwikkeling daarvan spruit uit 'n diepgaande begrip van die beperkings van bestaande GLP-1-reseptoragoniste in die behandeling van tipe 2-metabolisme en vetsug op daardie tydstip. Alhoewel GLP-1-reseptoragoniste uitstekende prestasie in bloedglukosebeheer en gewigsverlies getoon het, het wetenskaplikes gevind dat hul aktivering van die GIP-reseptor relatief swak is, wat die doeltreffendheid van die middels tot 'n sekere mate beperk. Daarom was die navorsings- en ontwikkelingspan daartoe verbind om 'n nuwe geneesmiddel te ontwikkel wat beide die GIPR en GLP-1R gelyktydig kan aktiveer om meer omvattende en doeltreffende bloedglukosebeheer en gewigsbestuur te bereik ^[1].

Tydens die navorsing- en ontwikkelingsproses van GLP-2 het wetenskaplikes 'n groot aantal basiese navorsing en kliniese proewe uitgevoer. In die prekliniese navorsingstadium is diereeksperimente gebruik om die farmakodinamiese eienskappe van GLP-2 deeglik te evalueer. Die resultate het die potensiaal daarvan in bloedglukosebeheer en gewigsverlies bevestig, wat die grondslag gelê het vir daaropvolgende kliniese proewe. Daarna het GLP-2 die kliniese proefstadium betree, insluitend fases I, II en III. Fase I het hoofsaaklik die veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetiese eienskappe van die geneesmiddel geëvalueer, en die resultate het goeie veiligheid en verdraagsaamheid getoon. Fase II het die doeltreffendheid en veiligheid van verskillende dosisse in pasiënte met tipe 2-metabolisme verder ondersoek, wat die effektiewe dosisreeks voorlopig bepaal. Die sleutel fase III kliniese proewe, soos die SURPASS reeks studies, het 'n groot aantal pasiënte met tipe 2 metabolisme betrek. Die resultate het getoon dat GLP-2 aansienlik beter was as bestaande GLP-1-reseptoragoniste, soos GLP-1, in die vermindering van bloedglukose en gewig, wat sterk bewyse vir die bemarkingstoepassing verskaf ^[1].

GLP-2 is 'n polipeptied wat uit 39 aminosure bestaan, en sy struktuur is aangepas om sy stabiliteit en farmakodinamika te verbeter. Sy unieke strukturele ontwerp stel dit in staat om die effekte van twee inkretiene, GIP en GLP-1, in 'n enkele molekule te integreer, wat die hormoonreseptore wat betrokke is by bloedglukosebeheer deur 'n dubbele meganisme aktiveer. Spesifiek, aan die een kant, werk dit op die pankreas om insulienafskeiding te bevorder en glukagon vrystelling te inhibeer om bloedglukose te verlaag; aan die ander kant, werk dit op die sentrale senuweestelsel, vertraag maaglediging, verhoog versadiging, verminder eetlus en voedselinname, en bereik gewigsbestuur. Hierdie dubbele meganisme gee GLP-2 unieke voordele in die behandeling van tipe 2-metabolisme en vetsug, wat pasiënte 'n meer omvattende behandelingsopsie bied ^[1].

Wat is die werkingsmeganisme van GLP-2?

GLP-2 verlaag bloedglukose deur die volgende veelvuldige meganismes:

Aktivering van GLP-1-reseptore: GLP-2 bind aan die GLP-1-reseptore op pankreas beta-selle, wat die werking van natuurlike GLP-1 naboots. GLP-1 is 'n hormoon wat deur die ingewande geproduseer word wat noodsaaklik is vir die handhawing van glukose homeostase. Dit kan insuliensintese, afskeiding en glukosewaarneming bevorder, en glukagonafskeiding verminder om versadiging te bevorder en eetlus te onderdruk. By pasiënte met tipe 2-metabolisme lei onvoldoende insulienafskeiding of verminderde sellulêre sensitiwiteit vir insulien tot verhoogde bloedglukose. GLP-2 verhoog insulienafskeiding deur GLP-1-reseptore te aktiveer, wat bloedglukosebeheer verbeter. Terselfdertyd kan die aktivering van GLP-1-reseptore ook die vrystelling van glukagon inhibeer, wat die bronne van bloedglukose verder verminder en bydra tot bloedglukosebeheer ^[2].

Aktivering van GIP-reseptore: GLP-2 werk op GIP-reseptore, en die aktivering daarvan kan insuliensensitiwiteit en afskeiding verbeter. GIP-reseptore is hoofsaaklik teenwoordig in weefsels soos pankreas beta-selle. Na aktivering, deur intrasellulêre seinwegtransduksie, word insulienafskeiding verhoog, en die sel se reaksie op insulien word verbeter, wat bloedglukose meer effektief verlaag ^[2] . Hierdie dubbele reseptor agonis effek maak GLP-2 meer effektief as enkel GLP-1 reseptor agoniste in die bevordering van insulien afskeiding en inhibeer glukagon vrystelling ^[2].

Vertraag maaglediging en verhoging van versadiging: GLP-2 kan maaglediging vertraag, die verblyftyd van voedsel in die maag verleng, die opnametempo van voedingstowwe vertraag en 'n skerp styging in postprandiale bloedglukose voorkom. Die effek daarvan op maaglediging is vergelykbaar met dié van GLP-1-reseptoragoniste. Terselfdertyd werk dit op die sentrale senuweestelsel, verhoog versadiging, verminder eetlus en voedselinname, wat veral geskik is vir die vetsugprobleem wat dikwels gepaard gaan met pasiënte met tipe 2-metabolisme, wat help om insulienweerstandigheid en die algehele metaboliese toestand te verbeter ^[2].

Verbetering van insuliensensitiwiteit en lipieddiabetes: GLP-2 kan die vlak van adiponektien verhoog, 'n adipositokien wat verband hou met insuliensensitiwiteit, wat help om insuliensensitiwiteit te verbeter, selle in staat stel om glukose meer effektief op te neem en te benut, en bloedglukose te verminder (Anoniem, 2023). Daarbenewens kan dit ook die lipiedprofiel verbeter, wat 'n potensiële beskermende effek op kardiovaskulêre gesondheid het. Dit is bewys dat dit bloeddruk kan verbeter, LDL-cholesterol en trigliseriede verlaag ^[3].

Bron: PubMed ^[5]

Wat is die verwante studies?

Doeltreffendheid op gewigsbestuur by pasiënte met vetsug en tipe 2-diabetes

Talle kliniese studies het bevestig dat GLP-2 'n beduidende gewigsverlies effek het. In die 'SURMOUNT-2' studie is hierdie fase 3, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde proef in sewe lande uitgevoer. Volwassenes (ouderdom ≥ 18 jaar) met 'n LMI van 27 kg/m² of hoër en HbA₁c van 7 - 10% is ingeskryf en ewekansig toegewys om een ​​keer-weeklikse onderhuidse inspuiting van GLP-2 (10 mg of 15 mg) of placebo vir 72 weke te ontvang. Die resultate het getoon dat in week 72, die persentasie gewigsverlies in die GLP-2 10 mg en 15 mg groepe onderskeidelik -12.8% en -14.7% was, vergeleke met -3.2% in die placebo groep. Die geskatte behandelingsverskille van GLP-2 10 mg en 15 mg in vergelyking met die placebo was onderskeidelik -9,6 persentasiepunte en -11,6 persentasiepunte, wat statisties betekenisvol was (p < 0,0001). Daarbenewens het meer pasiënte wat GLP-2-behandeling ontvang het die drempel van 'n 5% of meer gewigsverlies bereik (79 - 83% vs 32%) (Garvey WT, 2023). In hierdie studie was die gemiddelde basislyngewig 100,7 kg, die BMI was 36,1 kg/m², en die HbA₁c was 8,02%. Na 72 weke van behandeling het GLP-2 nie net liggaamsgewig aansienlik verminder nie, maar het ook 'n positiewe uitwerking op bloedglukosebeheer gehad ^[4].

Verbetering van diabetiese neuropatie

Studies het daarop gewys dat GLP1-RA's die risiko van demensie by pasiënte met tipe 2-metabolisme kan verminder deur geheue, leer te verbeter en kognitiewe inkorting te oorkom. As 'n dubbele GIP-RA/GLP-1RA, in die neuroblastoomsellyn (SHSY5Y), het navorsing bevind dat GLP-2 'n impak het op merkers van neuronale groei (CREB en BDNF), apoptose (BAX/Bcl2-verhouding), differensiasie (pAkt, MAP2, GAP43, en AGBL4, en insulienweerstandigheid (GLUT3,GLUT en GLUT14, en insulienweerstand). Die resultate beklemtoon die rol van GLP-2 in die aktivering van die pAkt/CREB/BDNF-weg en stroomaf seinkaskades en die neurobeskermende doeltreffendheid daarvan, wat aandui dat dit die effekte wat verband hou met hiperglukemie en insulienweerstandigheid op neuronale vlak kan teëwerk. Daarom kan GLP-2 die neurodegenerasie wat deur hiperglukemie veroorsaak word, verbeter en neuronale insulienweerstandigheid oorkom, wat nuwe insigte bied in die verbetering van metabolisme-verwante neuropatie ^[5].

Navorsingsvordering in die behandeling van tipe 2-diabetes

As 'n nuwe tipe hipoglisemiese middel, het GLP-2 die eerste dubbele GIP/GLP-1R-agonis geword wat goedgekeur is vir die behandeling van metabolisme in die Verenigde State. 'n Aantal grootskaalse kliniese proewe het sy beduidende bloedglukose-verlaging en gewigsverlies-effekte bevestig, en dit het die potensiaal in kardiovaskulêre beskerming. Die konsep van sintetiese peptiede het baie onbekende moontlikhede vir GLP-2 oopgemaak. Deurlopende proewe (NCT04166773) en bewyse dui daarop dat dit 'n belowende middel is op die gebied van nie-alkoholiese vetterige lewersiekte (NAFLD), nier- en neurobeskerming ^[6] (Ma Z, 2023).

Langtermyn impak van GLP-2 op kardiovaskulêre gesondheid

GLP-2 kan die risiko van kardiovaskulêre siektes verminder deur gewigsverlies te bevorder. 'n Studie het die impak van GLP-2 op vetsug en kardiovaskulêre siektegebeure by Amerikaanse volwassenes ondersoek ^[7] . Die studie het bevind dat onder Amerikaanse volwassenes wat vir GLP-2-behandeling in aanmerking kom, na behandeling met 15 mg GLP-2, 'n geraamde 70,6% en 56,7% van volwassenes onderskeidelik ≥ 15% en ≥ 20% van hul liggaamsgewig verloor het, wat 'n 58,8% vermindering in die aantal vetsugtige mense beteken. Onder diegene sonder kardiovaskulêre siekte, het die geskatte 10-jaar kardiovaskulêre siekte risiko van 10,1% 'voor behandeling' tot 7,7% 'na behandeling' afgeneem, met 'n absolute risikovermindering van 2,4% en 'n relatiewe risikovermindering van 23,6%, wat 2 miljoen kardiovaskulêre siekte-gebeure voorkom.

Ten slotte, GLP-2 is 'n nuwe tipe dubbele agonis van GIP- en GLP-1-reseptore, wat van groot belang is in die behandeling van tipe 2-metabolisme en vetsug. Dit kan insulienafskeiding meer effektief bevorder, glukagonafskeiding inhibeer, bloedglukose presies reguleer, die risiko van komplikasies verminder, die funksie van pankreas beta-selle verbeter, die vordering van metabolisme vertraag, en het 'n kardiobeskermende effek. In die behandeling van vetsug kan dit effektief voedselinname verminder, eetlus verlaag, versadiging verhoog, vetsugtige pasiënte help om gewig te verloor en die risiko van vetsugverwante komplikasies verminder. Dit kan ook insulienweerstandigheid en lipiedmetabolisme verbeter. Daarbenewens toon dit potensiaal in die behandeling van metaboliese abnormale verwante siektes soos nie-alkoholiese steatohepatitis, slaapapnee-sindroom en hartversaking, en kan gelyktydig verskeie metaboliese aanwysers verbeter, wat 'n meer omvattende behandelingsplan bied. Die een-weeklikse inspuitmetode is gerieflik om te gebruik en kan pasiënte se behandelingsnakoming verbeter. Deur bloedglukose en gewig effektief te beheer en die risiko van komplikasies te verminder, kan dit pasiënte se fisiese toestand aansienlik verbeter, hul daaglikse aktiwiteitsvermoë en lewenskwaliteit verbeter, hul vertroue in siektebeheer verhoog, hul sielkundige las verminder en hul sosiale aanpasbaarheid verbeter.

Oor die skrywer

Die bogenoemde materiaal word almal deur Cocer Peptides nagevors, geredigeer en saamgestel.

Skrywer van wetenskaplike tydskrif

Dr. William T. Garv

Dr. Garvey se navorsingsbelangstellings en kundigheid strek tot verskeie aspekte van metaboliese siektes en die bestuur daarvan. Hy was aktief betrokke by die bestudering van metabolisme mellitus, vetsug en hul gepaardgaande komplikasies, met die doel om nuwe terapeutiese strategieë te ontbloot en pasiëntuitkomste te verbeter. Sy werk sluit basiese wetenskaplike navorsing, kliniese proewe en translasiestudies in, wat die gaping tussen laboratoriumbevindings en werklike mediese toepassings oorbrug. Deur sy uitgebreide navorsing het Dr Garvey bygedra tot 'n dieper begrip van die onderliggende meganismes van metaboliese versteurings en het gehelp om kliniese riglyne en behandelingsprotokolle op die gebied van endokrinologie en metabolisme te vorm. Dr. William T. Garvey word gelys in die verwysing van aanhaling ^[4 ].

▎ Relevante aanhalings

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 – ’n dubbele GIP/GLP-1-reseptoragonis – ’n nuwe antidiabetiese middel met potensiële metaboliese aktiwiteit in die behandeling van tipe 2-metabolisme[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anoniem. GLP-2: 'n Dubbele glukose-afhanklike insulienotropiese polipeptied en glukagon-agtige peptied-1-agonis vir die hantering van tipe 2-diabetes mellitus: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.00000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: 'n Sistematiese opdatering[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 een keer per week vir die behandeling van vetsug by mense met tipe 2-metabolisme (BETALING-2): 'n dubbelblinde, gerandomiseerde, multisentrum, placebo-beheerde, fase 3-proef[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 voorkom neurodegenerasie deur verskeie molekulêre weë [J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. Navorsingsvordering oor die GIP/GLP-1-reseptorkoagonis GLP-2, 'n opkomende ster in tipe 2-diabetes[J]. Tydskrif vir Diabetesnavorsing, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. US Bevolking Geskiktheid en Geskatte Impak van GLP-2 Behandeling op Vetsug Voorkoms en Kardiovaskulêre Siekte Gebeurtenisse [J]. Kardiovaskulêre middels en terapie, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.  

Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie, en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.