Tirzepatidas (GLP-2) 10mg

▎ GLP-2 struktūra

▎ GLP-2 tyrimas

Koks yra GLP-2 tyrimo pagrindas?

GLP-2 yra sintetinis polipeptidinis vaistas. Jo tyrimai ir plėtra kyla iš gilaus supratimo apie esamų GLP-1 receptorių agonistų apribojimus gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą tuo metu. Nors GLP-1 receptorių agonistai puikiai kontroliuoja gliukozės kiekį kraujyje ir mažina svorį, mokslininkai nustatė, kad jų GIP receptorių aktyvinimas yra gana silpnas, o tai tam tikru mastu riboja vaistų veiksmingumą. Todėl tyrimų ir plėtros komanda buvo įsipareigojusi sukurti naują vaistą, kuris vienu metu suaktyvintų ir GIPR, ir GLP-1R, kad būtų pasiekta visapusiškesnė ir veiksmingesnė gliukozės kiekio kraujyje kontrolė ir svorio valdymas ^[1].

GLP-2 tyrimų ir plėtros proceso metu mokslininkai atliko daugybę pagrindinių tyrimų ir klinikinių tyrimų. Ikiklinikinio tyrimo etape buvo naudojami eksperimentai su gyvūnais, siekiant nuodugniai įvertinti GLP-2 farmakodinamines savybes. Rezultatai patvirtino jo potencialą kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir mažinant svorį, o tai padėjo pagrindą tolesniems klinikiniams tyrimams. Vėliau GLP-2 pateko į klinikinio tyrimo stadiją, įskaitant I, II ir III fazes. I fazė daugiausia įvertino vaisto saugumą, toleravimą ir farmakokinetines savybes, o rezultatai parodė gerą saugumą ir toleravimą. II fazė toliau nagrinėjo skirtingų dozių veiksmingumą ir saugumą pacientams, kurių metabolizmas 2 tipo, preliminariai nustatant veiksmingų dozių diapazoną. Pagrindiniuose III fazės klinikiniuose tyrimuose, tokiuose kaip SURPASS tyrimų serija, dalyvavo daug pacientų, sergančių 2 tipo metabolizmu. Rezultatai parodė, kad GLP-2 buvo žymiai pranašesnis už esamus GLP-1 receptorių agonistus, tokius kaip GLP-1, mažindamas gliukozės kiekį kraujyje ir svorį, o tai yra tvirtas rinkodaros panaudojimo įrodymas ^[1]..

GLP-2 yra polipeptidas, sudarytas iš 39 aminorūgščių, o jo struktūra buvo modifikuota, siekiant pagerinti jo stabilumą ir farmakodinamiką. Unikali struktūrinė konstrukcija leidžia integruoti dviejų inkretinų, GIP ir GLP-1, poveikį į vieną molekulę, suaktyvindama hormonų receptorius, dalyvaujančius reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje per dvigubą mechanizmą. Konkrečiai, viena vertus, jis veikia kasą, skatindamas insulino sekreciją ir slopindamas gliukagono išsiskyrimą, kad sumažintų gliukozės kiekį kraujyje; kita vertus, jis veikia centrinę nervų sistemą, sulėtindamas skrandžio ištuštinimą, didindamas sotumo jausmą, sumažindamas apetitą ir suvartojamą maistą bei pasiekdamas svorio valdymą. Šis dvigubas mechanizmas suteikia GLP-2 unikalių pranašumų gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą, suteikiant pacientams visapusiškesnę gydymo galimybę ^[1].

Koks yra GLP-2 veikimo mechanizmas?

GLP-2 mažina gliukozės kiekį kraujyje šiais keliais mechanizmais:

GLP-1 receptorių aktyvinimas: GLP-2 jungiasi prie GLP-1 receptorių kasos beta ląstelėse, imituodamas natūralaus GLP-1 veikimą. GLP-1 yra žarnyne gaminamas hormonas, kuris yra labai svarbus palaikant gliukozės homeostazę. Jis gali skatinti insulino sintezę, sekreciją ir gliukozės jutimą bei sumažinti gliukagono sekreciją, kad būtų skatinamas sotumas ir slopinamas apetitas. Pacientams, kurių metabolizmas 2 tipo, dėl nepakankamos insulino sekrecijos arba sumažėjusio ląstelių jautrumo insulinui padidėja gliukozės kiekis kraujyje. GLP-2 padidina insulino sekreciją, aktyvindamas GLP-1 receptorius, pagerindamas gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Tuo pačiu metu GLP-1 receptorių aktyvinimas taip pat gali slopinti gliukagono išsiskyrimą, toliau mažindamas gliukozės šaltinius kraujyje ir prisidėdamas prie gliukozės kiekio kraujyje kontrolės ^[2].

GIP receptorių aktyvinimas: GLP-2 veikia GIP receptorius, o jo aktyvinimas gali padidinti jautrumą insulinui ir sekreciją. GIP receptorių daugiausia yra audiniuose, tokiuose kaip kasos beta ląstelės. Po aktyvacijos per intraląstelinio signalo kelio transdukciją padidėja insulino sekrecija, sustiprėja ląstelės atsakas į insuliną, o tai veiksmingiau mažina gliukozės kiekį kraujyje ^[2] . Dėl šio dvigubo receptorių agonisto poveikio GLP-2 yra veiksmingesnis už pavienius GLP-1 receptorių agonistus skatinant insulino sekreciją ir slopinant gliukagono išsiskyrimą ^[2].

Skrandžio ištuštinimo atidėjimas ir sotumo didinimas: GLP-2 gali sulėtinti skrandžio ištuštinimą, pailginti maisto buvimo skrandyje laiką, sulėtinti maistinių medžiagų įsisavinimo greitį ir užkirsti kelią staigiam gliukozės kiekio kraujyje padidėjimui po valgio. Jo poveikis skrandžio ištuštėjimui yra panašus į GLP-1 receptorių agonistų poveikį. Kartu jis veikia centrinę nervų sistemą, didindamas sotumo jausmą, mažindamas apetitą ir maisto suvartojimą, o tai ypač tinka esant nutukimo problemai, kurią dažnai lydi pacientai, sergantys 2 tipo metabolizmu, padeda pagerinti atsparumą insulinui ir bendrą medžiagų apykaitos būklę ^[2].

Jautrumo insulinui ir lipidų diabeto gerinimas: GLP-2 gali padidinti adiponektino, adipocitokino, susijusio su jautrumu insulinui, kiekį, padeda pagerinti jautrumą insulinui, leidžia ląstelėms veiksmingiau įsisavinti ir panaudoti gliukozę bei sumažinti gliukozės kiekį kraujyje (Anonimas, 2023). Be to, jis taip pat gali pagerinti lipidų profilį, turėdamas galimą apsauginį poveikį širdies ir kraujagyslių sveikatai. Įrodyta, kad jis gali pagerinti kraujospūdį, sumažinti MTL cholesterolio ir trigliceridų kiekį ^[3].

Šaltinis: PubMed ^[5]

Kokie yra susiję tyrimai?

Nutukusių ir 2 tipo diabetu sergančių pacientų svorio valdymo veiksmingumas

Daugybė klinikinių tyrimų patvirtino, kad GLP-2 turi reikšmingą svorio mažinimo poveikį. 'SURMOUNT-2' tyrimo metu šis 3 fazės dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas buvo atliktas septyniose šalyse. Suaugusieji (≥ 18 metų), kurių KMI yra 27 kg/m² ar didesnis, o HbA₁c 7–10 % buvo įtraukti ir atsitiktine tvarka paskirti 72 savaites kartą per savaitę po oda švirkšti GLP-2 (10 mg arba 15 mg) arba placebą. Rezultatai parodė, kad 72 savaitę svorio netekimo procentas GLP-2 10 mg ir 15 mg grupėse buvo atitinkamai -12,8% ir -14,7%, palyginti su -3,2% placebo grupėje. Apskaičiuoti gydymo GLP-2 10 mg ir 15 mg skirtumai, palyginti su placebu, buvo atitinkamai -9,6 procentinio punkto ir -11,6 procentinio punkto, kurie buvo statistiškai reikšmingi (p < 0,0001). Be to, daugiau pacientų, gydomų GLP-2, pasiekė 5% ar daugiau svorio netekimo slenkstį (79–83%, palyginti su 32%) (Garvey WT, 2023). Šiame tyrime vidutinis pradinis svoris buvo 100,7 kg, KMI – 36,1 kg/m⊃2, o HbA₁c – 8,02%. Po 72 gydymo savaičių GLP-2 ne tik žymiai sumažino kūno svorį, bet ir turėjo teigiamą poveikį gliukozės kiekio kraujyje kontrolei ^[4].

Diabetinės neuropatijos pagerėjimas

Tyrimai parodė, kad GLP1-RA gali sumažinti demencijos riziką pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu, pagerinant atmintį, mokymąsi ir įveikiant pažinimo sutrikimus. Kaip dvigubas GIP-RA/GLP-1RA, neuroblastomos ląstelių linijoje (SHSY5Y), tyrimais nustatyta, kad GLP-2 turi įtakos neuronų augimo žymenims (CREB ir BDNF), apoptozei (BAX/Bcl2 santykiui), diferenciacijai (pAkt, MAP2, GAP43 ir AGBL4, GLUTBS1, atsparumui insulinui GLUT4 (, GLUT4) ir insulinui. Rezultatai pabrėžia GLP-2 vaidmenį aktyvuojant pAkt / CREB / BDNF kelią ir pasroviui skirtas signalizacijos kaskadas bei jo neuroprotekcinį veiksmingumą, o tai rodo, kad jis gali neutralizuoti poveikį, susijusį su hiperglikemija ir atsparumu insulinui neuronų lygiu. Todėl GLP-2 gali pagerinti hiperglikemijos sukeltą neurodegeneraciją ir įveikti neuronų atsparumą insulinui, suteikdamas naujų įžvalgų apie su metabolizmu susijusios neuropatijos pagerėjimą ^[5].

Tyrimų pažanga gydant 2 tipo diabetą

Kaip naujo tipo hipoglikeminis vaistas, GLP-2 tapo pirmuoju dvigubu GIP/GLP-1R agonistu, patvirtintu metabolizmo gydymui Jungtinėse Valstijose. Daugybė didelio masto klinikinių tyrimų patvirtino jo reikšmingą gliukozės kiekį kraujyje mažinantį ir svorio netekimo poveikį, be to, jis gali apsaugoti nuo širdies ir kraujagyslių sistemos. Sintetinių peptidų koncepcija atvėrė daug nežinomų GLP-2 galimybių. Vykdomi tyrimai (NCT04166773) ir įrodymai rodo, kad tai yra perspektyvus vaistas nealkoholinės riebiosios kepenų ligos (NAFLD), inkstų ir neuroprotekcijos srityse ^[6] (Ma Z, 2023).

Ilgalaikis GLP-2 poveikis širdies ir kraujagyslių sveikatai

GLP-2 gali sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką, skatindamas svorio mažėjimą. Tyrime buvo tiriamas GLP-2 poveikis nutukimui ir širdies ir kraujagyslių ligų reiškiniams suaugusiems amerikiečiams ^[7] . Tyrimas parodė, kad tarp suaugusiųjų amerikiečių, tinkamų gydyti GLP-2, po gydymo 15 mg GLP-2, maždaug 70,6 % ir 56,7 % suaugusiųjų prarado atitinkamai ≥ 15 % ir ≥ 20 % savo kūno svorio, o tai reiškia, kad nutukusių žmonių skaičius sumažėjo 58,8 %. Tiems, kurie neserga širdies ir kraujagyslių ligomis, apskaičiuota 10 metų širdies ir kraujagyslių ligų rizika sumažėjo nuo 10,1 % 'prieš gydymą' iki 7,7% 'po gydymo', o absoliuti rizika sumažėjo 2,4%, o santykinė rizika sumažėjo 23,6%, užkertant kelią 2 mln. širdies ir kraujagyslių ligų įvykių.

Apibendrinant galima pasakyti, kad GLP-2 yra naujo tipo dvigubas GIP ir GLP-1 receptorių agonistas, turintis didelę reikšmę gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą. Jis gali veiksmingiau skatinti insulino sekreciją, slopinti gliukagono sekreciją, tiksliai reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje, sumažinti komplikacijų riziką, pagerinti kasos beta ląstelių funkciją, atitolinti medžiagų apykaitos progresavimą, turi kardioprotekcinį poveikį. Gydant nutukimą, jis gali veiksmingai sumažinti suvartojamo maisto kiekį, sumažinti apetitą, padidinti sotumo jausmą, padėti nutukusiems pacientams numesti svorio ir sumažinti su nutukimu susijusių komplikacijų riziką. Tai taip pat gali pagerinti atsparumą insulinui ir lipidų apykaitą. Be to, jis rodo potencialą gydant su medžiagų apykaitos sutrikimais susijusias ligas, tokias kaip nealkoholinis steatohepatitas, miego apnėjos sindromas ir širdies nepakankamumas, ir vienu metu gali pagerinti daugelį medžiagų apykaitos rodiklių, sudarant išsamesnį gydymo planą. Kartą per savaitę švirkščiamas metodas yra patogus naudoti ir gali pagerinti pacientų atitiktį gydymui. Veiksmingai kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir svorį bei sumažinant komplikacijų riziką, galima žymiai pagerinti pacientų fizinę būklę, pagerinti kasdienės veiklos galimybes ir gyvenimo kokybę, padidinti pasitikėjimą ligų kontrole, sumažinti psichologinę naštą, pagerinti socialinį prisitaikymą.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Dr. Williamas T. Garvey yra žymus mokslininkas ir tyrinėtojas, susijęs su keliomis prestižinėmis institucijomis, įskaitant Alabamos universitetą Birmingeme, Astono universitetą ir Birmingamo veteranų reikalų medicinos centrą. Jo akademinis išsilavinimas ir profesinė patirtis apima daugybę disciplinų medicinos ir mokslo srityse. Dr. Garvey daug prisidėjo prie endokrinologijos ir medžiagų apykaitos, mitybos ir dietologijos, biochemijos ir molekulinės biologijos, taip pat bendrosios ir vidaus ligų srityse, ypatingą dėmesį skirdamas širdies ir kraujagyslių sistemai bei kardiologijai. Jo darbas buvo plačiai pripažintas ir pagerbtas, ypač 2023 ir 2024 m. buvo pavadintas labai cituojamu tyrėju Cross-Field kategorijoje, atspindėdamas esminį jo tyrimų poveikį ir įtaką platesnei mokslo bendruomenei.

Dr. Garvey mokslinių tyrimų interesai ir patirtis apima įvairius medžiagų apykaitos ligų ir jų valdymo aspektus. Jis aktyviai dalyvavo tiriant metabolizmą, nutukimą ir su jais susijusias komplikacijas, siekdamas atskleisti naujas gydymo strategijas ir pagerinti pacientų rezultatus. Jo darbas apima pagrindinius mokslinius tyrimus, klinikinius tyrimus ir transliacinius tyrimus, mažinančius atotrūkį tarp laboratorinių tyrimų ir realaus pasaulio medicinos pritaikymo. Atlikdamas išsamius tyrimus, daktaras Garvey prisidėjo prie pagrindinių medžiagų apykaitos sutrikimų mechanizmų supratimo ir padėjo formuoti klinikines gaires bei gydymo protokolus endokrinologijos ir metabolizmo srityje. Dr. Williamas T. Garvey yra nurodytas citatos nuorodoje ^[4 ].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 – dvigubas GIP/GLP-1 receptorių agonistas – naujas vaistas nuo diabeto, turintis galimą metabolinį aktyvumą gydant 2 tipo metabolizmą[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonimas. GLP-2: dvigubas nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas ir į gliukagoną panašus peptido-1 agonistas, skirtas 2 tipo cukriniam diabetui gydyti: Erratum [J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R ir kt. GLP-2: sisteminis atnaujinimas[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(23).DOI: 10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM ir kt. GLP-2 kartą per savaitę, skirtas nutukimui gydyti žmonėms, kurių metabolizmas 2 tipo (SURMOUNT-2): dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, daugiacentris, placebu kontroliuojamas, 3 fazės tyrimas [J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A ir kt. GLP-2 apsaugo nuo neurodegeneracijos keliais molekuliniais keliais [J]. Journal of Translational Medicine, 2024, 22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M ir kt. GIP/GLP-1 receptorių koagonisto GLP-2 – kylančios 2 tipo diabeto žvaigždės – tyrimų pažanga[J]. Diabeto tyrimų žurnalas, 2023, 2023.DOI: 10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. JAV gyventojų tinkamumas ir numatomas GLP-2 gydymo poveikis nutukimo paplitimui ir širdies ir kraujagyslių ligų įvykiams[J]. Širdies ir kraujagyslių sistemos vaistai ir terapija, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.