Tirzepatid (GLP-2) 10mg

▎ Istraktura ng GLP-2

▎ Pananaliksik sa GLP-2

Ano ang background ng pananaliksik ng GLP-2?

Ang GLP-2 ay isang synthetic polypeptide na gamot. Ang pananaliksik at pag-unlad nito ay nagmumula sa isang malalim na pag-unawa sa mga limitasyon ng mga umiiral na GLP-1 receptor agonists sa paggamot ng type 2 na metabolismo at labis na katabaan sa oras na iyon. Kahit na ang GLP-1 receptor agonists ay nagpakita ng mahusay na pagganap sa blood glucose control at pagbaba ng timbang, natuklasan ng mga siyentipiko na ang kanilang pag-activate ng GIP receptor ay medyo mahina, na naglilimita sa bisa ng mga gamot sa isang tiyak na lawak. Samakatuwid, ang pangkat ng pananaliksik at pag-unlad ay nakatuon sa pagbuo ng isang bagong gamot na maaaring i-activate ang parehong GIPR at GLP-1R nang sabay-sabay upang makamit ang mas komprehensibo at epektibong kontrol ng glucose sa dugo at pamamahala ng timbang ^[1].

Sa panahon ng proseso ng pananaliksik at pagpapaunlad ng GLP-2, ang mga siyentipiko ay nagsagawa ng isang malaking bilang ng mga pangunahing pananaliksik at mga klinikal na pagsubok. Sa yugto ng preclinical na pananaliksik, ginamit ang mga eksperimento ng hayop upang masusing suriin ang mga katangian ng pharmacodynamic ng GLP-2. Kinumpirma ng mga resulta ang potensyal nito sa pagkontrol ng glucose sa dugo at pagbaba ng timbang, na naglalagay ng pundasyon para sa kasunod na mga klinikal na pagsubok. Kasunod nito, ang GLP-2 ay pumasok sa yugto ng klinikal na pagsubok, kabilang ang mga yugto I, II, at III. Pangunahing sinuri ng Phase I ang kaligtasan, tolerability, at pharmacokinetic na katangian ng gamot, at ang mga resulta ay nagpakita ng magandang kaligtasan at pagpapaubaya. Ang Phase II ay karagdagang ginalugad ang bisa at kaligtasan ng iba't ibang mga dosis sa mga pasyente na may type 2 na metabolismo, na paunang tinutukoy ang epektibong hanay ng dosis. Ang pangunahing yugto III na mga klinikal na pagsubok, tulad ng SURPASS na serye ng mga pag-aaral, ay nagsasangkot ng malaking bilang ng mga pasyente na may type 2 na metabolismo. Ang mga resulta ay nagpakita na ang GLP-2 ay makabuluhang nakahihigit sa mga umiiral na GLP-1 receptor agonists, tulad ng GLP-1, sa pagbabawas ng glucose sa dugo at timbang, na nagbibigay ng matibay na ebidensya para sa aplikasyon sa marketing ^[1].

Ang GLP-2 ay isang polypeptide na binubuo ng 39 amino acid, at ang istraktura nito ay binago upang mapabuti ang katatagan at pharmacodynamics nito. Ang natatanging structural na disenyo nito ay nagbibigay-daan dito na pagsamahin ang mga epekto ng dalawang incretins, GIP at GLP-1, sa isang molekula, na pinapagana ang mga receptor ng hormone na kasangkot sa pagkontrol ng glucose sa dugo sa pamamagitan ng dalawahang mekanismo. Sa partikular, sa isang banda, kumikilos ito sa pancreas upang i-promote ang pagtatago ng insulin at pagbawalan ang paglabas ng glucagon upang mapababa ang glucose sa dugo; sa kabilang banda, ito ay kumikilos sa gitnang sistema ng nerbiyos, naantala ang pag-alis ng o ukol sa sikmura, nadaragdagan ang pagkabusog, binabawasan ang gana sa pagkain at pagkain, at nakakamit ang pamamahala ng timbang. Ang dalawahang mekanismong ito ay nagbibigay sa GLP-2 ng mga natatanging pakinabang sa paggamot ng type 2 na metabolismo at labis na katabaan, na nagbibigay sa mga pasyente ng mas malawak na opsyon sa paggamot ^[1].

Ano ang mekanismo ng pagkilos ng GLP-2?

Ang GLP-2 ay nagpapababa ng glucose sa dugo sa pamamagitan ng mga sumusunod na maraming mekanismo:

Pag-activate ng GLP-1 Receptors: Ang GLP-2 ay nagbubuklod sa mga GLP-1 na receptor sa pancreatic beta cells, na ginagaya ang pagkilos ng natural na GLP-1. Ang GLP-1 ay isang hormone na ginawa ng bituka na mahalaga para sa pagpapanatili ng glucose homeostasis. Maaari itong magsulong ng insulin synthesis, pagtatago, at glucose sensing, at bawasan ang pagtatago ng glucagon upang i-promote ang pagkabusog at pigilan ang gana. Sa mga pasyente na may type 2 na metabolismo, ang hindi sapat na pagtatago ng insulin o nabawasan ang sensitivity ng cellular sa insulin ay humahantong sa mataas na glucose sa dugo. Pinapataas ng GLP-2 ang pagtatago ng insulin sa pamamagitan ng pag-activate ng mga receptor ng GLP-1, pagpapabuti ng kontrol ng glucose sa dugo. Kasabay nito, ang pag-activate ng mga receptor ng GLP-1 ay maaari ring pigilan ang paglabas ng glucagon, na higit na binabawasan ang mga pinagmumulan ng glucose sa dugo at nag-aambag sa kontrol ng glucose sa dugo ^[2].

Pag-activate ng mga GIP Receptor: Ang GLP-2 ay kumikilos sa mga GIP receptor, at ang pag-activate nito ay maaaring mapahusay ang sensitivity at pagtatago ng insulin. Ang mga receptor ng GIP ay pangunahing naroroon sa mga tisyu tulad ng mga pancreatic beta cells. Pagkatapos ng pag-activate, sa pamamagitan ng intracellular signal pathway transduction, tumataas ang pagtatago ng insulin, at ang pagtugon ng cell sa insulin ay pinahusay, na binabawasan ang glucose ng dugo nang mas epektibo ^[2] . Ang dual receptor agonist effect na ito ay ginagawang mas epektibo ang GLP-2 kaysa sa nag-iisang GLP-1 receptor agonist sa pagtataguyod ng pagtatago ng insulin at pagpigil sa paglabas ng glucagon ^[2].

Pag-antala sa Pag-alis ng Gastric at Pagtaas ng Pagkabusog: Maaaring maantala ng GLP-2 ang pag-alis ng laman ng sikmura, nagpapahaba sa oras ng paninirahan ng pagkain sa tiyan, nagpapabagal sa rate ng pagsipsip ng mga sustansya, at pinipigilan ang isang matalim na pagtaas sa postprandial blood glucose. Ang epekto nito sa gastric emptying ay maihahambing sa GLP-1 receptor agonists. Kasabay nito, kumikilos ito sa gitnang sistema ng nerbiyos, pinatataas ang pagkabusog, binabawasan ang gana sa pagkain at paggamit ng pagkain, na kung saan ay angkop lalo na para sa problema sa labis na katabaan na madalas na sinamahan ng mga pasyente na may type 2 metabolismo, na tumutulong upang mapabuti ang insulin resistance at ang pangkalahatang kondisyon ng metabolic ^[2].

Pagpapabuti ng Insulin Sensitivity at Lipid Diabetes: Maaaring pataasin ng GLP-2 ang antas ng adiponectin, isang adipocytokine na nauugnay sa sensitivity ng insulin, na tumutulong sa pagpapabuti ng sensitivity ng insulin, pagpapagana ng mga cell na mas epektibong kumuha at gumamit ng glucose, at binabawasan ang glucose sa dugo (Anonymous, 2023). Bilang karagdagan, maaari din itong mapabuti ang profile ng lipid, na may potensyal na proteksiyon na epekto sa kalusugan ng cardiovascular. Ito ay napatunayang nakakapagpabuti ng presyon ng dugo, nagpapababa ng LDL cholesterol at triglycerides ^[3].

Pinagmulan: PubMed ^[5]

Ano ang mga kaugnay na pag-aaral?

Efficacy sa Pamamahala ng Timbang sa mga Pasyenteng may Obesity at Type 2 Diabetes

Maraming mga klinikal na pag-aaral ang nakumpirma na ang GLP-2 ay may makabuluhang epekto sa pagbaba ng timbang. Sa pag-aaral na 'SURMOUNT-2', ang phase 3 na ito, double-blind, randomized, placebo-controlled na pagsubok ay isinagawa sa pitong bansa. Mga nasa hustong gulang (may edad ≥ 18 taon) na may BMI na 27 kg/m² o mas mataas at ang HbA₁c na 7 - 10% ay nakatala at random na itinalaga upang makatanggap ng isang beses-lingguhang subcutaneous injection ng GLP-2 (10 mg o 15 mg) o placebo sa loob ng 72 linggo. Ang mga resulta ay nagpakita na sa linggo 72, ang porsyento ng pagbaba ng timbang sa GLP-2 10 mg at 15 mg na grupo ay -12.8% at -14.7% ayon sa pagkakabanggit, kumpara sa -3.2% sa placebo group. Ang tinantyang mga pagkakaiba sa paggamot ng GLP-2 10 mg at 15 mg kumpara sa placebo ay -9.6 porsyento na puntos at -11.6 porsyento na puntos ayon sa pagkakabanggit, na makabuluhang istatistika (p <0.0001). Bilang karagdagan, mas maraming pasyente na tumatanggap ng GLP-2 na paggamot ang umabot sa threshold ng 5% o higit na pagbaba ng timbang (79 - 83% kumpara sa 32%) (Garvey WT, 2023). Sa pag-aaral na ito, ang average na baseline weight ay 100.7 kg, ang BMI ay 36.1 kg/m², at ang HbA₁c ay 8.02%. Pagkatapos ng 72 linggo ng paggamot, hindi lamang makabuluhang binawasan ng GLP-2 ang timbang ng katawan ngunit nagkaroon din ng positibong epekto sa pagkontrol ng glucose sa dugo ^[4].

Pagpapabuti ng Diabetic Neuropathy

Itinuro ng mga pag-aaral na ang GLP1-RA ay maaaring mabawasan ang panganib ng demensya sa mga pasyente na may type 2 metabolismo sa pamamagitan ng pagpapabuti ng memorya, pag-aaral, at pagtagumpayan ng kapansanan sa pag-iisip. Bilang isang dual GIP-RA/GLP-1RA, sa neuroblastoma cell line (SHSY5Y), natuklasan ng pananaliksik na ang GLP-2 ay may epekto sa mga marker ng neuronal growth (CREB at BDNF), apoptosis (BAX/Bcl2 ratio), pagkita ng kaibhan (pAkt, MAP2, GAP43, at AGBL4), at insulin resistance (GLUT3 at AGBL4), at insulin resistance (GLUT4, S. Binibigyang-diin ng mga resulta ang papel ng GLP-2 sa pag-activate ng pAkt/CREB/BDNF pathway at downstream signaling cascades at ang neuroprotective efficacy nito, na nagpapahiwatig na maaari nitong pigilan ang mga epektong nauugnay sa hyperglycemia at insulin resistance sa neuronal level. Samakatuwid, ang GLP-2 ay maaaring mapabuti ang neurodegeneration na dulot ng hyperglycemia at pagtagumpayan ang neuronal insulin resistance, na nagbibigay ng mga bagong pananaw sa pagpapabuti ng neuropathy na nauugnay sa metabolismo ^[5].

Pag-unlad ng Pananaliksik sa Paggamot ng Type 2 Diabetes

Bilang isang bagong uri ng hypoglycemic na gamot, ang GLP-2 ay naging unang dual GIP/GLP-1R agonist na naaprubahan para sa paggamot ng metabolismo sa United States. Kinumpirma ng ilang malalaking klinikal na pagsubok ang makabuluhang pagbaba ng glucose sa dugo at mga epekto nito sa pagbaba ng timbang, at may potensyal ito sa proteksyon ng cardiovascular. Ang konsepto ng synthetic peptides ay nagbukas ng maraming hindi kilalang mga posibilidad para sa GLP-2. Ang mga patuloy na pagsubok (NCT04166773) at ebidensya ay nagmumungkahi na ito ay isang promising na gamot sa larangan ng non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), renal at neuroprotection ^[6] (Ma Z, 2023).

Pangmatagalang Epekto ng GLP-2 sa Cardiovascular Health

Maaaring bawasan ng GLP-2 ang panganib ng mga sakit sa cardiovascular sa pamamagitan ng pagtataguyod ng pagbaba ng timbang. Sinuri ng isang pag-aaral ang epekto ng GLP-2 sa labis na katabaan at mga kaganapan sa sakit sa cardiovascular sa mga matatandang Amerikano ^[7] . Natuklasan ng pag-aaral na sa mga Amerikanong nasa hustong gulang na karapat-dapat para sa paggamot sa GLP-2, pagkatapos ng paggamot na may 15 mg ng GLP-2, tinatayang 70.6% at 56.7% ng mga nasa hustong gulang ang nawalan ng ≥ 15% at ≥ 20% ng kanilang timbang sa katawan ayon sa pagkakabanggit, na nangangahulugan ng 58.8% na pagbawas sa bilang ng mga taong napakataba. Sa mga walang cardiovascular disease, ang tinatayang 10-taong panganib sa cardiovascular disease ay bumaba mula 10.1% 'bago ang paggamot' hanggang 7.7% 'pagkatapos ng paggamot', na may ganap na pagbabawas ng panganib na 2.4% at isang relatibong pagbabawas ng panganib na 23.6%, na pumipigil sa 2 milyong mga kaganapan sa cardiovascular disease.

Sa konklusyon, ang GLP-2 ay isang bagong uri ng dual agonist ng GIP at GLP-1 na mga receptor, na may malaking kahalagahan sa paggamot ng type 2 metabolism at labis na katabaan. Maaari itong mas epektibong magsulong ng pagtatago ng insulin, pagbawalan ang pagtatago ng glucagon, tiyak na kontrolin ang glucose sa dugo, bawasan ang panganib ng mga komplikasyon, pagbutihin ang paggana ng mga pancreatic beta cells, antalahin ang pag-unlad ng metabolismo, at may epektong cardioprotective. Sa paggamot ng labis na katabaan, maaari itong epektibong bawasan ang paggamit ng pagkain, bawasan ang gana, dagdagan ang pagkabusog, tulungan ang mga pasyenteng napakataba na magbawas ng timbang, at mabawasan ang panganib ng mga komplikasyon na nauugnay sa labis na katabaan. Maaari din nitong mapabuti ang insulin resistance at lipid metabolism. Bilang karagdagan, nagpapakita ito ng potensyal sa paggamot ng mga metabolic abnormal na kaugnay na sakit gaya ng non-alcoholic steatohepatitis, sleep apnea syndrome, at heart failure, at maaaring sabay na mapabuti ang maraming metabolic indicator, na nagbibigay ng mas komprehensibong plano ng paggamot. Ang isang beses-lingguhang paraan ng pag-iniksyon nito ay maginhawang gamitin at maaaring mapabuti ang pagsunod sa paggamot ng mga pasyente. Sa pamamagitan ng epektibong pagkontrol sa glucose sa dugo at timbang at pagbabawas ng panganib ng mga komplikasyon, maaari itong makabuluhang mapabuti ang pisikal na kondisyon ng mga pasyente, mapahusay ang kanilang pang-araw-araw na kakayahan sa aktibidad at kalidad ng buhay, mapataas ang kanilang kumpiyansa sa pagkontrol sa sakit, bawasan ang kanilang sikolohikal na pasanin, at mapabuti ang kanilang kakayahang umangkop sa lipunan.

Tungkol sa May-akda

Ang mga nabanggit na materyales ay lahat ay sinaliksik, na-edit at pinagsama-sama ng Cocer Peptides.

May-akda ng Scientific Journal

Si Dr. William T. Garvey ay isang kilalang iskolar at mananaliksik na kaanib sa maraming prestihiyosong institusyon, kabilang ang University of Alabama sa Birmingham, Aston University, at ang Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Ang kanyang akademikong background at propesyonal na karanasan ay sumasaklaw sa malawak na hanay ng mga disiplina sa loob ng medikal at siyentipikong larangan. Si Dr. Garvey ay gumawa ng makabuluhang kontribusyon sa mga larangan ng endocrinology at metabolismo, nutrisyon at dietetics, biochemistry at molecular biology, pati na rin ang general at internal medicine, na may partikular na pagtuon sa cardiovascular system at cardiology. Ang kanyang trabaho ay malawak na kinikilala at pinarangalan, lalo na ang pagiging Highly Cited Researcher sa Cross-Field na kategorya para sa parehong 2023 at 2024, na sumasalamin sa malaking epekto at impluwensya ng kanyang pananaliksik sa mas malawak na komunidad ng siyensya.

Ang mga interes at kadalubhasaan sa pananaliksik ni Dr. Garvey ay umaabot sa iba't ibang aspeto ng metabolic disease at ang kanilang pamamahala. Siya ay aktibong kasangkot sa pag-aaral ng metabolismo mellitus, labis na katabaan, at ang kanilang mga nauugnay na komplikasyon, na naglalayong alisan ng takip ang mga bagong diskarte sa therapeutic at mapabuti ang mga resulta ng pasyente. Ang kanyang trabaho ay sumasaklaw sa pangunahing siyentipikong pananaliksik, mga klinikal na pagsubok, at mga pag-aaral sa pagsasalin, na tumutulay sa agwat sa pagitan ng mga natuklasan sa laboratoryo at mga totoong aplikasyong medikal. Sa pamamagitan ng kanyang malawak na pananaliksik, si Dr. Garvey ay nag-ambag sa isang mas malalim na pag-unawa sa pinagbabatayan ng mga mekanismo ng metabolic disorder at nakatulong sa paghubog ng mga klinikal na alituntunin at mga protocol ng paggamot sa larangan ng endocrinology at metabolismo. Si Dr. William T. Garvey ay nakalista sa sanggunian ng pagsipi ^[4 ].

▎ Mga Kaugnay na Sipi

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - isang dual GIP/GLP-1 receptor agonist - isang bagong antidiabetic na gamot na may potensyal na metabolic activity sa paggamot ng type 2 metabolism[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonymous. GLP-2: Isang Dual Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide at Glucagon-Like Peptide-1 Agonist para sa Pamamahala ng Type 2 Diabetes Mellitus: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: Isang Systematic Update[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 isang beses lingguhan para sa paggamot ng labis na katabaan sa mga taong may type 2 metabolism (SURMOUNT-2): isang double-blind, randomized, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. Pinipigilan ng GLP-2 ang neurodegeneration sa pamamagitan ng maraming molecular pathways[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. Pag-unlad ng Pananaliksik sa GIP/GLP-1 Receptor Coagonist GLP-2, isang Rising Star sa Type 2 Diabetes[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. Pagiging Karapat-dapat sa Populasyon ng US at Tinantyang Epekto ng Paggamot ng GLP-2 sa Obesity Prevalence at Cardiovascular Disease Events[J]. Mga Gamot at Therapy sa Cardiovascular, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

LAHAT NG ARTIKULO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO NA IBINIGAY SA WEBSITE NA ITO AY PARA LAMANG SA PAGPAPALALAG NG IMPORMASYON AT MGA LAYUNIN NG EDUKASYON.  

Ang mga produktong ibinigay sa website na ito ay inilaan lamang para sa in vitro na pananaliksik. Ang in vitro research (Latin: *in glass*, meaning in glassware) ay isinasagawa sa labas ng katawan ng tao. Ang mga produktong ito ay hindi mga pharmaceutical, hindi inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA), at hindi dapat gamitin para maiwasan, gamutin, o pagalingin ang anumang kondisyong medikal, sakit, o karamdaman. Mahigpit na ipinagbabawal ng batas na ipasok ang mga produktong ito sa katawan ng tao o hayop sa anumang anyo.