Тирзепатид (GLP-2) 10 мг

▎ GLP-2 структурасы

▎ GLP-2 изилдөө

GLP-2нин изилдөө фону кандай?

GLP-2 синтетикалык полипептиддик дары болуп саналат. Анын изилдөөлөрү жана иштеп чыгуулары ошол кездеги 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо болгон GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринин чектөөлөрүн терең түшүнүүдөн келип чыгат. GLP-1 рецепторунун агонисттери кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө жана арыктоодо эң сонун көрсөткүчтөрдү көрсөтсө да, илимпоздор алардын GIP рецепторунун активдешүүсү салыштырмалуу начар экендигин аныкташкан, бул белгилүү бир деңгээлде дарылардын эффективдүүлүгүн чектейт. Ошондуктан, илимий-изилдөө тобу кандагы глюкозаны комплекстүү жана эффективдүү башкарууга жана салмакты башкарууга жетишүү үчүн GIPR жана GLP-1Rди бир эле учурда активдештире турган жаңы препаратты иштеп чыгууга милдеттенген ^[1].

GLP-2ди изилдөө жана иштеп чыгуу процессинде окумуштуулар көп сандагы фундаменталдык изилдөөлөрдү жана клиникалык сыноолорду жүргүзүштү. Клиникага чейинки изилдөө стадиясында GLP-2нин фармакодинамикалык касиеттерин кылдат баалоо үчүн жаныбарлардын эксперименттери колдонулган. Натыйжалар анын кандагы глюкозаны көзөмөлдөө жана арыктоо боюнча потенциалын тастыктап, кийинки клиникалык сыноолорго негиз түздү. Кийинчерээк, GLP-2 I, II жана III этаптарын камтыган клиникалык сыноо этабына кирди. I этап негизинен дары-дармектин коопсуздугун, сабырдуулугун жана фармакокинетикалык касиеттерин баалады жана натыйжалар жакшы коопсуздукту жана сабырдуулукту көрсөттү. II этап мындан ары 2-типтеги метаболизми бар пациенттерде ар кандай дозалардын эффективдүүлүгүн жана коопсуздугун алдын ала натыйжалуу доза диапазонуна аныктап изилдеген. Негизги этабы III клиникалык сыноолор, мисалы, изилдөөлөрдүн SURPASS сериясы, 2-типтеги метаболизми бар пациенттердин көп санын камтыды. Натыйжалар GLP-2 кандагы глюкозаны жана салмакты азайтууда GLP-1 сыяктуу учурдагы GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринен кыйла жогору экенин көрсөттү, бул маркетингдик колдонуу үчүн күчтүү далилдерди камсыз кылууда ^[1].

GLP-2 39 аминокислотадан турган полипептид жана анын түзүмү туруктуулугун жана фармакодинамикасын жакшыртуу үчүн өзгөртүлгөн. Анын уникалдуу структуралык дизайны ага эки инкретиндин, GIP жана GLP-1дин таасирин кош механизм аркылуу кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө катышкан гормон рецепторлорун активдештирип, бир молекулага бириктирүүгө мүмкүндүк берет. Тактап айтканда, бир жагынан, ал инсулин секрециясын көмөк уйку бези боюнча иш-аракет жана кан глюкозаны төмөндөтүү үчүн глюкагон чыгарууну бөгөт коюу; экинчи жагынан, ал борбордук нерв системасына таасир этет, ашказандын бошушун кечеңдетет, токчулукту жогорулатат, табитти жана тамак-ашты азайтат жана салмакты башкарууга жетишет. Бул кош механизм GLP-2 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо уникалдуу артыкчылыктарды берет, бейтаптарды комплекстүү дарылоону сунуштайт ^[1].

GLP-2 аракетинин механизми кандай?

GLP-2 төмөнкү бир нече механизмдер аркылуу кандагы глюкозаны төмөндөтөт:

GLP-1 рецепторлорун активдештирүү: GLP-2 табигый GLP-1 аракетин туурап, уйку безинин бета клеткаларындагы GLP-1 рецепторлору менен байланышат. GLP-1 глюкоза гомеостазын сактоо үчүн абдан маанилүү ичеги тарабынан өндүрүлгөн бир гормон болуп саналат. Ал инсулин синтезин, секрецияны жана глюкозаны сезүүнү өбөлгө түзөт жана токчулукту жана табитти басуу үчүн глюкагондун секрециясын азайтат. 2-типтеги метаболизми бар пациенттерде инсулиндин жетишсиз секрециясы же инсулинге клеткалык сезгичтиктин төмөндөшү кандагы глюкозанын жогорулашына алып келет. GLP-2 GLP-1 рецепторлорун активдештирип, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртуу аркылуу инсулин секрециясын жогорулатат. Ошол эле учурда, GLP-1 рецепторлорунун активдешүүсү да глюкагондун бөлүнүп чыгышына тоскоол болуп, кандагы глюкозанын булактарын андан ары азайтат жана кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө салым кошо алат ^[2].

GIP рецепторлорун активдештирүү: GLP-2 GIP рецепторлоруна таасир этет жана анын активдешүүсү инсулин сезгичтигин жана секрециясын күчөтөт. GIP рецепторлору, негизинен, уйку безинин бета клеткалары сыяктуу кыртыштарда бар. Активдештирилгенден кийин, клетка ичиндеги сигнал жолу аркылуу инсулин секрециясы көбөйүп, клетканын инсулинге реакциясы жогорулап, кандагы глюкозаны натыйжалуураак азайтат ^[2] . Бул кош рецептордук агонист эффекти GLP-2ди бир GLP-1 рецепторунун агонисттерине караганда инсулин секрециясын жогорулатууда жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотууда натыйжалуураак кылат ^[2].

Ашказандын бошушун кечеңдетүү жана токчулукту жогорулатуу: GLP-2 ашказандын бошушун кечеңдетет, ашказандагы тамактын болуу убактысын узартат, аш болумдуу заттардын сиңирүү ылдамдыгын жайлатат жана тамактан кийин кандагы глюкозанын кескин көтөрүлүшүнө жол бербейт. Анын ашказандын боштондукка тийгизген таасири GLP-1 рецепторлорунун агонисттерине окшош. Ошол эле учурда, ал борбордук нерв системасына таасир этет, токчулукту жогорулатат, табитти азайтат жана тамак-ашты азайтат, бул көбүнчө 2-типтеги метаболизми бар пациенттер менен коштолгон семирүү проблемасына ылайыктуу, инсулинге каршылыкты жана жалпы зат алмашуунун абалын жакшыртууга жардам берет ^[2].

Инсулин сезгичтигин жана липиддик диабетти жакшыртуу: GLP-2 инсулин сезгичтигине байланыштуу адипоцитокиндин, адипонектиндин деңгээлин жогорулата алат, инсулин сезгичтигин жакшыртууга жардам берет, клеткаларга глюкозаны эффективдүү кабыл алууга жана колдонууга мүмкүндүк берет жана кандагы глюкозаны азайтат (Анонимдүү, 2023). Мындан тышкары, ал жүрөк-кан тамыр ден соолугуна потенциалдуу коргоочу таасирин тийгизип, липиддердин профилин жакшыртат. Ал кан басымын жакшыртат, LDL холестеролду жана триглицериддерди азайтат ^[3].

Булак: PubMed ^[5]

Тиешелүү изилдөөлөр кандай?

Семирүү жана 2-типтеги диабет менен ооруган бейтаптарда салмакты башкаруу боюнча натыйжалуулук

Көптөгөн клиникалык изилдөөлөр GLP-2 олуттуу салмак жоготуу таасири бар экенин тастыктады. 'SURMOUNT-2' изилдөөсүндө бул 3-фаза, кош сокур, рандомизацияланган, плацебо көзөмөлүндөгү сыноо жети өлкөдө жүргүзүлгөн. BMI 27 кг/м⊃2 болгон чоңдор (≥ 18 жашта); же андан жогору жана HbA₁c 7 - 10% катталды жана 72 жума бою GLP-2 (10 мг же 15 мг) же плацебонун жумасына бир жолу тери астына инъекциясын алуу үчүн кокустан дайындалды. Натыйжалар 72-жумада GLP-2 10 мг жана 15 мг топтордо салмак жоготуу пайызы плацебо тобунда -3,2% менен салыштырганда, тиешелүүлүгүнө жараша -12,8% жана -14,7% болгондугун көрсөттү. Плацебо менен салыштырганда GLP-2 10 мг жана 15 мг менен эсептелген дарылоо айырмачылыктары тиешелүүлүгүнө жараша -9,6 пайыздык пунктту жана -11,6 пайыздык пунктту түзгөн, алар статистикалык жактан маанилүү болгон (p <0,0001). Мындан тышкары, GLP-2 менен дарылоону алган бейтаптар 5% же андан көп салмак жоготуу чегине жеткен (79 - 83% га каршы 32%) (Garvey WT, 2023). Бул изилдөөдө орточо баштапкы салмагы 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; жана HbA₁c 8,02% болгон. 72 жумалык дарылоодон кийин GLP-2 дене салмагын бир топ эле азайтпастан, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө да оң таасирин тийгизген ^[4].

Диабеттик нейропатияны жакшыртуу

Изилдөөлөр GLP1-RAs эс тутумун, үйрөнүүнү жакшыртуу жана когнитивдик бузулууларды жеңүү аркылуу 2-типтеги метаболизми бар бейтаптарда деменциянын рискин азайта аларын белгиледи. Кош GIP-RA/GLP-1RA катары, нейробластома клетка линиясында (SHSY5Y), изилдөөлөр GLP-2 нейрондук өсүү маркерлерине (CREB жана BDNF), апоптозго (BAX/Bcl2 катышы), дифференциацияга (pAkt, MAP2, GAP43 жана AGBLGLUT) жана каршылык көрсөтүүгө (AGBLGLUT) жана инсулинге, GLPLUT4, каршылык көрсөтүүгө таасир этээрин аныктады. SORBS1). Натыйжалар GLP-2нин pAkt/CREB/BDNF жолун жана ылдыйкы сигнал каскаддарын активдештирүүдөгү ролун жана анын нейропротектордук эффективдүүлүгүн баса көрсөтүп, ал гипергликемия жана нейрондук деңгээлдеги инсулинге каршылык менен байланышкан таасирлерге каршы тура аларын көрсөтүп турат. Ошондуктан, GLP-2 гипергликемия менен шартталган нейродегенерацияны жакшыртат жана нейрондук инсулинге каршылыкты жеңип, метаболизмге байланыштуу нейропатиянын жакшырышына жаңы түшүнүктөрдү берет ^[5].

2 типтеги диабетти дарылоодогу изилдөө прогресси

Гипогликемиялык препараттын жаңы түрү катары GLP-2 Кошмо Штаттарда метаболизмди дарылоо үчүн бекитилген биринчи кош GIP/GLP-1R агонист болуп калды. Бир катар масштабдуу клиникалык сыноолор анын кандагы глюкозанын олуттуу төмөндөшүнө жана салмак жоготууга таасирин тастыктады жана ал жүрөк-кан тамыр системасын коргоодо потенциалга ээ. Синтетикалык пептиддердин түшүнүгү GLP-2 үчүн көптөгөн белгисиз мүмкүнчүлүктөрдү ачты. Өтүп жаткан сыноолор (NCT04166773) жана далилдер бул боордун алкоголсуз майлуу оорусу (NAFLD), бөйрөк жана нейропротекция тармагында келечектүү дары экенин көрсөтүп турат . ^[6] (Ma Z, 2023)

Жүрөк-кан тамыр ден соолугуна GLP-2 узак мөөнөттүү таасири

GLP-2 арыктоо менен жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтышы мүмкүн. Изилдөө GLP-2дин америкалык чоңдордогу семирүү жана жүрөк-кан тамыр ооруларына тийгизген таасирин изилдеген ^[7] . Изилдөө көрсөткөндөй, GLP-2 дарылоого жарамдуу америкалык чоңдор арасында 15 мг GLP-2 менен дарылоодон кийин чоңдордун болжолдуу 70,6% жана 56,7% дене салмагынын ≥ 15% жана ≥ 20% жоготушкан, бул семиз адамдардын санынын 58,8% кыскарганын билдирет. Жүрөк-кан тамыр оорулары жок болгондордун арасында 10 жылдык жүрөк-кан тамыр ооруларынын болжолдуу коркунучу 10,1% 'дарыланганга чейин' ден 7,7% 'дарылоодон кийин' чейин төмөндөгөн, абсолюттук тобокелдик 2,4%га жана салыштырмалуу тобокелдик 23,6%га кыскарган, 2 миллион жүрөк-кан тамыр ооруларынын алдын алуу.

Жыйынтыктап айтканда, GLP-2 2 типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо чоң мааниге ээ болгон GIP жана GLP-1 рецепторлорунун кош агонисттеринин жаңы түрү болуп саналат. Ал инсулин секрециясын эффективдүү өбөлгө түзөт, глюкагондун секрециясын токтотот, кандагы глюкозаны так жөнгө салат, асқынуу коркунучун азайтат, уйку безинин бета-клеткаларынын иштешин жакшыртат, метаболизмдин жүрүшүн кечеңдетет жана кардиопротектордук таасирге ээ. Семирүүнү дарылоодо ал тамак-ашты натыйжалуу азайтат, табитти азайтат, токчулукту жогорулатат, семиздик менен ооругандарга арыктоого жардам берет жана семирүү менен байланышкан кыйынчылыктардын рискин азайтат. Ошондой эле инсулин каршылыгын жана липиддердин алмашууну жакшыртат. Мындан тышкары, алкоголсуз стеатогепатит, уйку апноэ синдрому жана жүрөк жетишсиздиги сыяктуу метаболикалык анормалдуу ооруларды дарылоодо потенциалды көрсөтөт жана бир эле учурда бир нече зат алмашуу көрсөткүчтөрүн жакшыртат, бул дагы комплекстүү дарылоо планын камсыз кылат. Анын жумасына бир жолу инъекциялык ыкмасы колдонууга ыңгайлуу жана бейтаптардын дарылоонун ылайыктуулугун жакшыртат. Кандагы глюкозаны жана салмакты эффективдүү контролдоо жана татаалдануу коркунучун азайтуу менен пациенттердин физикалык абалын бир топ жакшыртат, алардын күнүмдүк активдүүлүгүн жана жашоо сапатын жогорулатат, ооруну көзөмөлдөөгө болгон ишенимин жогорулатат, психологиялык жүгүн азайтат жана социалдык адаптациясын жакшыртат.

Автор жөнүндө

Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.

Илимий журналдын автору

Доктор Уильям Т.Гарви – Бирмингемдеги Алабама университети, Астон университети жана Бирмингемдеги ардагерлердин иштери боюнча медициналык борбор сыяктуу бир нече престиждүү институттар менен байланышы бар көрүнүктүү окумуштуу жана изилдөөчү. Анын академиялык билими жана кесиптик тажрыйбасы медициналык жана илимий тармактардагы дисциплиналардын кеңири спектрин камтыйт. Доктор Гарвей эндокринология жана метаболизм, тамактануу жана диетология, биохимия жана молекулярдык биология, ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияга өзгөчө көңүл буруп, жалпы жана ички медицина тармактарына олуттуу салым кошкон. Анын иши кеңири таанылган жана сыйланган, айрыкча 2023 жана 2024-жылдары Кросс-Талаа категориясында Жогорку Цитаталуу Изилдөөчү деп аталган, бул анын изилдөөлөрүнүн кеңири илимий коомчулукка тийгизген таасирин жана таасирин чагылдырат.

Доктор Гарвинин изилдөө кызыкчылыктары жана тажрыйбасы метаболизм ооруларын жана аларды башкаруунун ар кандай аспектилерин камтыйт. Ал жаңы терапиялык стратегияларды ачууга жана пациенттин натыйжаларын жакшыртууга багытталган метаболизмди, семирүүнү жана алар менен байланышкан кыйынчылыктарды изилдөөгө жигердүү катышкан. Анын иши фундаменталдык илимий изилдөөлөрдү, клиникалык сыноолорду жана котормо изилдөөлөрүн камтыйт, бул лабораториялык табылгалар менен реалдуу дүйнөдөгү медициналык колдонмолордун ортосундагы ажырымды жоюу. Өзүнүн кеңири изилдөөлөрү аркылуу доктор Гарви зат алмашуунун бузулушунун негизги механизмдерин тереңирээк түшүнүүгө салым кошкон жана эндокринология жана метаболизм жаатындагы клиникалык көрсөтмөлөрдү жана дарылоо протоколдорун түзүүгө жардам берген. Доктор Уильям Т.Гарви цитата шилтемесинде келтирилген ^[4 ].

▎ Тиешелүү цитаталар

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - кош GIP/GLP-1 рецепторунун агонисти - 2 типтеги метаболизмди дарылоодо потенциалдуу метаболизмдик активдүүлүгү менен жаңы диабетке каршы дары [J]. Endokrinologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Анонимдүү. GLP-2: 2-типтеги диабетти башкаруу үчүн кош глюкозага көз каранды инсулинтроптук полипептид жана глюкагон сыяктуу пептид-1 агонисти: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: Системалык жаңыртуу[J]. Эл аралык Молекулярдык илимдер журналы, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, ж.б. GLP-2 жумасына бир жолу 2-типтеги метаболизми бар адамдарда семирүүнү дарылоо үчүн (SURMOUNT-2): кош сокур, рандомизацияланган, көп борборлуу, плацебо көзөмөлүндөгү, 3-фаза сыноо [J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 бир нече молекулярдык жолдор аркылуу нейродегенерацияны алдын алат [J]. Translational Medicine журналы, 2024,22 (1).DOI: 10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ма З, Джин К, Юэ М, ж.б. GIP/GLP-1 рецептордук коагонист GLP-2 боюнча изилдөө прогресси, 2-типтеги кант диабетинде көтөрүлүп жаткан жылдыз[J]. Диабет изилдөө журналы, 2023,2023.DOI: 10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. АКШ калкынын жарамдуулугу жана GLP-2 дарылоонун семирүүнүн жайылышына жана жүрөк-кан тамыр ооруларынын окуяларына болжолдуу таасири[J]. Жүрөк-кан тамыр дарылары жана терапиясы, 2024.DOI: 10.1007/s10557-024-07583-z.

БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.  

Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтика эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилбеген жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.