Tirzepatīds (GLP-2) 10mg

▎ GLP-2 struktūra

▎ GLP-2 pētījums

Kāds ir GLP-2 izpētes fons?

GLP-2 ir sintētisks polipeptīds. Tās pētījumi un attīstība izriet no dziļas izpratnes par esošo GLP-1 receptoru agonistu ierobežojumiem 2. tipa metabolisma un aptaukošanās ārstēšanā tajā laikā. Lai gan GLP-1 receptoru agonisti ir uzrādījuši izcilus rezultātus glikozes līmeņa asinīs kontrolē un svara zudumā, zinātnieki atklāja, ka to GIP receptoru aktivācija ir salīdzinoši vāja, kas zināmā mērā ierobežo zāļu efektivitāti. Tāpēc pētniecības un izstrādes komanda bija apņēmusies izstrādāt jaunas zāles, kas var vienlaicīgi aktivizēt gan GIPR, gan GLP-1R, lai panāktu visaptverošāku un efektīvāku glikozes līmeņa kontroli asinīs un svara kontroli ^[1].

GLP-2 izpētes un izstrādes procesā zinātnieki veica lielu skaitu fundamentālo pētījumu un klīnisko pētījumu. Preklīniskās izpētes posmā tika izmantoti eksperimenti ar dzīvniekiem, lai rūpīgi novērtētu GLP-2 farmakodinamiskās īpašības. Rezultāti apstiprināja tā potenciālu glikozes līmeņa kontrolē un svara zudumā, liekot pamatu turpmākajiem klīniskajiem pētījumiem. Pēc tam GLP-2 nonāca klīniskā izmēģinājuma stadijā, ieskaitot I, II un III fāzi. I fāze galvenokārt novērtēja zāļu drošumu, panesamību un farmakokinētiskās īpašības, un rezultāti uzrādīja labu drošību un panesamību. II fāzē tālāk tika pētīta dažādu devu efektivitāte un drošība pacientiem ar 2. tipa metabolismu, provizoriski nosakot efektīvo devu diapazonu. Galvenajos III fāzes klīniskajos pētījumos, piemēram, SURPASS pētījumu sērijā, bija iesaistīts liels skaits pacientu ar 2. tipa metabolismu. Rezultāti parādīja, ka GLP-2 bija ievērojami pārāks par esošajiem GLP-1 receptoru agonistiem, piemēram, GLP-1, samazinot glikozes līmeni asinīs un svaru, sniedzot pārliecinošus pierādījumus mārketinga pielietojumam ^[1].

GLP-2 ir polipeptīds, kas sastāv no 39 aminoskābēm, un tā struktūra ir modificēta, lai uzlabotu tā stabilitāti un farmakodinamiku. Tā unikālais strukturālais dizains ļauj integrēt divu inkretīnu, GIP un GLP-1, iedarbību vienā molekulā, aktivizējot hormonu receptorus, kas ir iesaistīti glikozes līmeņa kontrolē, izmantojot dubultu mehānismu. Konkrēti, no vienas puses, tas iedarbojas uz aizkuņģa dziedzeri, lai veicinātu insulīna sekrēciju un kavētu glikagona izdalīšanos, lai pazeminātu glikozes līmeni asinīs; no otras puses, tas iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu, aizkavējot kuņģa iztukšošanos, palielinot sāta sajūtu, samazinot apetīti un ēdiena uzņemšanu, kā arī panākot svara regulēšanu. Šis dubultais mehānisms sniedz GLP-2 unikālas priekšrocības 2. tipa metabolisma un aptaukošanās ārstēšanā, nodrošinot pacientiem visaptverošāku ārstēšanas iespēju ^[1].

Kāds ir GLP-2 darbības mehānisms?

GLP-2 pazemina glikozes līmeni asinīs, izmantojot šādus vairākus mehānismus:

GLP-1 receptoru aktivizēšana: GLP-2 saistās ar GLP-1 receptoriem uz aizkuņģa dziedzera beta šūnām, atdarinot dabiskā GLP-1 darbību. GLP-1 ir zarnu ražots hormons, kas ir ļoti svarīgs glikozes homeostāzes uzturēšanai. Tas var veicināt insulīna sintēzi, sekrēciju un glikozes uztveri, kā arī samazināt glikagona sekrēciju, lai veicinātu sāta sajūtu un nomāktu apetīti. Pacientiem ar 2. tipa metabolismu nepietiekama insulīna sekrēcija vai samazināta šūnu jutība pret insulīnu izraisa paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. GLP-2 palielina insulīna sekrēciju, aktivizējot GLP-1 receptorus, uzlabojot glikozes līmeņa kontroli asinīs. Tajā pašā laikā GLP-1 receptoru aktivizēšana var arī kavēt glikagona izdalīšanos, vēl vairāk samazinot glikozes avotus asinīs un veicinot glikozes līmeņa kontroli asinīs ^[2].

GIP receptoru aktivizēšana: GLP-2 iedarbojas uz GIP receptoriem, un tā aktivizēšana var uzlabot jutību pret insulīnu un sekrēciju. GIP receptori galvenokārt atrodas audos, piemēram, aizkuņģa dziedzera beta šūnās. Pēc aktivācijas, izmantojot intracelulāro signālu ceļa transdukciju, palielinās insulīna sekrēcija un palielinās šūnu reakcija uz insulīnu, efektīvāk samazinot glikozes līmeni asinīs ^[2] . Šī dubultā receptoru agonista iedarbība padara GLP-2 efektīvāku nekā atsevišķus GLP-1 receptoru agonistus, veicinot insulīna sekrēciju un kavējot glikagona izdalīšanos ^[2].

Kuņģa iztukšošanas aizkavēšana un sāta sajūtas palielināšanās: GLP-2 var aizkavēt kuņģa iztukšošanos, pagarinot pārtikas uzturēšanās laiku kuņģī, palēninot barības vielu uzsūkšanās ātrumu un novēršot strauju glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs pēc ēšanas. Tā iedarbība uz kuņģa iztukšošanos ir salīdzināma ar GLP-1 receptoru agonistu iedarbību. Tajā pašā laikā tas iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu, palielinot sāta sajūtu, samazinot apetīti un uzturu, kas ir īpaši piemērots aptaukošanās problēmai, ko bieži pavada pacienti ar 2. tipa metabolismu, palīdzot uzlabot insulīna rezistenci un vispārējo vielmaiņas stāvokli ^[2].

Insulīna jutības un lipīdu diabēta uzlabošana: GLP-2 var paaugstināt adiponektīna līmeni, adipocitokīnu, kas saistīts ar jutību pret insulīnu, palīdzot uzlabot jutību pret insulīnu, ļaujot šūnām efektīvāk uzņemt un izmantot glikozi un samazināt glikozes līmeni asinīs (Anonymous, 2023). Turklāt tas var arī uzlabot lipīdu profilu, potenciāli aizsargājot sirds un asinsvadu veselību. Ir pierādīts, ka tas spēj uzlabot asinsspiedienu, samazināt ZBL holesterīnu un triglicerīdus ^[3].

Avots: PubMed ^[5]

Kādi ir saistītie pētījumi?

Svara kontroles efektivitāte pacientiem ar aptaukošanos un 2. tipa cukura diabētu

Daudzi klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši, ka GLP-2 ir ievērojams svara zuduma efekts. Pētījumā 'SURMOUNT-2' šis 3. fāzes dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts septiņās valstīs. Pieaugušie (vecumā ≥ 18 gadi) ar ĶMI 27 kg/m² vai augstāks un HbA₁c 7–10% tika iekļauti un nejauši iedalīti, lai saņemtu subkutānu GLP-2 (10 mg vai 15 mg) vai placebo injekciju reizi nedēļā 72 nedēļas. Rezultāti parādīja, ka 72. nedēļā svara zuduma procentuālais daudzums GLP-2 10 mg un 15 mg grupās bija attiecīgi -12,8% un -14,7%, salīdzinot ar -3,2% placebo grupā. Aprēķinātās GLP-2 10 mg un 15 mg ārstēšanas atšķirības, salīdzinot ar placebo, bija attiecīgi -9,6 procentu punkti un -11,6 procentu punkti, kas bija statistiski nozīmīgi (p < 0,0001). Turklāt vairāk pacientu, kuri saņēma ārstēšanu ar GLP-2, sasniedza 5% vai lielāka svara zuduma slieksni (79–83% pret 32%) (Garvey WT, 2023). Šajā pētījumā vidējais sākotnējais svars bija 100,7 kg, ĶMI bija 36,1 kg/m² un HbA₁c bija 8,02%. Pēc 72 ārstēšanas nedēļām GLP-2 ne tikai ievērojami samazināja ķermeņa svaru, bet arī pozitīvi ietekmēja glikozes līmeņa kontroli asinīs ^[4].

Diabētiskās neiropātijas uzlabošana

Pētījumi ir norādījuši, ka GLP1-RA var samazināt demences risku pacientiem ar 2. tipa metabolismu, uzlabojot atmiņu, mācīšanos un pārvarot kognitīvos traucējumus. Kā dubults GIP-RA/GLP-1RA neiroblastomas šūnu līnijā (SHSY5Y) pētījumi atklāja, ka GLP-2 ietekmē neironu augšanas marķierus (CREB un BDNF), apoptozi (BAX/Bcl2 attiecība), diferenciāciju (pAkt, MAP2, GAP43 un AGBL4, SGLUTBS1, insulīna rezistenci (,3) un GLUTBS1). Rezultāti uzsver GLP-2 lomu pAkt / CREB / BDNF ceļa un pakārtoto signālu kaskāžu aktivizēšanā un tās neiroprotektīvo efektivitāti, norādot, ka tas var neitralizēt ar hiperglikēmiju un insulīna rezistenci saistītos efektus neironu līmenī. Tāpēc GLP-2 var uzlabot hiperglikēmijas izraisīto neirodeģenerāciju un pārvarēt neironu insulīna rezistenci, sniedzot jaunu ieskatu ar vielmaiņu saistītās neiropātijas uzlabošanā ^[5].

Pētniecības progress 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā

Kā jauna veida hipoglikēmiskās zāles GLP-2 ir kļuvis par pirmo dubulto GIP/GLP-1R agonistu, kas apstiprināts metabolisma ārstēšanai Amerikas Savienotajās Valstīs. Vairāki liela mēroga klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši tā ievērojamo glikozes līmeni asinīs pazeminošo un svara zaudēšanas efektu, un tam ir potenciāls sirds un asinsvadu aizsardzības jomā. Sintētisko peptīdu koncepcija ir pavērusi daudzas nezināmas iespējas GLP-2. Notiekošie pētījumi (NCT04166773) un pierādījumi liecina, ka tas ir daudzsološs līdzeklis bezalkoholiskās taukaino aknu slimības (NAFLD), nieru un neiroprotekcijas jomā ^[6] (Ma Z, 2023).

GLP-2 ilgtermiņa ietekme uz sirds un asinsvadu veselību

GLP-2 var samazināt sirds un asinsvadu slimību risku, veicinot svara zudumu. Pētījumā tika pētīta GLP-2 ietekme uz aptaukošanos un sirds un asinsvadu slimībām pieaugušajiem amerikāņu ^[7] . Pētījumā konstatēts, ka pieaugušo amerikāņu vidū, kuriem ir tiesības uz ārstēšanu ar GLP-2, pēc ārstēšanas ar 15 mg GLP-2 aptuveni 70,6% un 56,7% pieaugušo zaudēja attiecīgi ≥ 15% un ≥ 20% no ķermeņa svara, kas nozīmē aptaukošanās cilvēku skaita samazināšanos par 58,8%. Tiem, kuriem nav sirds un asinsvadu slimību, aprēķinātais 10 gadu kardiovaskulāro slimību risks samazinājās no 10,1% 'pirms ārstēšanas' līdz 7,7% 'pēc ārstēšanas', ar absolūtā riska samazināšanos par 2,4% un relatīvā riska samazināšanos par 23,6%, novēršot 2 miljonus sirds un asinsvadu slimību gadījumu.

Noslēgumā jāsaka, ka GLP-2 ir jauna veida GIP un GLP-1 receptoru duālais agonists, kam ir liela nozīme 2. tipa metabolisma un aptaukošanās ārstēšanā. Tas var efektīvāk veicināt insulīna sekrēciju, kavēt glikagona sekrēciju, precīzi regulēt glikozes līmeni asinīs, samazināt komplikāciju risku, uzlabot aizkuņģa dziedzera beta šūnu darbību, aizkavēt vielmaiņas progresēšanu, un tam ir kardioprotektīva iedarbība. Aptaukošanās ārstēšanā tas var efektīvi samazināt ēdiena uzņemšanu, samazināt apetīti, palielināt sāta sajūtu, palīdzēt pacientiem ar aptaukošanos zaudēt svaru un samazināt ar aptaukošanos saistītu komplikāciju risku. Tas var arī uzlabot insulīna rezistenci un lipīdu metabolismu. Turklāt tas parāda potenciālu ar vielmaiņas traucējumiem saistītu slimību, piemēram, bezalkoholiskā steatohepatīta, miega apnojas sindroma un sirds mazspējas ārstēšanā, un vienlaikus var uzlabot vairākus vielmaiņas rādītājus, nodrošinot visaptverošāku ārstēšanas plānu. Tā reizi nedēļā injekcijas metode ir ērta lietošanā un var uzlabot pacientu atbilstību ārstēšanai. Efektīvi kontrolējot glikozes līmeni asinīs un svaru un samazinot komplikāciju risku, tas var būtiski uzlabot pacientu fizisko stāvokli, uzlabot viņu ikdienas aktivitātes un dzīves kvalitāti, palielināt pārliecību par slimību kontroli, samazināt psiholoģisko slogu un uzlabot viņu sociālo pielāgošanās spēju.

Par Autoru

Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.

Zinātniskā žurnāla autors

Dr. Viljams T. Gārvijs ir izcils zinātnieks un pētnieks, kas saistīts ar vairākām prestižām iestādēm, tostarp Alabamas Universitāti Birmingemā, Astonas Universitāti un Birmingemas Veterānu lietu medicīnas centru. Viņa akadēmiskā pieredze un profesionālā pieredze aptver plašu disciplīnu klāstu medicīnas un zinātnes jomās. Dr. Gārvijs ir devis nozīmīgu ieguldījumu endokrinoloģijas un vielmaiņas, uztura un dietoloģijas, bioķīmijas un molekulārās bioloģijas, kā arī vispārējās un internās medicīnas jomās, īpašu uzmanību pievēršot sirds un asinsvadu sistēmai un kardioloģijai. Viņa darbs ir plaši atzīts un pagodināts, jo īpaši 2023. un 2024. gadā tika nosaukts par ļoti citētu pētnieku kategorijā Cross-Field, atspoguļojot viņa pētījumu būtisko ietekmi un ietekmi uz plašāku zinātnieku aprindu.

Dr. Gārvija pētniecības intereses un zināšanas attiecas uz dažādiem vielmaiņas slimību un to pārvaldības aspektiem. Viņš ir aktīvi iesaistījies metabolisma, aptaukošanās un ar to saistīto komplikāciju izpētē, lai atklātu jaunas terapeitiskās stratēģijas un uzlabotu pacientu rezultātus. Viņa darbs ietver fundamentālos zinātniskos pētījumus, klīniskos pētījumus un translācijas pētījumus, mazinot plaisu starp laboratorijas atklājumiem un reālās pasaules medicīnas lietojumiem. Ar saviem plašajiem pētījumiem Dr. Gārvijs ir veicinājis dziļāku izpratni par vielmaiņas traucējumu pamatā esošajiem mehānismiem un palīdzējis veidot klīniskās vadlīnijas un ārstēšanas protokolus endokrinoloģijas un metabolisma jomā. Dr. Viljams T. Gārvijs ir minēts atsaucē uz atsauci ^[4 ].

▎ Attiecīgie citāti

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - duāls GIP/GLP-1 receptoru agonists - jauns pretdiabēta līdzeklis ar potenciālu metabolisku aktivitāti 2. tipa metabolisma ārstēšanā[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonīms. GLP-2: no glikozes atkarīgais insulīntropiskais polipeptīds un glikagonam līdzīgais peptīda-1 agonists 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai: kļūda.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R u.c. GLP-2: sistemātisks atjauninājums[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM u.c. GLP-2 reizi nedēļā aptaukošanās ārstēšanai cilvēkiem ar 2. tipa metabolismu (SURMOUNT-2): dubultmaskēts, randomizēts, daudzcentru, placebo kontrolēts, 3. fāzes pētījums[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A u.c. GLP-2 novērš neirodeģenerāciju, izmantojot vairākus molekulāros ceļus [J]. Journal of Translational Medicine, 2024, 22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M u.c. GIP/GLP-1 receptoru koagonista GLP-2, uzlecošās zvaigznes 2. tipa diabēta gadījumā, pētniecības progress [J]. Diabēta pētījumu žurnāls, 2023, 2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. ASV iedzīvotāju atbilstība un GLP-2 ārstēšanas paredzamā ietekme uz aptaukošanās izplatību un sirds un asinsvadu slimību notikumiem[J]. Sirds un asinsvadu zāles un terapija, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ Tīmekļa vietnē IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAS UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.  

Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.