Tirzepatid (GLP-2) 10mg

▎ GLP-2 Yapısı

▎ GLP-2 Araştırması

GLP-2'nin araştırma geçmişi nedir?

GLP-2 sentetik bir polipeptit ilaçtır. Araştırma ve geliştirme çalışmaları, o dönemde tip 2 metabolizma ve obezite tedavisinde mevcut GLP-1 reseptör agonistlerinin sınırlamalarının derinlemesine anlaşılmasından kaynaklanmaktadır. Her ne kadar GLP-1 reseptör agonistleri kan şekeri kontrolü ve kilo vermede mükemmel performans göstermiş olsa da bilim adamları GIP reseptörü aktivasyonlarının nispeten zayıf olduğunu ve bunun da ilaçların etkinliğini bir dereceye kadar sınırladığını buldu. Bu nedenle araştırma ve geliştirme ekibi, daha kapsamlı ve etkili kan şekeri kontrolü ve kilo yönetimi sağlamak için hem GIPR'yi hem de GLP-1R'yi aynı anda etkinleştirebilecek yeni bir ilaç geliştirmeye kararlıydı ^[1].

GLP-2'nin araştırma ve geliştirme süreci boyunca bilim insanları çok sayıda temel araştırma ve klinik deneme gerçekleştirdi. Klinik öncesi araştırma aşamasında, GLP-2'nin farmakodinamik özelliklerini kapsamlı bir şekilde değerlendirmek için hayvan deneyleri kullanıldı. Sonuçlar, kan şekeri kontrolü ve kilo kaybındaki potansiyelini doğruladı ve sonraki klinik araştırmalara temel oluşturdu. Daha sonra GLP-2, aşama I, II ve III'ü içeren klinik deneme aşamasına girdi. Faz I esas olarak ilacın güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetik özelliklerini değerlendirdi ve sonuçlar iyi bir güvenlik ve tolere edilebilirlik gösterdi. Faz II, tip 2 metabolizması olan hastalarda farklı dozların etkinliğini ve güvenliğini daha da araştırarak etkili doz aralığını ön olarak belirledi. SURPASS serisi çalışmalar gibi temel faz III klinik denemeleri, tip 2 metabolizması olan çok sayıda hastayı içeriyordu. Sonuçlar, GLP-2'nin, kan şekeri ve ağırlığı azaltmada GLP-1 gibi mevcut GLP-1 reseptör agonistlerinden önemli ölçüde üstün olduğunu ve pazarlama uygulaması için güçlü kanıtlar sağladığını gösterdi ^[1].

GLP-2, 39 amino asitten oluşan bir polipeptittir ve yapısı, stabilitesini ve farmakodinamiğini geliştirmek üzere değiştirilmiştir. Eşsiz yapısal tasarımı, iki inkretinin (GIP ve GLP-1) etkilerini tek bir molekülde birleştirmesine olanak tanır ve ikili bir mekanizma yoluyla kan şekeri kontrolünde rol oynayan hormon reseptörlerini aktive eder. Spesifik olarak, bir yandan insülin salgılanmasını teşvik etmek ve kan şekerini düşürmek için glukagon salınımını engellemek üzere pankreas üzerinde etki gösterir; diğer yandan merkezi sinir sistemine etki ederek mide boşalmasını geciktirir, tokluğu artırır, iştahı ve besin alımını azaltır ve kilo yönetimini sağlar. Bu ikili mekanizma, tip 2 metabolizma ve obezite tedavisinde GLP-2'ye benzersiz avantajlar sağlayarak hastalara daha kapsamlı bir tedavi seçeneği sunar ^[1].

GLP-2'nin etki mekanizması nedir?

GLP-2 kan şekerini aşağıdaki çoklu mekanizmalar yoluyla düşürür:

GLP-1 Reseptörlerinin Aktivasyonu: GLP-2, pankreas beta hücreleri üzerindeki GLP-1 reseptörlerine bağlanarak doğal GLP-1'in etkisini taklit eder. GLP-1, bağırsak tarafından üretilen ve glukoz homeostazisinin sürdürülmesinde hayati önem taşıyan bir hormondur. İnsülin sentezini, salgılanmasını ve glikoz algılamasını teşvik edebilir ve tokluğu teşvik etmek ve iştahı bastırmak için glukagon salgısını azaltabilir. Tip 2 metabolizması olan hastalarda, yetersiz insülin sekresyonu veya insüline karşı hücresel duyarlılığın azalması, kan şekerinin yükselmesine neden olur. GLP-2, GLP-1 reseptörlerini aktive ederek insülin sekresyonunu arttırır, kan şekeri kontrolünü iyileştirir. Aynı zamanda GLP-1 reseptörlerinin aktivasyonu, glukagon salınımını da engelleyerek kan şekeri kaynaklarını daha da azaltabilir ve kan şekeri kontrolüne katkıda bulunabilir ^..

GIP Reseptörlerinin Aktivasyonu: GLP-2, GIP reseptörleri üzerinde etki eder ve aktivasyonu, insülin duyarlılığını ve salgılanmasını artırabilir. GIP reseptörleri esas olarak pankreas beta hücreleri gibi dokularda bulunur. Aktivasyondan sonra, hücre içi sinyal yolu transdüksiyonu yoluyla insülin sekresyonu artar ve hücrenin insüline tepkisi artar, böylece kan şekeri daha etkili bir şekilde azalır ^[2] . Bu ikili reseptör agonisti etkisi, GLP-2'yi, insülin sekresyonunu teşvik etmede ve glukagon salınımını inhibe etmede tek GLP-1 reseptör agonistlerinden daha etkili hale getirir ^..

Mide Boşalmasını Geciktirme ve Doygunluğu Artırma: GLP-2, mide boşalmasını geciktirebilir, gıdanın midede kalma süresini uzatabilir, besinlerin emilim hızını yavaşlatabilir ve yemek sonrası kan şekerinde keskin bir artışı önleyebilir. Mide boşalması üzerindeki etkisi GLP-1 reseptör agonistlerinin etkisi ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Aynı zamanda merkezi sinir sistemi üzerinde etki göstererek tokluğu arttırır, iştahı ve gıda alımını azaltır, bu da özellikle tip 2 metabolizması olan hastalarda sıklıkla eşlik eden obezite sorunu için uygundur, insülin direncinin ve genel metabolik durumun iyileştirilmesine yardımcı olur ^..

İnsülin Duyarlılığını ve Lipid Diyabetini İyileştirme: GLP-2, insülin duyarlılığıyla ilişkili bir adipositokin olan adiponektin düzeyini artırabilir, insülin duyarlılığının iyileştirilmesine yardımcı olur, hücrelerin glikozu daha etkili bir şekilde almasını ve kullanmasını sağlar ve kan şekerini azaltır (Anonim, 2023). Ayrıca kardiyovasküler sağlık üzerinde potansiyel koruyucu etkiye sahip olan lipit profilini de iyileştirebilir. Kan basıncını iyileştirebildiği, LDL kolesterolü ve trigliseritleri azaltabildiği kanıtlanmıştır ^[3].

Kaynak: PubMed ^[5]

İlgili çalışmalar nelerdir?

Obezite ve Tip 2 Diyabetli Hastalarda Kilo Kontrolünde Etkinliği

Çok sayıda klinik çalışma GLP-2'nin önemli bir kilo verme etkisine sahip olduğunu doğrulamıştır. 'SURMOUNT-2' çalışmasında bu faz 3, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma yedi ülkede gerçekleştirildi. BMI 27 kg/m⊃2 olan yetişkinler (≥ 18 yaş); veya daha yüksek ve HbA₁c'si %7 - 10 olan hastalar kaydedildi ve 72 hafta boyunca haftada bir kez deri altı GLP-2 (10 mg veya 15 mg) veya plasebo enjeksiyonu almak üzere rastgele atandılar. Sonuçlar, 72. haftada GLP-2 10 mg ve 15 mg gruplarında kilo kaybı yüzdesinin sırasıyla -%12,8 ve -%14,7 olduğunu, plasebo grubunda ise -%3,2 olduğunu gösterdi. Plaseboya kıyasla GLP-2 10 mg ve 15 mg'ın tahmini tedavi farklılıkları sırasıyla -9,6 yüzde puanı ve -11,6 yüzde puanıydı ve bunlar istatistiksel olarak anlamlıydı (p < 0,0001). Ek olarak, GLP-2 tedavisi alan daha fazla hasta %5 veya daha fazla kilo kaybı eşiğine ulaştı (%79 - %83'e karşılık %32) (Garvey WT, 2023). Bu çalışmada ortalama başlangıç ​​ağırlığı 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 ve HbA₁c %8,02 idi. 72 haftalık tedaviden sonra GLP-2 yalnızca vücut ağırlığını önemli ölçüde azaltmakla kalmadı, aynı zamanda kan şekeri kontrolü üzerinde de olumlu bir etki gösterdi ^..

Diyabetik Nöropatinin İyileştirilmesi

Araştırmalar, GLP1-RA'ların hafızayı, öğrenmeyi iyileştirerek ve bilişsel bozuklukların üstesinden gelerek tip 2 metabolizması olan hastalarda demans riskini azaltabileceğini göstermiştir. Araştırmalar, nöroblastoma hücre hattında (SHSY5Y) ikili bir GIP-RA/GLP-1RA olarak GLP-2'nin nöronal büyüme (CREB ve BDNF), apoptoz (BAX/Bcl2 oranı), farklılaşma (pAkt, MAP2, GAP43 ve AGBL4) ve insülin direnci (GLUT1, GLUT4, GLUT3 ve SORBS1) belirteçleri üzerinde etkisi olduğunu bulmuştur. Sonuçlar, GLP-2'nin pAkt/CREB/BDNF yolağını ve aşağı yöndeki sinyalleşme basamaklarını aktive etmedeki rolünü ve bunun nöroprotektif etkinliğini vurgulamaktadır; bu da nöronal seviyede hiperglisemi ve insülin direnci ile ilişkili etkileri ortadan kaldırabildiğini göstermektedir. Bu nedenle GLP-2, hipergliseminin neden olduğu nörodejenerasyonu iyileştirebilir ve nöronal insülin direncinin üstesinden gelebilir, metabolizma ile ilişkili nöropatinin iyileştirilmesine ilişkin yeni bilgiler sağlayabilir ^[5].

Tip 2 Diyabetin Tedavisinde Araştırma İlerlemesi

Yeni bir hipoglisemik ilaç türü olarak GLP-2, Amerika Birleşik Devletleri'nde metabolizmanın tedavisi için onaylanan ilk ikili GIP/GLP-1R agonisti oldu. Bir dizi büyük ölçekli klinik çalışma, önemli kan şekeri düşürücü ve kilo kaybı etkilerini doğrulamıştır ve kardiyovasküler koruma potansiyeline sahiptir. Sentetik peptid kavramı GLP-2 için pek çok bilinmeyen olasılığın önünü açmıştır. Devam eden çalışmalar (NCT04166773) ve kanıtlar, bunun alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), böbrek ve nöroproteksiyon alanlarında umut verici bir ilaç olduğunu göstermektedir ^[6] (Ma Z, 2023).

GLP-2'nin Kardiyovasküler Sağlık Üzerindeki Uzun Vadeli Etkisi

GLP-2, kilo kaybını teşvik ederek kardiyovasküler hastalık riskini azaltabilir. Bir çalışma, GLP-2'nin Amerikalı yetişkinlerde obezite ve kardiyovasküler hastalık olayları üzerindeki etkisini incelemiştir ^[7] . Çalışma, GLP-2 tedavisine uygun Amerikalı yetişkinler arasında, 15 mg GLP-2 tedavisinden sonra yetişkinlerin tahminen %70,6 ve %56,7'sinin vücut ağırlıklarının sırasıyla ≥ %15 ve ≥ %20'sini kaybettiğini, bunun da obez insan sayısında %58,8'lik bir azalma anlamına geldiğini buldu. Kardiyovasküler hastalığı olmayanlar arasında tahmini 10 yıllık kardiyovasküler hastalık riski 'tedavi öncesi' %10,1'den 'tedavi sonrası' %7,7'ye düştü; mutlak riskte %2,4'lük bir azalma ve %23,6'lık göreceli risk azalmasıyla 2 milyon kardiyovasküler hastalık olayı önlendi.

Sonuç olarak GLP-2, tip 2 metabolizma ve obezite tedavisinde büyük öneme sahip olan GIP ve GLP-1 reseptörlerinin yeni bir ikili agonisti türüdür. İnsülin sekresyonunu daha etkili bir şekilde teşvik edebilir, glukagon sekresyonunu inhibe edebilir, kan şekerini tam olarak düzenleyebilir, komplikasyon riskini azaltabilir, pankreatik beta hücrelerinin fonksiyonunu iyileştirebilir, metabolizmanın ilerlemesini geciktirebilir ve kardiyoprotektif bir etkiye sahiptir. Obezite tedavisinde etkili bir şekilde gıda alımını azaltabilir, iştahı azaltabilir, tokluğu artırabilir, obez hastaların kilo vermesine yardımcı olabilir ve obeziteye bağlı komplikasyon riskini azaltabilir. Ayrıca insülin direncini ve lipit metabolizmasını da geliştirebilir. Ayrıca alkolsüz steatohepatit, uyku apnesi sendromu ve kalp yetmezliği gibi metabolik anormalliklerle ilişkili hastalıkların tedavisinde potansiyel gösterir ve aynı anda birden fazla metabolik göstergeyi iyileştirerek daha kapsamlı bir tedavi planı sağlayabilir. Haftada bir kez yapılan enjeksiyon yönteminin kullanımı kolaydır ve hastaların tedaviye uyumunu artırabilir. Kan şekerini ve kiloyu etkili bir şekilde kontrol ederek ve komplikasyon riskini azaltarak hastaların fiziksel durumunu önemli ölçüde iyileştirebilir, günlük aktivite yeteneklerini ve yaşam kalitesini artırabilir, hastalık kontrolüne olan güvenlerini artırabilir, psikolojik yüklerini azaltabilir ve sosyal uyumlarını geliştirebilir.

Yazar Hakkında

Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.

Bilimsel Dergi Yazarı

William T. Garvey, Birmingham'daki Alabama Üniversitesi, Aston Üniversitesi ve Birmingham Gaziler İşleri Tıp Merkezi dahil olmak üzere çok sayıda prestijli kurumla bağlantılı seçkin bir akademisyen ve araştırmacıdır. Akademik geçmişi ve mesleki deneyimi, tıp ve bilim alanlarındaki çok çeşitli disiplinleri kapsamaktadır. Dr. Garvey, özellikle kardiyovasküler sistem ve kardiyolojiye odaklanarak endokrinoloji ve metabolizma, beslenme ve diyetetik, biyokimya ve moleküler biyolojinin yanı sıra genel ve dahili tıp alanlarına da önemli katkılarda bulunmuştur. Çalışmaları geniş çapta tanındı ve onurlandırıldı; özellikle hem 2023 hem de 2024 için Alanlar Arası Kategoride Yüksek Atıf Alan Araştırmacı olarak adlandırılması, araştırmasının daha geniş bilimsel topluluk üzerindeki önemli etkisini ve etkisini yansıtıyor.

Dr. Garvey'in araştırma ilgi alanları ve uzmanlığı metabolik hastalıkların ve bunların yönetiminin çeşitli yönlerini kapsamaktadır. Yeni terapötik stratejileri ortaya çıkarmak ve hasta sonuçlarını iyileştirmek amacıyla metabolizma, obezite ve bunlarla ilişkili komplikasyonların araştırılmasında aktif olarak yer almaktadır. Çalışmaları temel bilimsel araştırmaları, klinik denemeleri ve çeviri çalışmalarını kapsamakta ve laboratuvar bulguları ile gerçek dünyadaki tıbbi uygulamalar arasındaki boşluğu doldurmaktadır. Kapsamlı araştırması sayesinde Dr. Garvey, metabolik bozuklukların altında yatan mekanizmaların daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmuş ve endokrinoloji ve metabolizma alanında klinik kılavuzların ve tedavi protokollerinin şekillenmesine yardımcı olmuştur. Dr. William T. Garvey alıntının referansında listelenmiştir ^[4 ].

▎ İlgili Alıntılar

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - ikili bir GIP/GLP-1 reseptör agonisti - tip 2 metabolizmanın tedavisinde potansiyel metabolik aktiviteye sahip yeni bir antidiyabetik ilaç[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] İsimsiz. GLP-2: Tip 2 Diabetes Mellitus: Erratum'un Yönetimi için İkili Glikoza Bağımlı İnsülinotropik Polipeptit ve Glukagon Benzeri Peptit-1 Agonist.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, ve diğerleri. GLP-2: Sistematik Bir Güncelleme[J]. Uluslararası Moleküler Bilimler Dergisi, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, ve diğerleri. Tip 2 metabolizması olan kişilerde obezite tedavisi için haftada bir kez GLP-2 (SURMOUNT-2): çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo kontrollü, faz 3 çalışma[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, ve diğerleri. GLP-2, çoklu moleküler yollar yoluyla nörodejenerasyonu önler[J]. Translasyonel Tıp Dergisi, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, ve diğerleri. Tip 2 Diyabette Yükselen Yıldız olan GIP/GLP-1 Reseptör Koagonisti GLP-2 ile ilgili Araştırma İlerlemesi[J]. Diyabet Araştırmaları Dergisi, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. ABD Nüfusunun Uygunluğu ve GLP-2 Tedavisinin Obezite Prevalansı ve Kardiyovasküler Hastalık Olayları Üzerindeki Tahmini Etkisi[J]. Kardiyovasküler İlaçlar ve Tedavi, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.  

Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.