Tirzepatid (GLP-2) 10mg

▎ Struchtúr GLP-2

▎ Taighde GLP-2

Cad é cúlra taighde GLP-2?

Is druga polaipeiptíde sintéiseach é GLP-2. Eascraíonn a thaighde agus a fhorbairt as tuiscint dhomhain ar na teorainneacha atá ag gníomhaithe gabhdóirí GLP-1 atá ann cheana féin i gcóireáil meitibileacht chineál 2 agus murtall ag an am sin. Cé gur léirigh agonists receptor GLP-1 feidhmíocht den scoth maidir le rialú glúcóis fola agus meáchain caillteanas, fuair eolaithe amach go bhfuil a ngníomhú ar an nglacadóir GIP sách lag, rud a chuireann teorainn le héifeachtúlacht na ndrugaí go pointe áirithe. Mar sin, bhí an fhoireann taighde agus forbartha tiomanta do dhruga nua a fhorbairt a fhéadfaidh an GIPR agus GLP-1R araon a ghníomhachtú ag an am céanna chun rialú glúcóis fola níos cuimsithí agus níos éifeachtaí agus bainistíocht meáchain a bhaint amach ^[1].

Le linn phróiseas taighde agus forbartha GLP-2, rinne eolaithe líon mór taighde bunúsach agus trialacha cliniciúla. Sa chéim taighde réamhchliniciúil, baineadh úsáid as turgnaimh ainmhithe chun airíonna cógasdinimiciúla GLP-2 a mheas go críochnúil. Dheimhnigh na torthaí a acmhainneacht i rialú glúcóis fola agus meáchain caillteanas, ag leagan an bonn le haghaidh trialacha cliniciúla ina dhiaidh sin. Ina dhiaidh sin, chuaigh GLP-2 isteach sa chéim trialach cliniciúla, lena n-áirítear céimeanna I, II, agus III. Rinne Céim I measúnú den chuid is mó ar shábháilteacht, ar fhulangacht agus ar airíonna cógaschinéiteacha an druga, agus léirigh na torthaí dea-sábháilteacht agus infhulaingteacht. Rinne Céim II iniúchadh breise ar éifeachtúlacht agus ar shábháilteacht dáileoga éagsúla in othair le meitibileacht cineál 2, ag cinneadh an raon dáileog éifeachtach roimh ré. Bhain líon mór othar le meitibileacht chineál 2 le trialacha cliniciúla eochairchéim III, amhail an tsraith staidéar SURPASS. Léirigh na torthaí go raibh GLP-2 i bhfad níos fearr ná agonists receptor GLP-1 atá ann cheana féin, mar GLP-1, maidir le glúcóis fola agus meáchan a laghdú, ag soláthar fianaise láidir don iarratas margaíochta ^[1].

Is polypeptide é GLP-2 comhdhéanta de 39 aimínaigéid, agus athraíodh a struchtúr chun a chobhsaíocht agus a chógas-dinimic a fheabhsú. Cuireann a dhearadh struchtúrach uathúil ar a chumas éifeachtaí dhá incretin, GIP agus GLP-1, a chomhtháthú i móilín amháin, ag gníomhachtú na ngabhdóirí hormóin a bhaineann le rialú glúcóis fola trí mheicníocht dé. Go sonrach, ar thaobh amháin, gníomhaíonn sé ar an briseán chun secretion insulin a chur chun cinn agus cosc ​​a chur ar scaoileadh glucagon chun glúcóis fola a ísliú; ar an láimh eile, gníomhaíonn sé ar an néarchóras lárnach, moill a fholmhú gastric, méadú satiety, laghdú appetite agus iontógáil bia, agus bainistíocht meáchain a bhaint amach. Tugann an meicníocht dé seo buntáistí uathúla GLP-2 i gcóireáil meitibileacht agus raimhre cineál 2, ag soláthar rogha cóireála níos cuimsithí d'othair ^[1].

Cad é meicníocht gníomhaíochta GLP-2?

Laghdaíonn GLP-2 glúcóis fola trí na meicníochtaí iolracha seo a leanas:

Gníomhachtú Gabhdóirí GLP-1: Ceanglaíonn GLP-2 leis na gabhdóirí GLP-1 ar chealla béite pancreatacha, ag déanamh aithrise ar ghníomh GLP-1 nádúrtha. Is hormone é GLP-1 a tháirgtear ag an intestine atá ríthábhachtach chun homeostasis glúcóis a chothabháil. Féadann sé sintéis inslin, secretion, agus braite glúcóis a chur chun cinn, agus secretion glucagon a laghdú chun satiety a chur chun cinn agus goile a bhaint. In othair a bhfuil meitibileacht cineál 2 acu, bíonn glúcóis fola ardaithe mar thoradh ar secretion insulin neamhleor nó íogaireacht cheallacha laghdaithe d’inslin. Méadaíonn GLP-2 secretion insulin trí ghabhdóirí GLP-1 a ghníomhachtú, ag feabhsú rialú glúcóis fola. Ag an am céanna, is féidir le gníomhachtú gabhdóirí GLP-1 bac a chur ar scaoileadh glucagon freisin, ag laghdú foinsí glúcóis fola a thuilleadh agus ag cur le rialú glúcóis fola ^[2].

Gníomhachtú Gabhdóirí GIP: Gníomhaíonn GLP-2 ar ghabhdóirí GIP, agus féadann a ghníomhachtú íogaireacht agus secretion insulin a fheabhsú. Tá gabhdóirí GIP i láthair go príomha i bhfíocháin cosúil le cealla béite pancreatacha. Tar éis gníomhachtaithe, trí aistriú cosán comhartha intracellular, méadaítear an secretion insulin, agus feabhsaítear freagrúlacht na cille d'inslin, ag laghdú glúcóis fola níos éifeachtaí ^[2] . Déanann an dé-éifeacht agonist gabhdóra seo GLP-2 níos éifeachtaí ná agónaithe receptor GLP-1 amháin chun secretion inslin a chur chun cinn agus scaoileadh glúcagon a chosc ^[2].

Moill ar Fholamh Gastric agus Méadú Satiety: Is féidir le GLP-2 moill a chur ar fholmhú gastrach, fadú ar am cónaithe bia sa bholg, moilliú ar ráta ionsú na gcothaithigh, agus cosc ​​a chur ar ardú géar i glúcóis fola iar-prandial. Tá a éifeacht ar fholmhú gastrach inchomparáide le héifeacht na ngníomhairí gabhdóirí GLP-1. Ag an am céanna, gníomhaíonn sé ar an néarchóras lárnach, ag méadú satiety, laghdú appetite agus iontógáil bia, atá oiriúnach go háirithe le haghaidh an fhadhb otracht in éineacht go minic ag othair le cineál 2 meitibileacht, ag cabhrú le feabhas a chur ar fhriotaíocht insulin agus an riocht meitibileach iomlán ^[2].

Íogaireacht Insline a Fheabhsú agus Diaibéiteas Lipid: Is féidir le GLP-2 leibhéal adiponectin, adipocytokine a bhaineann le híogaireacht inslin a mhéadú, cabhrú le híogaireacht inslin a fheabhsú, cealla a chumasú chun glúcóis a ghlacadh agus a úsáid ar bhealach níos éifeachtaí, agus glúcóis fola a laghdú (Anonymous, 2023). Ina theannta sin, is féidir leis an bpróifíl lipid a fheabhsú freisin, a bhfuil éifeacht chosanta féideartha aige ar shláinte chardashoithíoch. Tá sé cruthaithe go bhfuil sé in ann brú fola a fheabhsú, colaistéaról LDL agus tríghlicrídí a laghdú ^[3].

Foinse: PubMed ^[5]

Cad iad na staidéir ghaolmhara?

Éifeachtúlacht ar Bhainistiú Meáchain in Othair a bhfuil Otracht agus Diaibéiteas Cineál 2 orthu

Tá go leor staidéir chliniciúla tar éis a dhearbhú go bhfuil éifeacht shuntasach meáchain caillteanas ag GLP-2. Sa staidéar “SURMOUNT-2”, rinneadh an triail chéim 3 seo, triail dhúbailte-dall, randamach, faoi rialú phlaicéabó i seacht dtír. Daoine fásta (≥ 18 mbliana d'aois) a bhfuil BMI de 27 kg/m⊃2 acu; nó níos airde agus HbA₁c de 7 - 10% cláraithe agus sannta go randamach chun instealladh subcutaneous uair sa tseachtain de GLP-2 (10 mg nó 15 mg) nó phlaicéabó a fháil ar feadh 72 seachtaine. Léirigh na torthaí go raibh an céatadán de réir meáchain caillteanas sna grúpaí GLP-2 10 mg agus 15 mg faoi seach -12.8% agus -14.7% faoi seach ag seachtaine 72, i gcomparáid le -3.2% sa ghrúpa phlaicéabó. Ba iad na difríochtaí cóireála measta GLP-2 10 mg agus 15 mg i gcomparáid leis an phlaicéabó ná -9.6 pointe céatadáin agus -11.6 pointe céatadáin faoi seach, a bhí suntasach go staitistiúil (p < 0.0001). Ina theannta sin, shroich níos mó othar a fuair cóireáil GLP-2 tairseach meáchain caillteanais 5% nó níos mó (79 - 83% vs 32%) (Garvey WT, 2023). Sa staidéar seo, ba é 100.7 kg an meánmheáchan bonnlíne, ba é 36.1 kg/m⊃2 an BMI; agus ba é an HbA₁c 8.02%. Tar éis 72 seachtaine de chóireáil, ní hamháin go laghdaigh GLP-2 meáchan coirp go suntasach ach bhí tionchar dearfach aige freisin ar rialú glúcóis fola ^[4].

Neuropathy Diaibéitis a fheabhsú

Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir le GLP1-RAs an baol néaltraithe a laghdú in othair le meitibileacht cineál 2 trí chuimhne, foghlaim, agus lagú cognaíocha a shárú. Mar dhé GIP-RA/GLP-1RA, sa líne chill neuroblastoma (SHSY5Y), fuarthas amach ó thaighde go bhfuil tionchar ag GLP-2 ar mharcóirí fáis néaróin (CREB agus BDNF), apoptosis (cóimheas BAX/Bcl2), difreáil (pAkt, MAP2, GAP43, agus AGBL4), agus friotaíocht insulin (GLUTOR, S. Leagann na torthaí béim ar ról GLP-2 maidir leis an gcosán pAkt/CREB/BDNF agus cascáidí comharthaíochta iartheachtacha agus a éifeachtúlacht neuroprotective a ghníomhachtú, rud a thugann le fios gur féidir leis na héifeachtaí a bhaineann le hipearglycemia agus friotaíocht inslin a chur i gcoinne an leibhéal néaróin. Mar sin, is féidir le GLP-2 an neurodegeneration de bharr hyperglycemia a fheabhsú agus friotaíocht inslin neuronal a shárú, ag soláthar léargais nua maidir le feabhas a chur ar neuropathy a bhaineann le meitibileacht ^[5].

Dul Chun Cinn Taighde i gCóireáil Diaibéiteas Cineál 2

Mar chineál nua druga hipoglycemic, is é GLP-2 an chéad agónaí dé-GIP/GLP-1R a ceadaíodh do chóireáil meitibileachta sna Stáit Aontaithe. Dheimhnigh roinnt trialacha cliniciúla ar scála mór a éifeachtaí suntasacha laghdaithe glúcóis fola agus meáchain caillteanas, agus tá an cumas aige maidir le cosaint cardashoithíoch. D'oscail coincheap na peptídí sintéiseacha go leor féidearthachtaí anaithnide do GLP-2. Tugann trialacha leanúnacha (NCT04166773) agus fianaise le fios gur druga tuar dóchais inti i réimsí galar ae sailleacha neamh-alcólach (NAFLD), duánach agus neuroprotection ^[6] (Ma Z, 2023).

Tionchar Fadtéarmach GLP-2 ar Shláinte Chardashoithíoch

Féadfaidh GLP-2 an baol a bhaineann le galair cardashoithíoch a laghdú trí meáchain caillteanas a chur chun cinn. Scrúdaigh staidéar tionchar GLP-2 ar otracht agus imeachtaí galar cardashoithíoch i ndaoine fásta Mheiriceá ^[7] . Fuair ​​​​an staidéar amach, i measc daoine fásta Mheiriceá atá incháilithe le haghaidh cóireála GLP-2, tar éis cóireála le 15 mg de GLP-2, gur chaill 70.6% agus 56.7% de dhaoine fásta ≥ 15% agus ≥ 20% dá meáchan coirp faoi seach, rud a chiallaíonn laghdú 58.8% ar líon na ndaoine murtallach. Ina measc siúd gan galar cardashoithíoch, laghdaigh an riosca measta 10 mbliana maidir le galar cardashoithíoch ó 10.1% 'roimh chóireáil' go 7.7% 'tar éis cóireála', le laghdú iomlán riosca 2.4% agus laghdú coibhneasta riosca de 23.6%, rud a chuir cosc ​​ar 2 mhilliún teagmhas galar cardashoithíoch.

Mar fhocal scoir, is cineál nua de agonist de GIP agus GLP-1 é GLP-2, a bhfuil tábhacht mhór i gcóireáil meitibileacht cineál 2 agus raimhre. Is féidir leis an secretion insulin a chur chun cinn ar bhealach níos éifeachtaí, bac a chur ar secretion glucagon, glúcóis fola a rialáil go beacht, an baol a bhaineann le deacrachtaí a laghdú, feidhm na gcealla béite pancreatach a fheabhsú, moill a chur ar dhul chun cinn meitibileachta, agus tá éifeacht cardioprotective aige. I gcóireáil otracht, féadann sé iontógáil bia a laghdú go héifeachtach, goile níos ísle, satiety a mhéadú, cabhrú le hothair murtallach meáchan a chailleadh, agus an baol a bhaineann le deacrachtaí a bhaineann le murtall a laghdú. Féadann sé friotaíocht insulin agus meitibileacht lipid a fheabhsú freisin. Ina theannta sin, léiríonn sé acmhainneacht i gcóireáil galair meitibileach a bhaineann le neamhghnácha mar steatohepatitis neamh-alcólach, siondróm apnea codlata, agus cliseadh croí, agus féadann sé táscairí meitibileach iolracha a fheabhsú ag an am céanna, ag soláthar plean cóireála níos cuimsithí. Tá a modh insteallta uair sa tseachtain áisiúil le húsáid agus féadann sé feabhas a chur ar chomhlíonadh cóireála na n-othar. Trí glúcóis fola agus meáchan a rialú go héifeachtach agus an baol a bhaineann le deacrachtaí a laghdú, féadann sé riocht fisiceach na n-othar a fheabhsú go suntasach, a gcumas gníomhaíochta laethúil agus cáilíocht na beatha a fheabhsú, a muinín i rialú galair a mhéadú, a n-ualach síceolaíoch a laghdú, agus a n-inoiriúnaitheacht shóisialta a fheabhsú.

Faoin Údar

Déanann Cocer Peptides taighde, eagarthóireacht agus tiomsú ar na hábhair thuasluaite.

Údar Irise Eolaíoch

Is scoláire agus taighdeoir oirirce é an Dr. William T. Garvey atá cleamhnaithe le hinstitiúidí mór le rá, lena n-áirítear Ollscoil Alabama ag Birmingham, Ollscoil Aston, agus Ionad Leighis Birmingham Veterans Affairs Medical. Cuimsíonn a chúlra acadúil agus a thaithí ghairmiúil raon leathan disciplíní laistigh de na réimsí leighis agus eolaíochta. Chuir an Dr. Garvey go mór le réimsí na hinchríneolaíochta agus na meitibileachta, cothú agus diaitéitic, bithcheimic agus bitheolaíocht mhóilíneach, chomh maith le leigheas ginearálta agus inmheánach, le fócas ar leith ar an gcóras cardashoithíoch agus cairdeolaíochta. Tá aitheantas agus ómós forleathan ag a shaothar, go háirithe ainmnithe ina Thaighdeoir Ardluaite sa chatagóir Tras-Réimse do 2023 agus 2024 araon, rud a léiríonn tionchar agus tionchar suntasach a thaighde ar an bpobal eolaíoch níos leithne.

Síneann spéiseanna taighde agus saineolas an Dr. Garvey chuig gnéithe éagsúla de ghalair meitibileach agus a mbainistíocht. Bhí baint ghníomhach aige le staidéar a dhéanamh ar mheitibileacht mellitus, murtall, agus na haimhleasa a bhaineann leo, agus é mar aidhm aige straitéisí teiripeacha nua a aimsiú agus torthaí othar a fheabhsú. Cuimsíonn a chuid oibre taighde eolaíoch bunúsach, trialacha cliniciúla, agus staidéir aistritheacha, ag líonadh na bearna idir torthaí saotharlainne agus feidhmchláir leighis sa saol fíor. Trína thaighde fairsing, chuir an Dr. Garvey le tuiscint níos doimhne ar na meicníochtaí bunúsacha a bhaineann le neamhoird meitibileach agus chabhraigh sé le treoirlínte cliniciúla agus prótacail chóireála a mhúnlú i réimse na hinchríneolaíochta agus na meitibileachta. Tá an Dr. William T. Garvey liostaithe sa tagairt don lua ^[4 ].

▎ Lua Iomchuí

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - agónaí gabhdóra dé-GIP/GLP-1 - druga frithdiaibéiteach nua a bhfuil gníomhaíocht mheitibileach ionchasach aige i gcóireáil meitibileacht chineál 2[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Gan ainm. GLP-2: Polaipeiptíde Insulinotrópach Dé-Chleithiúnach Glúcóis agus Agonist Cosúil le Glúcagán Peiptíd-1 chun Diaibéiteas Cineál 2 Mellitus a Bhainistiú: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023, 30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: Nuashonrú Córasach[J]. Iris Idirnáisiúnta na nEolaíochtaí Móilíneach, 2022, 23(23).DOI: 10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 uair sa tseachtain chun otracht a chóireáil i ndaoine a bhfuil meitibileacht de chineál 2 orthu (SURMOUNT-2): triail chéim 3 dhá-dall, randamach, ilionad, rialaithe le phlaicéabó[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5]             Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. Cuireann GLP-2 cosc ​​ar néar-mheathlú trí ilbhealaí móilíneacha[J]. Iris an Leighis Aistritheach, 2024, 22(1).DOI: 10.1186/s12967-024-04927-z.

[6]             Ma Z, Jin K, Yue M, et al. Dul Chun Cinn Taighde ar Chóiste Gabhdóir GIP/GLP-1 GLP-2, Réalt Éirí Amach i Diaibéiteas Cineál 2[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI: 10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. Cáilitheacht Daonra na SA agus Tionchar a Mheasta Cóireála GLP-2 ar Leitheadúlacht Otrachta agus Imeachtaí Galar Cardashoithíoch[J]. Drugaí agus Teiripe Cardashoithíoch, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

TÁ GACH AIRTEAGAL AGUS FAISNÉIS TÁIRGÍ A SHOLÁTHAR AR AN LÁITHREÁN GRÉASÁIN SEO ACH CHUN FAISNÉIS A CHUR AR AGHAIDH AGUS A CHUSPÓIRÍ OIDEACHAIS AONTAITHE.  

Tá na táirgí a chuirtear ar fáil ar an suíomh Gréasáin seo beartaithe go heisiach le haghaidh taighde in vitro. Déantar taighde in vitro (Laidin: *i ngloine*, rud a chiallaíonn in earraí gloine) lasmuigh de chorp an duine. Ní táirgí cógaisíochta iad seo, níl siad ceadaithe ag Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA), agus níor cheart iad a úsáid chun aon riocht míochaine, galair nó galair a chosc, a chóireáil nó a l� meicniúla i mbainistíocht chuimsitheach ae sailleacha, gortú ae, agus fiobróis hepatic.