Тирзепатид (GLP-2) 10 мг

▎ Структура GLP-2

▎ Исследования GLP-2

Какова основа исследования GLP-2?

GLP-2 – синтетический полипептидный препарат. Его исследования и разработки основаны на глубоком понимании ограничений существующих на тот момент агонистов рецептора GLP-1 при лечении метаболизма 2 типа и ожирения. Хотя агонисты рецептора GLP-1 показали отличные результаты в контроле уровня глюкозы в крови и снижении веса, ученые обнаружили, что их активация рецептора GIP относительно слаба, что в определенной степени ограничивает эффективность препаратов. Поэтому группа исследований и разработок взяла на себя обязательство разработать новый препарат, который может одновременно активировать как GIPR, так и GLP-1R для достижения более полного и эффективного контроля уровня глюкозы в крови и контроля веса ^[1]..

В процессе исследования и разработки GLP-2 ученые провели большое количество фундаментальных исследований и клинических испытаний. На этапе доклинических исследований проводились эксперименты на животных для тщательной оценки фармакодинамических свойств GLP-2. Результаты подтвердили его потенциал в контроле уровня глюкозы в крови и снижении веса, заложив основу для последующих клинических испытаний. Впоследствии GLP-2 вступил в стадию клинических испытаний, включая фазы I, II и III. На этапе I в основном оценивались безопасность, переносимость и фармакокинетические свойства препарата, и результаты показали хорошую безопасность и переносимость. На этапе II дополнительно изучалась эффективность и безопасность различных доз у пациентов с метаболизмом 2 типа, предварительно определяя диапазон эффективных доз. В ключевых клинических исследованиях III фазы, таких как серия исследований SURPASS, участвовало большое количество пациентов с метаболизмом 2 типа. Результаты показали, что GLP-2 значительно превосходит существующие агонисты рецептора GLP-1, такие как GLP-1, в снижении уровня глюкозы в крови и веса, что дает убедительные доказательства для его маркетингового применения ^[1]..

GLP-2 представляет собой полипептид, состоящий из 39 аминокислот, его структура была модифицирована для улучшения его стабильности и фармакодинамики. Его уникальная структурная конструкция позволяет ему интегрировать эффекты двух инкретинов, GIP и GLP-1, в одну молекулу, активируя рецепторы гормонов, участвующие в контроле уровня глюкозы в крови, посредством двойного механизма. В частности, с одной стороны, он действует на поджелудочную железу, способствуя секреции инсулина и ингибируя высвобождение глюкагона, снижая уровень глюкозы в крови; с другой стороны, он действует на центральную нервную систему, задерживая опорожнение желудка, увеличивая чувство сытости, снижая аппетит и потребление пищи, а также обеспечивая контроль веса. Этот двойной механизм дает GLP-2 уникальные преимущества в лечении метаболизма 2 типа и ожирения, предоставляя пациентам более комплексный вариант лечения ^[1]..

Каков механизм действия GLP-2?

GLP-2 снижает уровень глюкозы в крови посредством следующих механизмов:

Активация рецепторов GLP-1: GLP-2 связывается с рецепторами GLP-1 на бета-клетках поджелудочной железы, имитируя действие природного GLP-1. GLP-1 — это гормон, вырабатываемый кишечником, который имеет решающее значение для поддержания гомеостаза глюкозы. Он может способствовать синтезу, секреции и чувствительности к глюкозе инсулина, а также снижать секрецию глюкагона, способствуя насыщению и подавляя аппетит. У пациентов с метаболизмом 2 типа недостаточная секреция инсулина или снижение чувствительности клеток к инсулину приводит к повышению уровня глюкозы в крови. ГПП-2 увеличивает секрецию инсулина за счет активации рецепторов ГПП-1, улучшая контроль уровня глюкозы в крови. В то же время активация рецепторов GLP-1 может также ингибировать высвобождение глюкагона, еще больше уменьшая источники глюкозы в крови и способствуя контролю уровня глюкозы в крови ^[2]..

Активация рецепторов GIP: GLP-2 действует на рецепторы GIP, и его активация может повысить чувствительность и секрецию инсулина. Рецепторы GIP в основном присутствуют в таких тканях, как бета-клетки поджелудочной железы. После активации посредством трансдукции внутриклеточного сигнального пути секреция инсулина увеличивается, а восприимчивость клеток к инсулину усиливается, что приводит к более эффективному снижению уровня глюкозы в крови ^[2] . Этот эффект двойного агониста рецептора делает GLP-2 более эффективным, чем одиночные агонисты рецептора GLP-1, в стимулировании секреции инсулина и ингибировании высвобождения глюкагона ^[2]..

Задержка опорожнения желудка и повышение насыщения: GLP-2 может задерживать опорожнение желудка, продлевая время пребывания пищи в желудке, замедляя скорость всасывания питательных веществ и предотвращая резкий рост постпрандиального уровня глюкозы в крови. Его влияние на опорожнение желудка сравнимо с действием агонистов рецепторов GLP-1. В то же время он действует на центральную нервную систему, увеличивая чувство сытости, снижая аппетит и потребление пищи, что особенно подходит для решения проблемы ожирения, часто сопровождающей пациентов с метаболизмом 2 типа, помогая улучшить резистентность к инсулину и общее метаболическое состояние ^[2]..

Улучшение чувствительности к инсулину и липидный диабет: GLP-2 может повышать уровень адипонектина, адипоцитокина, связанного с чувствительностью к инсулину, помогая улучшить чувствительность к инсулину, позволяя клеткам более эффективно поглощать и использовать глюкозу, а также снижать уровень глюкозы в крови (Anonymous, 2023). Кроме того, он также может улучшить липидный профиль, оказывая потенциально защитное воздействие на здоровье сердечно-сосудистой системы. Доказано, что он способен улучшать кровяное давление, снижать уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов ^[3]..

Источник: ПабМед ^[5]

Каковы соответствующие исследования?

Эффективность контроля веса у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа

Многочисленные клинические исследования подтвердили, что GLP-2 оказывает значительный эффект на снижение веса. В исследовании «SURMOUNT-2» третья фаза двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования проводилась в семи странах. Взрослые (в возрасте ≥ 18 лет) с ИМТ 27 кг/м⊃2; или выше и HbA₁c 7-10% были включены в исследование и рандомизированы для получения подкожной инъекции GLP-2 один раз в неделю (10 мг или 15 мг) или плацебо в течение 72 недель. Результаты показали, что на 72 неделе процент потери веса в группах GLP-2 10 мг и 15 мг составил -12,8% и -14,7% соответственно, по сравнению с -3,2% в группе плацебо. Расчетные различия в лечении GLP-2 в дозах 10 и 15 мг по сравнению с плацебо составили -9,6 процентных пункта и -11,6 процентных пункта соответственно, что было статистически значимым (p < 0,0001). Кроме того, больше пациентов, получающих лечение GLP-2, достигли порога потери веса на 5% или более (79–83% против 32%) (Garvey WT, 2023). В этом исследовании средний исходный вес составлял 100,7 кг, ИМТ — 36,1 кг/м⊃2, а уровень HbA₁c — 8,02%. После 72 недель лечения GLP-2 не только значительно снизил массу тела, но и оказал положительное влияние на контроль уровня глюкозы в крови ^[4]..

Улучшение диабетической нейропатии

Исследования показали, что GLP1-RA могут снизить риск деменции у пациентов с метаболизмом 2 типа за счет улучшения памяти, обучения и преодоления когнитивных нарушений. Исследования показали, что в качестве двойного GIP-RA/GLP-1RA в клеточной линии нейробластомы (SHSY5Y) GLP-2 оказывает влияние на маркеры роста нейронов (CREB и BDNF), апоптоза (соотношение BAX/Bcl2), дифференцировки (pAkt, MAP2, GAP43 и AGBL4) и резистентности к инсулину (GLUT1, GLUT4, GLUT3 и SORBS1). Результаты подчеркивают роль GLP-2 в активации пути pAkt/CREB/BDNF и последующих сигнальных каскадов, а также его нейропротекторную эффективность, указывая на то, что он может противодействовать эффектам, связанным с гипергликемией и резистентностью к инсулину на нейрональном уровне. Таким образом, GLP-2 может улучшить нейродегенерацию, вызванную гипергликемией, и преодолеть резистентность нейронов к инсулину, что дает новое представление об улучшении нейропатии, связанной с метаболизмом ^[5]..

Прогресс исследований в лечении диабета 2 типа

GLP-2, новый тип гипогликемического препарата, стал первым двойным агонистом GIP/GLP-1R, одобренным для лечения нарушений обмена веществ в США. Ряд крупномасштабных клинических испытаний подтвердил его значительное влияние на снижение уровня глюкозы в крови и потерю веса, а также на потенциальную защиту сердечно-сосудистой системы. Концепция синтетических пептидов открыла для GLP-2 множество неизвестных возможностей. Продолжающиеся испытания (NCT04166773) и данные свидетельствуют о том, что это многообещающий препарат в области неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), почек и нейропротекции ^[6] (Ma Z, 2023).

Долгосрочное влияние GLP-2 на здоровье сердечно-сосудистой системы

GLP-2 может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, способствуя снижению веса. В исследовании изучалось влияние GLP-2 на ожирение и сердечно-сосудистые заболевания у взрослых американцев ^[7] . Исследование показало, что среди взрослых американцев, имеющих право на лечение GLP-2, после лечения 15 мг GLP-2 примерно 70,6% и 56,7% взрослых потеряли ≥ 15% и ≥ 20% массы тела соответственно, что означает сокращение числа людей, страдающих ожирением, на 58,8%. Среди тех, у кого нет сердечно-сосудистых заболеваний, предполагаемый 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 10,1% «до лечения» до 7,7% «после лечения», с абсолютным снижением риска на 2,4% и относительным снижением риска на 23,6%, что позволило предотвратить 2 миллиона случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

В заключение отметим, что GLP-2 представляет собой новый тип двойного агониста рецепторов GIP и GLP-1, который имеет большое значение в лечении метаболизма 2 типа и ожирения. Он может более эффективно стимулировать секрецию инсулина, ингибировать секрецию глюкагона, точно регулировать уровень глюкозы в крови, снижать риск осложнений, улучшать функцию бета-клеток поджелудочной железы, задерживать прогрессирование метаболизма и оказывать кардиопротекторное действие. При лечении ожирения он может эффективно снизить потребление пищи, снизить аппетит, повысить чувство сытости, помочь пациентам с ожирением похудеть и снизить риск осложнений, связанных с ожирением. Он также может улучшить резистентность к инсулину и липидный обмен. Кроме того, он демонстрирует потенциал в лечении заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, таких как неалкогольный стеатогепатит, синдром апноэ во сне и сердечная недостаточность, и может одновременно улучшить несколько метаболических показателей, обеспечивая более комплексный план лечения. Его метод инъекции один раз в неделю удобен в использовании и может улучшить соблюдение пациентами режима лечения. Эффективно контролируя уровень глюкозы в крови и вес, а также снижая риск осложнений, он может значительно улучшить физическое состояние пациентов, повысить их способность к повседневной активности и качество жизни, повысить их уверенность в контроле над заболеванием, снизить их психологическое бремя и улучшить их социальную адаптивность.

Об авторе

Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны Cocer Peptides.

Автор научного журнала

Доктор Уильям Т. Гарви — выдающийся ученый и исследователь, сотрудничающий со многими престижными учреждениями, включая Университет Алабамы в Бирмингеме, Астонский университет и Медицинский центр по делам ветеранов Бирмингема. Его академическое образование и профессиональный опыт охватывают широкий спектр дисциплин в медицинской и научной областях. Доктор Гарви внес значительный вклад в области эндокринологии и обмена веществ, питания и диетологии, биохимии и молекулярной биологии, а также общей и внутренней медицины, уделяя особое внимание сердечно-сосудистой системе и кардиологии. Его работа получила широкое признание и почет, в частности, он был назван высоко цитируемым исследователем в категории межотраслевых исследований как в 2023, так и в 2024 году, что отражает существенное влияние его исследований на более широкое научное сообщество.

Научные интересы и опыт доктора Гарви распространяются на различные аспекты метаболических заболеваний и их лечения. Он активно участвовал в изучении сахарного обмена веществ, ожирения и связанных с ними осложнений, стремясь раскрыть новые терапевтические стратегии и улучшить результаты лечения пациентов. Его работа охватывает фундаментальные научные исследования, клинические испытания и трансляционные исследования, устраняя разрыв между лабораторными результатами и реальными медицинскими применениями. Благодаря своим обширным исследованиям доктор Гарви способствовал более глубокому пониманию основных механизмов метаболических нарушений и помог сформировать клинические рекомендации и протоколы лечения в области эндокринологии и обмена веществ. Доктор Уильям Т. Гарви указан в ссылке на цитирование ^[4 ].

▎ Соответствующие цитаты

[1] Новак М., Новак В., Гжещак В. GLP-2 — двойной агонист рецепторов GIP/GLP-1 — новый противодиабетический препарат с потенциальной метаболической активностью при лечении метаболизма 2 типа[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Аноним. GLP-2: двойной глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и агонист глюкагоноподобного пептида-1 для лечения сахарного диабета 2 типа: ошибка.[J]. Американский журнал терапии, 2023, 30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Форзано И., Варзиде Ф., Аввисато Р. и др. GLP-2: Систематическое обновление[J]. Международный журнал молекулярных наук, 2022, 23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Гарви В.Т., Фриас Дж.П., Ястребофф А.М. и др. GLP-2 один раз в неделю для лечения ожирения у людей с метаболизмом 2 типа (SURMOUNT-2): двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы[J]. Ланцет, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Фонтанелла Р.А., Гош П., Песапане А. и др. GLP-2 предотвращает нейродегенерацию посредством нескольких молекулярных путей[J]. Журнал трансляционной медицины, 2024, 22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ма З., Джин К., Юэ М. и др. Прогресс исследований коагониста рецептора GIP/GLP-1 GLP-2, восходящей звезды в лечении диабета 2 типа[J]. Журнал исследований диабета, 2023, 2023. DOI: 10.1155/2023/5891532.

[7] Вонг Н.Д., Картикеян Х., Фан В. Право на участие населения США и предполагаемое влияние лечения GLP-2 на распространенность ожирения и случаи сердечно-сосудистых заболеваний[J]. Сердечно-сосудистые препараты и терапия, 2024. DOI: 10.1007/s10557-024-07583-z.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДОСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.