Tirzepatid (GLP-2) 45mg

▎ GLP-2 uppbygging

▎ GLP-2 rannsóknir

Hver er rannsóknarbakgrunnur GLP-2?

GLP-2 er tilbúið fjölpeptíðlyf og þróun þess stafar af djúpstæðum skilningi á takmörkunum núverandi GLP-1 viðtakaörva við meðhöndlun á mellitus og offitu af tegund 2. Þrátt fyrir að GLP-1 viðtakaörvar hafi þegar sýnt framúrskarandi frammistöðu í blóðsykursstjórnun og þyngdartapi, hafa vísindamenn komist að því að á meðan þeir virkja GLP-1 viðtakann eru virkjunaráhrif þeirra á GIP viðtakann tiltölulega veik, sem takmarkar að vissu marki meðferðaráhrif lyfjanna. Þess vegna er rannsóknar- og þróunarteymið skuldbundið til að þróa nýja tegund lyfja sem getur virkjað bæði GIPR og GLP-1R samtímis, í von um að ná yfirgripsmeiri og skilvirkari blóðsykursstjórnun og þyngdarstjórnun ^[1] .

Í rannsókna- og þróunarferli GLP-2 hafa vísindamenn framkvæmt fjölda grunnrannsókna og klínískra rannsókna. Í fyrsta lagi, á forklínískum rannsóknarstigi, voru lyfjafræðilegir eiginleikar GLP-2 djúpt metnir með dýratilraunum og möguleikar þess í blóðsykursstjórnun og þyngdartapi voru sannreyndir. Niðurstöðurnar sýndu að GLP-2 gæti dregið verulega úr blóðsykursgildi í dýralíkönum og gekk einnig vel í þyngdarstjórnun. Þessar jákvæðu niðurstöður lögðu traustan grunn fyrir síðari klínískar rannsóknir.

Í kjölfarið fór GLP-2 inn í klínískt prófunarstig, þar á meðal I, II og III stigs rannsóknir. Í I. stigs rannsókninni var öryggi, þol og lyfjahvarfaeiginleikar lyfsins aðallega metið og sýndu niðurstöður að GLP-2 hafði gott öryggi og þol. Í II. stigs rannsókninni var kannað frekar verkun og öryggi mismunandi skammta af GLP-2 hjá sjúklingum með mellitus af tegund 2 umbrotum og ákvarðaði virk skammtabil þess. Mikilvægustu klínísku stigsrannsóknirnar, eins og SURPASS röð rannsókna, náðu til fjölda sjúklinga með mellitus af tegund 2. Niðurstöðurnar sýndu að GLP-2 var marktækt betri en núverandi GLP-1 viðtakaörvar, eins og GLP-1, við að lækka blóðsykur og þyngd. Þessi byltingarniðurstaða gaf sterkan sönnunargögn fyrir markaðssetningu GLP-2 ^[1].

GLP-2 er fjölpeptíð sem samanstendur af 39 amínósýrum, þar sem einstakar amínósýrur hafa verið breyttar í byggingu til að bæta stöðugleika þess og virkni. Þessi einstaka byggingarhönnun gerir GLP-2 kleift að samþætta áhrif tveggja inkretínhormóna, GIP og GLP-1, í eina sameind og virkja hormónaviðtaka sem taka þátt í blóðsykursstjórnun með tvöföldum verkunarháttum. Nánar tiltekið getur GLP-2 virkað á bæði brisið og miðtaugakerfið. Annars vegar stuðlar það að insúlínseytingu og hindrar losun glúkagons og dregur þar með úr blóðsykri; á hinn bóginn, með því að seinka magatæmingu og auka mettun, dregur það úr matarlyst og fæðuinntöku og nær þannig þyngdarstjórnun. Þessi tvöfaldi verkunarháttur gefur GLP-2 einstaka kosti við meðferð á mellitus og offitu af tegund 2, sem veitir sjúklingum víðtækari meðferðarmöguleika ^[1].

Hver er verkunarmáti GLP-2?

GLP-2 lækkar blóðsykur með margvíslegum aðferðum sem vinna saman, sem hér segir: Virkjun GLP-1 viðtaka: GLP-2 binst GLP-1 viðtakanum á β frumum í brisi og líkir eftir áhrifum náttúrulegs GLP-1. GLP-1 er hormón framleitt í þörmum og skiptir sköpum til að viðhalda glúkósajafnvægi 2. Það getur stuðlað að insúlínmyndun, insúlínseytingu og glúkósaskynjun og dregið úr seytingu glúkagons til að stuðla að mettun og hamla matarlyst 2.

Þessi virkjun getur stuðlað að insúlínseytingu. Insúlín er helsta blóðsykurslækkandi hormónið í líkamanum, sem getur aukið upptöku og nýtingu glúkósa af frumum og þar með lækkað blóðsykursgildi. Hjá sjúklingum með mellitus umbrot af tegund 2 er insúlínseyting ófullnægjandi eða næmi frumna fyrir insúlíni minnkað, sem leiðir til hækkunar á blóðsykri. GLP-2 eykur insúlínseytingu með því að virkja GLP-1 viðtakann, sem hjálpar til við að bæta blóðsykursstjórnun. Á sama tíma getur virkjun GLP-1 viðtakans einnig hamlað losun glúkagons. Glúkagon stuðlar venjulega að glýkógenólýsu og glúkógenmyndun í fastandi ástandi, sem eykur framleiðslu glúkósa í blóði. Með því að hindra áhrif glúkagons dregur GLP-2 enn frekar úr uppsprettu blóðsykurs, sem hjálpar til við að stjórna blóðsykri ^[2] (Anonymous, 2023).

Virkjun GIP viðtaka: GLP-2 verkar á GIP viðtaka á sama tíma. Eftir virkjun getur það aukið insúlínnæmi og seytingu. GIP viðtakinn er aðallega til staðar í vefjum eins og β frumum í brisi. Eftir virkjun, með leiðni innanfrumuboðaleiðarinnar, eykst insúlínseyting og svörun frumna fyrir insúlíni batnar og lækkar þar með á áhrifaríkari hátt blóðsykurs 2. GLP-2 er fyrsta flokks tvöfalda glúkagonlíka peptíð-1 og glúkósaháð insúlínótrópískt fjölpeptíð (GIP) meðhöndlun fullorðinna sjúklinga sem efnaskiptalyf 2, viðurkennd sem melust-lyfjalyfjameðferð hjá fullorðnum sjúklingum. að mataræði og hreyfingu 2. GLP-2 er tilbúið efnafræðileg uppbygging byggð á GIP röðinni, samsett úr 39 amínósýru peptíð. Það eykur insúlínseytingu, dregur úr losun glúkagons á glúkósaháðan hátt, lækkar blóðsykursgildi á föstu og eftir máltíð, ýtir undir mettun, dregur úr þyngd og seinkar magatæmingu 2.

Þessi tvöfalda viðtakaörvandi áhrif gera GLP-2 áhrifaríkari við að stuðla að insúlínseytingu og hamla losun glúkagons en stakir GLP-1 viðtakaörvar ^[2].

Seinkað magatæmingu og aukið mettun: GLP-2 getur seinkað magatæmingu, lengt dvalartíma fæðu í maga, hægt á frásogshraða næringarefna og þannig forðast mikla hækkun á blóðsykri eftir máltíð. Í forklínískum og klínískum rannsóknum eru áhrif GLP-2 á magatæmingu sambærileg við áhrif GLP-1 viðtakaörva. Hjá offitusvöldum músum af völdum mataræðis er magn seinkun á magatæmingu vegna GLP-2 svipað og GLP-1, en þessi bráða hamlandi áhrif hverfa eftir 2 vikna meðferð. Hjá þátttakendum með og án mellitus af tegund 2, seinkaði GLP-2 einu sinni í viku (≥5 og ≥4,5 mg, í sömu röð) magatæmingu eftir stakan skammt. Hjá heilbrigðum þátttakendum dró úr þessum áhrifum eftir marga skammta af GLP-2 eða dúlaglútíð ^[3] .

Á sama tíma getur það einnig virkað á miðtaugakerfið, aukið mettun og dregið úr matarlyst og fæðuinntöku. Með því að stjórna neyslu mataræðis hjálpar það óbeint við að stjórna blóðsykursgildum, sérstaklega hentugur fyrir offituvandamál sem oft fylgja sjúklingum með mellitus af tegund 2, og hjálpar til við að bæta insúlínviðnám og almennt efnaskiptaástand ^[2].

Að bæta insúlínnæmi og fituefnaskipti: GLP-2 hefur reynst auka magn adiponectins, sem er adipocytókín sem tengist insúlínnæmi. Aukning á magni adiponectins hjálpar til við að bæta insúlínnæmi, gerir frumur næmari fyrir insúlíni og tekur þannig upp og nýtir glúkósa á skilvirkari hátt og dregur úr blóðsykri ^[2].

Að auki getur GLP-2 einnig bætt lípíðsniðið og hefur hugsanlega verndandi áhrif á hjarta- og æðaheilbrigði. Sýnt hefur verið fram á að GLP-2 getur bætt blóðþrýsting, lækkað lágþéttni lípóprótein (LDL) kólesteról og þríglýseríð ^[4] .Þetta styður enn frekar við alhliða ávinning þess í blóðsykursstjórnun.

Tengdar rannsóknir

Virkni við þyngdarstjórnun hjá sjúklingum með offitu og mellitus af tegund 2 umbrotum: 

Margar klínískar rannsóknir hafa staðfest marktæk áhrif á þyngdartap: Í rannsókn sem heitir 'SURMOUNT-2', var þessi rannsókn 3. stigs, tvíblind, slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var í sjö löndum. Fullorðnir (á aldrinum ≥18 ára) með líkamsþyngdarstuðul (BMI) 27 kg/m² eða hærra og glýkrað blóðrauða (HbA₁c) 7 - 10% var úthlutað af handahófi til að fá inndælingu einu sinni í viku undir húð af GLP-2 (10 mg eða 15 mg) eða lyfleysu í 72 vikur. Niðurstöðurnar sýndu að í viku 72 var hlutfall þyngdartaps í GLP-2 10 mg og 15 mg hópunum -12,8% og -14,7%, í sömu röð, en í lyfleysuhópnum var -3,2%. Áætlaður meðferðarmunur á GLP-2 10 mg og 15 mg samanborið við lyfleysu var -9,6 prósentustig og -11,6 prósentustig, í sömu röð, sem bæði voru tölfræðilega marktæk (p＜0,0001). Að auki náðu fleiri sjúklingar sem fengu GLP-2 þröskuld 5% eða meira þyngdartaps (79 - 83% á móti 32%) ^[5] (Garvey WT, 2023). Í 'SURMOUNT-2' rannsókninni var meðalþyngd í upphafi 100,7 kg, BMI var 36,1 kg/m² og HbA₁c var 8,02%. Eftir 72 vikna meðferð minnkaði GLP-2 ekki aðeins marktækt þyngd heldur gegndi hún einnig jákvæðu hlutverki í blóðsykursstjórnun ^[5].

Bætt áhrif á efnaskiptatengda taugakvilla: 

Sumar rannsóknir hafa bent á að glúkagonlíkir peptíð 1 viðtakaörvar (GLP1-RA) geta dregið úr hættu á heilabilun hjá sjúklingum með mellitus umbrot af tegund 2 með því að bæta minni, nám og sigrast á vitrænni skerðingu. Sem tvískiptur glúkósaháður insúlínfjölpeptíðviðtakaörvi (GIP-RA)/GLP-1RA var GLP-2 rannsakað með tilliti til áhrifa þess á merki taugafrumnavaxtar (CREB og BDNF), frumudauða (BAX/Bcl2 hlutfall), aðgreiningar (pAkt, MAP2, GAP43 og AGGLUT1, 3, og insúlínviðnám (GLUT1, 3) og insúlínviðnám. SORBS1) í taugafrumufrumulínu (SHSY5Y). Niðurstöðurnar í fyrsta skipti lögðu áherslu á hlutverk GLP-2 við að virkja pAkt/CREB/BDNF ferlið og niðurstreymis boðkerfi, sem og virkni þess í taugavörn. Það sýndi einnig að GLP-2 gæti unnið gegn áhrifum sem tengjast blóðsykrishækkun og insúlínviðnámi á taugafrumum. Þess vegna getur GLP-2 bætt taugahrörnun af völdum blóðsykursfalls og sigrast á insúlínviðnámi taugafruma, sem veitir nýja innsýn í umbætur á efnaskiptatengdum taugakvilla ^[6] .

Rannsóknarframfarir í meðhöndlun á mellitus um efnaskipti af tegund 2: 

Sumar rannsóknir hafa bent á að GLP-2, sem ný tegund blóðsykurslækkandi lyfs, hafi orðið fyrsti tvöfaldi GIP/GLP-1R örvarinn sem samþykktur er til meðferðar á efnaskiptum í Bandaríkjunum. Það hefur verið staðfest að það hafi veruleg áhrif á blóðsykurslækkandi og þyngdartapsáhrif í mörgum stórum klínískum rannsóknum og það eru vísbendingar um að það hafi einnig mikla möguleika í hjarta- og æðavörn. Að auki hefur hugmyndin um tilbúið peptíð opnað marga óþekkta möguleika fyrir GLP-2. Áframhaldandi rannsóknir (NCT04166773) og vísbendingar benda til þess að það virðist vera efnilegt lyf á sviði óáfengs fitulifrarsjúkdóms (NAFLD), nýrna- og taugaverndar osfrv. ^[7].

Langtímaáhrif Tirzepatids á hjarta- og æðaheilbrigði: 

GLP-2 getur dregið úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum með því að stuðla að þyngdartapi. Rannsókn skoðuð áhrif GLP-2 á offitu og hjarta- og æðasjúkdóma hjá fullorðnum í Bandaríkjunum ^[8] . Rannsóknin leiddi í ljós að meðal amerískra fullorðinna sem voru gjaldgengir fyrir GLP-2 meðferð, eftir meðferð með 15 mg af GLP-2, var áætlað að 70,6% og 56,7% fullorðinna hefðu þyngdartap upp á ≥15%, í sömu röð, 15% og 0%. lækkaði um 58,8%. Hjá fólki án hjarta- og æðasjúkdóma minnkaði áætluð 10 ára hætta á hjarta- og æðasjúkdómum úr 10,1% fyrir meðferð í 7,7% eftir meðferð, sem endurspeglar algera áhættuminnkun um 2,4% og hlutfallslega áhættuminnkun um 23,6%, sem þýðir að hægt er að koma í veg fyrir 2 milljónir hjarta- og æðasjúkdóma innan 10 ára.

Niðurstaðan er sú að GLP-2 er nýr tvískiptur örvi GIP og GLP-1 viðtaka og hefur mikla þýðingu við meðferð á mellitus og offitu af tegund 2. Það getur á skilvirkari hátt stuðlað að insúlínseytingu, hamlað seytingu glúkagons, nákvæmlega stjórnað blóðsykri, dregið úr hættu á fylgikvillum, bætt virkni β-frumna í brisi og seinkað framgangi efnaskipta. Það hefur einnig verndandi áhrif á hjarta- og æðakerfið. Við meðhöndlun offitu getur það á áhrifaríkan hátt dregið úr fæðuinntöku, minnkað matarlyst, aukið mettun, hjálpað offitusjúklingum að léttast og dregið úr hættu á offitutengdum fylgikvillum. Það getur einnig bætt insúlínviðnám og fituefnaskipti. Að auki sýnir það möguleika í meðhöndlun sjúkdóma sem tengjast efnaskiptafrávikum eins og óáfengri fituhrörnunarbólgu, kæfisvefnheilkenni og hjartabilun, og getur samtímis bætt marga efnaskiptavísa og veitt ítarlegri meðferðaráætlun. Aðferðin við inndælingu einu sinni í viku er þægileg í notkun og getur bætt meðferðarsamræmi sjúklinga. Með því að stjórna blóðsykri og þyngd á áhrifaríkan hátt og draga úr hættu á fylgikvillum er hægt að bæta líkamlega aðstæður sjúklinga umtalsvert, auka daglega virkni þeirra og lífsgæði, auka tiltrú þeirra á sjúkdómsstjórnun, létta á sálrænu álagi þeirra og bæta félagslega aðlögunarhæfni þeirra.

Um höfundinn

Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.

Höfundur vísindatímarits

Dr. William T. Garvey er virtur fræðimaður og vísindamaður sem tengist mörgum virtum stofnunum, þar á meðal háskólanum í Alabama í Birmingham, Aston háskólanum og Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Fræðilegur bakgrunnur hans og starfsreynsla spannar margvíslegar greinar innan lækna- og vísindasviðs. Dr. Garvey hefur lagt mikið af mörkum á sviði innkirtlafræði og efnaskipta, næringar- og næringarfræði, lífefnafræði og sameindalíffræði, auk almennra og innri lækninga, með sérstakri áherslu á hjarta- og æðakerfi og hjartalækningar. Verk hans hafa hlotið almenna viðurkenningu og heiður, einkum að vera útnefndur mjög tilvitnaður vísindamaður í krosssviðsflokknum fyrir bæði 2023 og 2024, sem endurspeglar veruleg áhrif og áhrif rannsókna hans á víðara vísindasamfélag.

Rannsóknaráhugamál og sérfræðiþekking Dr. Garvey nær til ýmissa þátta efnaskiptasjúkdóma og stjórnun þeirra. Hann hefur tekið virkan þátt í rannsóknum á mellitus efnaskiptum, offitu og fylgikvillum þeirra, með það að markmiði að afhjúpa nýjar meðferðaraðferðir og bæta árangur sjúklinga. Starf hans nær yfir grunnvísindarannsóknir, klínískar rannsóknir og þýðingarrannsóknir, sem brúa bilið milli niðurstöður rannsóknarstofu og raunverulegra læknisfræðilegra nota. Með umfangsmiklum rannsóknum sínum hefur Dr. Garvey stuðlað að dýpri skilningi á undirliggjandi aðferðum efnaskiptasjúkdóma og hefur hjálpað til við að móta klínískar leiðbeiningar og meðferðarreglur á sviði innkirtlafræði og efnaskipta. Dr. William T. Garvey er skráður í tilvísun í tilvitnun ^[5].

▎ Viðeigandi tilvitnanir

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - tvískiptur GIP/GLP-1 viðtakaörvi - nýtt sykursýkislyf með hugsanlega efnaskiptavirkni við meðhöndlun á umbrotum af tegund 2[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Nafnlaus. GLP-2: Tvöfalt glúkósaháð insúlínótrópískt fjölpeptíð og glúkagonlíkt peptíð-1 örvi til að meðhöndla sykursýki af tegund 2: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Urva S, Coskun T, Loghin C, o.fl. Hið nýja tvíþætta glúkósaháða insúlínótrópíska fjölpeptíð og glúkagonlík peptíð-1 (GLP-1) viðtakaörvi GLP-2 seinkar tímabundið magatæmingu á svipaðan hátt og sértækir langverkandi GLP-1 viðtakaörvar [J]. Sykursýki Offita og sykursýki, 2020,22(10):1886-1891.DOI:10.1111/dom.14110.

[4] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, o.fl. GLP-2: Kerfisbundin uppfærsla[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[5] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, o.fl. GLP-2 einu sinni í viku til meðferðar á offitu hjá fólki með efnaskipti af tegund 2 (SURMOUNT-2): tvíblind, slembiröðuð, fjölsetra, lyfleysu-stýrð, 3. stigs rannsókn[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[6] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 kemur í veg fyrir taugahrörnun í gegnum margar sameindaleiðir[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[7] Ma Z, Jin K, Yue M, o.fl. Framfarir rannsókna á GIP/GLP-1 viðtaka coagonist GLP-2, rísandi stjarna í sykursýki af tegund 2[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[8] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. Bandarískir íbúahæfileikar og áætluð áhrif GLP-2 meðferðar á offituútbreiðslu og hjarta- og æðasjúkdóma[J]. Hjarta- og æðalyf og meðferð, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.  

Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.