Тирзепатид (ГЛП-2) 45 мг

▎ ГЛП-2 структура

▎ ГЛП-2 истраживање

Која је позадина истраживања ГЛП-2?

ГЛП-2 је синтетички полипептидни лек, а његов развој потиче од дубоког разумевања ограничења постојећих агониста ГЛП-1 рецептора у лечењу мелитуса метаболизма типа 2 и гојазности. Иако су агонисти ГЛП-1 рецептора већ показали одличне перформансе у контроли глукозе у крви и губитку тежине, научници су открили да док активирају ГЛП-1 рецептор, њихов активациони ефекат на ГИП рецептор је релативно слаб, што у одређеној мери ограничава терапијски ефекат лекова. Због тога је тим за истраживање и развој посвећен развоју нове врсте лека који може истовремено да активира и ГИПР и ГЛП-1Р, у нади да ће постићи свеобухватнију и ефикаснију контролу глукозе у крви и контролу тежине ^[1] .

Током процеса истраживања и развоја ГЛП-2, научници су спровели велики број основних истраживања и клиничких испитивања. Пре свега, у фази претклиничких истраживања, фармакодинамичке карактеристике ГЛП-2 су дубоко процењене кроз експерименте на животињама и верификован је његов потенцијал у контроли глукозе у крви и губитку тежине. Резултати су показали да ГЛП-2 може значајно да смањи ниво глукозе у крви на животињским моделима и да се такође добро показао у контроли тежине. Ови позитивни налази су поставили чврсту основу за наредна клиничка испитивања.

Након тога, ГЛП-2 је ушао у фазу клиничког испитивања, укључујући испитивање фазе И, ИИ и ИИИ. У испитивању фазе И углавном су процењене безбедност, подношљивост и фармакокинетичке карактеристике лека, а резултати су показали да ГЛП-2 има добру безбедност и подношљивост. Испитивање фазе ИИ даље је истраживало ефикасност и безбедност различитих доза ГЛП-2 код пацијената са мелитусом метаболизма типа 2 и прелиминарно је одредио опсег ефективне дозе. Најважнија клиничка испитивања фазе ИИИ, као што је серија студија СУРПАСС, обухватила су велики број пацијената са мелитусом метаболизма типа 2. Резултати су показали да је ГЛП-2 био значајно супериорнији од постојећих агониста ГЛП-1 рецептора, као што је ГЛП-1, у смањењу глукозе у крви и тежине. Овај револуционарни резултат пружио је снажну подршку доказима за маркетиншку примену ГЛП-2 ^[1].

ГЛП-2 је полипептид састављен од 39 аминокиселина, у којима су појединачне аминокиселине структурно модификоване да би се побољшала његова стабилност и ефикасност. Овај јединствени структурни дизајн омогућава ГЛП-2 да интегрише ефекте два инкретинска хормона, ГИП и ГЛП-1, у један молекул и активира хормонске рецепторе укључене у контролу глукозе у крви кроз двоструки механизам деловања. Конкретно, ГЛП-2 може деловати и на панкреас и на централни нервни систем. С једне стране, подстиче лучење инсулина и инхибира ослобађање глукагона, чиме ефикасно смањује глукозу у крви; с друге стране, одлагањем пражњења желуца и повећањем ситости, смањује апетит и унос хране, и на тај начин постиже контролу тежине. Овај двоструки механизам деловања даје ГЛП-2 јединствене предности у лечењу мелитуса метаболизма типа 2 и гојазности, пружајући пацијентима свеобухватнију опцију лечења ^[1].

Који је механизам деловања ГЛП-2?

ГЛП-2 снижава ниво глукозе у крви кроз више механизама који раде заједно, као што следи: Активација ГЛП-1 рецептора: ГЛП-2 се везује за ГЛП-1 рецептор на β ћелијама панкреаса, опонашајући ефекат природног ГЛП-1. ГЛП-1 је хормон који се производи у цревима и кључан је за одржавање хомеостазе глукозе 2. Може да подстакне синтезу инсулина, лучење инсулина и детекцију глукозе и да смањи лучење глукагона како би подстакао ситост и инхибирао апетит 2.

Ова активација може подстаћи лучење инсулина. Инсулин је главни хормон за снижавање глукозе у крви у телу, који може повећати узимање и коришћење глукозе у ћелијама, чиме се смањује ниво глукозе у крви. Код пацијената са мелитусом метаболизма типа 2, секреција инсулина је недовољна или је осетљивост ћелија на инсулин смањена, што доводи до повећања глукозе у крви. ГЛП-2 повећава лучење инсулина активирањем ГЛП-1 рецептора, што помаже у побољшању контроле глукозе у крви. Истовремено, активација ГЛП-1 рецептора такође може инхибирати ослобађање глукагона. Глукагон обично промовише гликогенолизу и глуконеогенезу у стању наташте, повећавајући производњу глукозе у крви. Инхибирајући ефекат глукагона, ГЛП-2 додатно смањује извор глукозе у крви, што помаже у контроли глукозе у крви ^[2] (Анонимно, 2023.).

Активација ГИП рецептора: ГЛП-2 делује на ГИП рецептор у исто време. Након активације, може повећати осетљивост на инсулин и лучење. ГИП рецептор је углавном присутан у ткивима као што су β ћелије панкреаса. Након активације, кроз спровођење интрацелуларног сигналног пута, секреција инсулина је повећана, а реаговање ћелија на инсулин је побољшано, чиме се ефикасније смањује ниво глукозе у крви 2. ГЛП-2 је први у класи двоструки пептид сличан глукагону-1 и инсулинотропни полипептид зависан од глукозе, одобрен као аналогни пептид за одрасле пацијенте са металитусом (ГИП) типа 2 (ГИП) додатак исхрани и вежбању 2. ГЛП-2 је синтетичка хемијска структура заснована на ГИП секвенци, састављена од пептида од 39 аминокиселина. Повећава лучење инсулина, смањује ослобађање глукагона на начин који зависи од глукозе, снижава нивое глукозе у крви наташте и после јела, промовише ситост, смањује тежину и одлаже пражњење желуца 2.

Овај ефекат двоструког рецептора агониста чини ГЛП-2 ефикаснијим у промовисању секреције инсулина и инхибицији ослобађања глукагона од појединачних агониста ГЛП-1 рецептора ^[2].

Одлагање пражњења желуца и повећање ситости: ГЛП-2 може одложити пражњење желуца, продужити време задржавања хране у стомаку, успорити брзину апсорпције хранљивих материја и тако избећи нагло повећање глукозе у крви након оброка. У претклиничким и клиничким студијама, ефекат ГЛП-2 на пражњење желуца је упоредив са дејством агониста ГЛП-1 рецептора. Код гојазних мишева изазваних исхраном, степен одложеног пражњења желуца помоћу ГЛП-2 је сличан оном код ГЛП-1, али ови акутни инхибиторни ефекти нестају након 2 недеље лечења. Код учесника са и без метаболизма типа 2, ГЛП-2 једном недељно (≥5 и ≥4,5 мг, респективно) је одлагао пражњење желуца након једне дозе. Код здравих учесника, овај ефекат је ослабљен након вишеструких доза ГЛП-2 или дулаглутида ^[3] .

Истовремено, може деловати и на централни нервни систем, повећати ситост и смањити апетит и унос хране. Контролисањем уноса исхраном, индиректно помаже у контроли нивоа глукозе у крви, посебно погодном за проблем гојазности који често прате пацијенти са мелитусом метаболизма типа 2, и помаже у побољшању инсулинске резистенције и укупног метаболичког статуса ^[2].

Побољшање инсулинске осетљивости и метаболизма липида: Утврђено је да ГЛП-2 повећава ниво адипонектина, који је адипоцитокин повезан са осетљивошћу на инсулин. Повећање нивоа адипонектина помаже да се побољша осетљивост на инсулин, чинећи ћелије осетљивијима на инсулин, а самим тим и ефикасније преузимају и користе глукозу, смањујући глукозу у крви ^[2].

Поред тога, ГЛП-2 такође може да побољша профил липида и има потенцијални заштитни ефекат на здравље кардиоваскуларног система. Доказано је да ГЛП-2 може да побољша крвни притисак, смањи холестерол и триглицериде ниске густине липопротеина (ЛДЛ) ^[4] .Ово додатно подржава његове свеобухватне предности у управљању глукозом у крви.

Повезана истраживања

Ефикасност у контроли тежине код пацијената са гојазношћу и мелитусом метаболизма типа 2: 

Више клиничких студија је потврдило значајне ефекте губитка тежине: У студији под називом „СУРМОУНТ-2“, ово испитивање је било фаза 3, двоструко слепо, рандомизовано, плацебом контролисано испитивање спроведено у седам земаља. Одрасли (старости ≥18 година) са индексом телесне масе (БМИ) од 27 кг/м⊃2; или више, а гликовани хемоглобин (ХбА₁ц) од 7 - 10% насумично је распоређен да прима субкутану ињекцију ГЛП-2 (10 мг или 15 мг) или плацеба једном недељно током 72 недеље. Резултати су показали да је у 72. недељи проценат губитка тежине у групама са ГЛП-2 од 10 мг и 15 мг био -12,8% и -14,7%, респективно, док је у плацебо групи био -3,2%. Процењене разлике у третману ГЛП-2 10 мг и 15 мг у поређењу са плацебом биле су -9,6 процентних поена и -11,6 процентних поена, респективно, при чему су обе биле статистички значајне (п<0,0001). Поред тога, више пацијената лечених ГЛП-2 достигло је праг губитка тежине од 5% или више (79 - 83% наспрам 32%) ^[5] (Гарвеи ВТ, 2023). У студији „СУРМОУНТ-2“, основна просечна тежина је била 100,7 кг, БМИ је био 36,1 кг/м⊃2;, а ХбА₁ц је био 8,02%. Након 72 недеље лечења, ГЛП-2 не само да је значајно смањио тежину, већ је имао и позитивну улогу у контроли глукозе у крви ^[5].

Ефекат побољшања на неуропатију повезану са метаболизмом: 

Неке студије су истакле да агонисти рецептора пептида 1 сличних глукагону (ГЛП1-РА) могу смањити ризик од деменције код пацијената са мелитусом метаболизма типа 2 побољшањем памћења, учења и превазилажења когнитивних оштећења. Као двоструки глукоза-зависни агонист инсулин полипептидног рецептора (ГИП-РА)/ГЛП-1РА, ГЛП-2 је проучаван због његових ефеката на маркере раста неурона (ЦРЕБ и БДНФ), апоптозу (БАКС/Бцл2 однос), диференцијацију (пАкт, МАП2, ГАП43 и АГГЛУТ4, СГЛУТ3ГЛУТ4, СГЛУТ3ГЛУТ) и инсулинску резистенцију. у ћелијској линији неуробластома (СХСИ5И). Резултати су по први пут нагласили улогу ГЛП-2 у активирању пАкт/ЦРЕБ/БДНФ пута и низводних сигналних каскада, као и његову ефикасност у неуропротекцији. Такође је показало да ГЛП-2 може да се супротстави ефектима повезаним са хипергликемијом и инсулинском резистенцијом на неуронском нивоу. Стога, ГЛП-2 може побољшати неуродегенерацију узроковану хипергликемијом и превазићи неуронску инсулинску резистенцију, пружајући нове увиде у побољшање неуропатије повезане са метаболизмом ^[6] .

Напредак истраживања у лечењу мелитуса метаболизма типа 2: 

Неке студије су истакле да је ГЛП-2, као нова врста хипогликемијског лека, постао први двоструки ГИП/ГЛП-1Р агонист одобрен за лечење метаболизма у Сједињеним Државама. Потврђено је да има значајне ефекте на снижавање глукозе у крви и губитак тежине у вишеструким великим клиничким испитивањима, а постоје докази да такође има велики потенцијал у кардиоваскуларној заштити. Поред тога, концепт синтетичких пептида је отворио многе непознате могућности за ГЛП-2. Текућа испитивања (НЦТ04166773) и докази сугеришу да се чини да је лек који обећава у областима неалкохолне болести масне јетре (НАФЛД), бубрежне и неуропротекције, итд. ^[7].

Дугорочни ефекти Т ирзепатида на здравље кардиоваскуларног система: 

ГЛП-2 може смањити ризик од кардиоваскуларних болести промовишући губитак тежине. Студија је испитивала утицај ГЛП-2 на гојазност и догађаје кардиоваскуларних болести код одраслих Американаца ^[8] . Студија је открила да међу одраслим Американцима који испуњавају услове за лечење ГЛП-2, након третмана са 15 мг ГЛП-2, процењено је да је 70,6% и 56,7% одраслих имало губитак тежине од 0%, односно ≥≥15% гојазних особа смањен за 58,8%. Код људи без кардиоваскуларних болести, процењени 10-годишњи ризик од кардиоваскуларних болести смањен је са 10,1% пре лечења на 7,7% након третмана, што одражава апсолутно смањење ризика од 2,4% и релативно смањење ризика од 23,6%, што значи да се 2 милиона догађаја кардиоваскуларних болести може спречити у року од 10 година.

У закључку, ГЛП-2 је нови двоструки агонист ГИП и ГЛП-1 рецептора и од великог је значаја у лечењу мелитуса метаболизма типа 2 и гојазности. Може ефикасније промовисати лучење инсулина, инхибирати лучење глукагона, прецизно регулисати глукозу у крви, смањити ризик од компликација, побољшати функцију β ћелија панкреаса и одложити напредовање метаболизма. Такође има заштитни ефекат на кардиоваскуларни систем. У лечењу гојазности, може ефикасно смањити унос хране, смањити апетит, повећати ситост, помоћи гојазним пацијентима да изгубе тежину и смањити ризик од компликација повезаних са гојазношћу. Такође може побољшати инсулинску резистенцију и метаболизам липида. Поред тога, показује потенцијал у лечењу болести повезаних са метаболичким абнормалностима, као што су неалкохолни стеатохепатитис, синдром апнеје у сну и срчана инсуфицијенција, и може истовремено да побољша више метаболичких индикатора, пружајући свеобухватнији план лечења. Његов метод давања ињекције једном недељно је погодан за употребу и може побољшати усаглашеност пацијената са лечењем. Ефикасном контролом глукозе у крви и тежином и смањењем ризика од компликација, физичко стање пацијената се може значајно побољшати, њихова способност за свакодневну активност и квалитет живота може се побољшати, њихово поверење у контролу болести може се повећати, њихово психолошко оптерећење може бити растерећено и њихова социјална прилагодљивост.

Абоут Тхе Аутхор

Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.

Аутор научног часописа

Др Виллиам Т. Гарвеи је истакнути научник и истраживач повезан са више престижних институција, укључујући Универзитет Алабама у Бирмингему, Универзитет Астон и Медицински центар за питања ветерана у Бирмингему. Његово академско искуство и професионално искуство обухватају широк спектар дисциплина у оквиру медицинских и научних области. Др Гарвеи је дао значајан допринос у областима ендокринологије и метаболизма, исхране и дијететике, биохемије и молекуларне биологије, као и опште и интерне медицине, са посебним фокусом на кардиоваскуларни систем и кардиологију. Његов рад је широко признат и почаствован, а посебно је проглашен за високо цитираног истраживача у категорији унакрсних поља за 2023. и 2024., што одражава значајан утицај и утицај његовог истраживања на ширу научну заједницу.

Истраживачки интереси и стручност др. Гарвеија протежу се на различите аспекте метаболичких болести и њиховог лечења. Активно је био укључен у проучавање мелитуса метаболизма, гојазности и повезаних компликација, са циљем откривања нових терапијских стратегија и побољшања исхода пацијената. Његов рад обухвата основна научна истраживања, клиничка испитивања и студије транслације, премошћујући јаз између лабораторијских налаза и стварних медицинских апликација. Својим опсежним истраживањем, др Гарвеи је допринео дубљем разумевању основних механизама метаболичких поремећаја и помогао је у обликовању клиничких смерница и протокола лечења у области ендокринологије и метаболизма. Др Виллиам Т. Гарвеи је наведен у референци цитата ^[5].

▎ Релевантни цитати

[1] Новак М, Новак В, Грзесзцзак В. ГЛП-2 - двоструки агонист ГИП/ГЛП-1 рецептора - нови антидијабетички лек са потенцијалном метаболичком активношћу у лечењу метаболизма типа 2[Ј]. Ендокринологиа Полска, 2022,73(4):745-755.ДОИ:10.5603/ЕП.а2022.0029.

[2] Анонимоус. ГЛП-2: Двоструки инсулинотропни полипептид зависан од глукозе и агонист пептида-1 сличног глукагону за лечење дијабетес мелитуса типа 2: Ерратум.[Ј]. Америцан Јоурнал оф Тхерапеутицс, 2023,30(3):е311.ДОИ:10.1097/МЈТ.0000000000001634.

[3] Урва С, Цоскун Т, Логхин Ц, ет ал. Нови дуални инсулинотропни полипептид зависан од глукозе и агонист рецептора ГЛП-2 рецептора сличан пептиду-1 (ГЛП-1) глукагону ГЛП-2 пролазно одлаже пражњење желуца слично као и селективни дугоделујући агонисти ГЛП-1 рецептора[Ј]. Дијабетес, гојазност и дијабетес, 2020, 22(10):1886-1891.ДОИ:10.1111/дом.14110.

[4] Форзано И, Варзидех Ф, Аввисато Р, ет ал. ГЛП-2: Систематско ажурирање[Ј]. Међународни часопис за молекуларне науке, 2022,23(23).ДОИ:10.3390/ијмс232314631.

[5] Гарвеи ВТ, Фриас ЈП, Јастребофф АМ, ет ал. ГЛП-2 једном недељно за лечење гојазности код људи са метаболизмом типа 2 (СУРМОУНТ-2): двоструко слепо, рандомизовано, мултицентрично, плацебо контролисано испитивање фазе 3[Ј]. Ланцет, 2023,402(10402):613-626.ДОИ:10.1016/С0140-6736(23)01200-Кс.

[6] Фонтанелла РА, Гхосх П, Песапане А, ет ал. ГЛП-2 спречава неуродегенерацију кроз вишеструке молекуларне путеве[Ј]. Јоурнал оф Транслатионал Медицине, 2024,22(1).ДОИ:10.1186/с12967-024-04927-з.

[7] Ма З, Јин К, Иуе М, ет ал. Напредак истраживања коагониста ГИП/ГЛП-1 рецептора ГЛП-2, звезда у успону код дијабетеса типа 2[Ј]. Јоурнал оф Диабетес Ресеарцх, 2023,2023.ДОИ:10.1155/2023/5891532.

[8] Вонг НД, Картхикеиан Х, Фан В. Подобност становништва САД и процењени утицај ГЛП-2 третмана на преваленцу гојазности и кардиоваскуларне болести [Ј]. Кардиоваскуларни лекови и терапија, 2024.ДОИ:10.1007/с10557-024-07583-з.

СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.  

Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за спречавање, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.