Tirzepatid (GLP-2) 45 mg

▎ Štruktúra GLP-2

▎ Výskum GLP-2

Aké je pozadie výskumu GLP-2?

GLP-2 je syntetické polypeptidové liečivo a jeho vývoj vychádza z hlbokého pochopenia obmedzení existujúcich agonistov receptora GLP-1 pri liečbe metabolizmu 2. typu a obezity. Hoci agonisty receptora GLP-1 už preukázali vynikajúci výkon pri kontrole glukózy v krvi a znižovaní hmotnosti, vedci zistili, že hoci aktivujú receptor GLP-1, ich aktivačný účinok na receptor GIP je pomerne slabý, čo do určitej miery obmedzuje terapeutický účinok liekov. Preto sa výskumný a vývojový tím zaviazal vyvinúť nový typ lieku, ktorý dokáže súčasne aktivovať GIPR aj GLP-1R v nádeji, že dosiahne komplexnejšiu a účinnejšiu kontrolu glukózy v krvi a reguláciu hmotnosti ^[1] .

Počas procesu výskumu a vývoja GLP-2 vedci vykonali veľké množstvo základného výskumu a klinických skúšok. Po prvé, v štádiu predklinického výskumu boli farmakodynamické charakteristiky GLP-2 dôkladne vyhodnotené prostredníctvom experimentov na zvieratách a overený jeho potenciál pri kontrole glukózy v krvi a strate hmotnosti. Výsledky ukázali, že GLP-2 môže významne znížiť hladinu glukózy v krvi na zvieracích modeloch a tiež dobre funguje pri regulácii hmotnosti. Tieto pozitívne zistenia položili pevný základ pre následné klinické štúdie.

Následne GLP-2 vstúpil do štádia klinického skúšania, vrátane skúšania fázy I, II a III. Vo fáze I skúšania sa hodnotila hlavne bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetické charakteristiky lieku a výsledky ukázali, že GLP-2 má dobrú bezpečnosť a znášanlivosť. Štúdia fázy II ďalej skúmala účinnosť a bezpečnosť rôznych dávok GLP-2 u pacientov s metabolizmom mellitus 2. typu a predbežne určila rozsah jeho účinných dávok. Najdôležitejšie klinické štúdie fázy III, ako napríklad séria štúdií SURPASS, zahŕňali veľký počet pacientov s metabolizmom mellitus 2. typu. Výsledky ukázali, že GLP-2 bol výrazne lepší ako existujúce agonisty receptora GLP-1, ako je GLP-1, pri znižovaní glukózy v krvi a hmotnosti. Tento prelomový výsledok poskytol silnú dôkaznú podporu pre marketingovú aplikáciu GLP-2 ^[1].

GLP-2 je polypeptid zložený z 39 aminokyselín, v ktorých boli jednotlivé aminokyseliny štrukturálne modifikované, aby sa zlepšila jeho stabilita a účinnosť. Tento jedinečný štrukturálny dizajn umožňuje GLP-2 integrovať účinky dvoch inkretínových hormónov, GIP a GLP-1, do jednej molekuly a aktivovať hormonálne receptory zapojené do kontroly glukózy v krvi prostredníctvom duálneho mechanizmu účinku. Konkrétne môže GLP-2 pôsobiť na pankreas aj centrálny nervový systém. Na jednej strane podporuje sekréciu inzulínu a inhibuje uvoľňovanie glukagónu, čím účinne znižuje hladinu glukózy v krvi; na druhej strane oddialením vyprázdňovania žalúdka a zvýšením sýtosti znižuje chuť do jedla a príjem potravy a tým dosahuje reguláciu hmotnosti. Tento duálny mechanizmus účinku poskytuje GLP-2 jedinečné výhody pri liečbe metabolického melitusu 2. typu a obezity, čím pacientom poskytuje komplexnejšiu možnosť liečby ^[1].

Aký je mechanizmus účinku GLP-2?

GLP-2 znižuje hladinu glukózy v krvi prostredníctvom viacerých mechanizmov, ktoré spolupracujú, a to nasledovne: Aktivácia receptora GLP-1: GLP-2 sa viaže na receptor GLP-1 na β bunkách pankreasu, čím napodobňuje účinok prirodzeného GLP-1. GLP-1 je hormón produkovaný v čreve a je rozhodujúci pre udržanie glukózovej homeostázy 2. Môže podporovať syntézu inzulínu, sekréciu inzulínu a snímanie glukózy a znižovať sekréciu glukagónu na podporu sýtosti a inhibíciu chuti do jedla 2.

Táto aktivácia môže podporiť sekréciu inzulínu. Inzulín je hlavný hormón znižujúci hladinu glukózy v krvi v tele, ktorý môže zvýšiť príjem a využitie glukózy bunkami, čím sa zníži hladina glukózy v krvi. U pacientov s metabolizmom mellitus 2. typu je sekrécia inzulínu nedostatočná alebo je znížená citlivosť buniek na inzulín, čo vedie k zvýšeniu hladiny glukózy v krvi. GLP-2 zvyšuje sekréciu inzulínu aktiváciou receptora GLP-1, čo pomáha zlepšiť kontrolu glukózy v krvi. Súčasne môže aktivácia GLP-1 receptora inhibovať aj uvoľňovanie glukagónu. Glukagón zvyčajne podporuje glykogenolýzu a glukoneogenézu v stave nalačno, čím zvyšuje produkciu glukózy v krvi. Inhibíciou účinku glukagónu GLP-2 ďalej znižuje zdroj glukózy v krvi, čo pomáha kontrolovať hladinu glukózy v krvi ^[2] (Anonym, 2023).

Aktivácia GIP receptora: GLP-2 pôsobí súčasne na GIP receptor. Po aktivácii môže zvýšiť citlivosť na inzulín a sekréciu. GIP receptor je prítomný hlavne v tkanivách, ako sú pankreatické β bunky. Po aktivácii sa prostredníctvom vedenia intracelulárnej signálnej dráhy zvýši sekrécia inzulínu a zlepší sa odozva buniek na inzulín, čím sa účinnejšie zníži hladina glukózy v krvi 2. GLP-2 je prvý analóg duálneho glukagónu podobného peptidu-1 a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP), schválený na liečbu dospelých pacientov s adjunktným metabolizmom 2. typu k mellitu a syntetickou diétou založenou na GLP2 ako chemická diéta. na GIP sekvenciu, zloženú z 39-aminokyselinového peptidu. Zvyšuje sekréciu inzulínu, znižuje uvoľňovanie glukagónu v závislosti od glukózy, znižuje hladinu glukózy v krvi nalačno a po jedle, podporuje sýtosť, znižuje hmotnosť a oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka 2.

Tento dvojitý receptorový agonistický účinok robí GLP-2 účinnejším pri podpore sekrécie inzulínu a inhibícii uvoľňovania glukagónu ako jednoduché agonisty GLP-1 receptora ^[2].

Oneskorenie vyprázdňovania žalúdka a zvýšenie sýtosti: GLP-2 môže oddialiť vyprázdňovanie žalúdka, predĺžiť dobu zotrvania potravy v žalúdku, spomaliť rýchlosť vstrebávania živín, a tak sa vyhnúť prudkému zvýšeniu postprandiálnej glykémie. V predklinických a klinických štúdiách je účinok GLP-2 na vyprázdňovanie žalúdka porovnateľný s účinkom agonistov receptora GLP-1. U obéznych myší vyvolaných diétou je stupeň oneskoreného vyprázdňovania žalúdka pomocou GLP-2 podobný ako pri GLP-1, ale tieto akútne inhibičné účinky vymiznú po 2 týždňoch liečby. U účastníkov s metabolizmom 2. typu a bez neho, GLP-2 raz týždenne (≥5 a ≥4,5 mg) oneskorilo vyprázdňovanie žalúdka po jednej dávke. U zdravých účastníkov bol tento účinok oslabený po viacnásobných dávkach GLP-2 alebo dulaglutidu ^[3] .

Zároveň môže pôsobiť aj na centrálny nervový systém, zvyšuje pocit sýtosti, znižuje chuť do jedla a príjem potravy. Kontrolou príjmu diéty nepriamo pomáha kontrolovať hladinu glukózy v krvi, obzvlášť vhodný pri probléme s obezitou často sprevádzaný pacientmi s metabolizmom mellitus 2. typu a pomáha zlepšovať inzulínovú rezistenciu a celkový metabolický stav ^[2].

Zlepšenie citlivosti na inzulín a metabolizmu lipidov: Zistilo sa, že GLP-2 zvyšuje hladinu adiponektínu, čo je adipocytokín súvisiaci s citlivosťou na inzulín. Zvýšenie hladiny adiponektínu pomáha zlepšiť citlivosť na inzulín, čím sú bunky citlivejšie na inzulín, a tým efektívnejšie vychytávať a využívať glukózu, čím sa znižuje hladina glukózy v krvi ^[2].

Okrem toho môže GLP-2 zlepšiť aj lipidový profil a má potenciálny ochranný účinok na kardiovaskulárne zdravie. Ukázalo sa, že GLP-2 je schopný zlepšiť krvný tlak, znížiť cholesterol a triglyceridy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) ^[4] .To ďalej podporuje jeho komplexné výhody pri riadení glukózy v krvi.

Súvisiaci výskum

Účinnosť na reguláciu hmotnosti u pacientov s obezitou a metabolizmom mellitus 2. typu: 

Viaceré klinické štúdie potvrdili významné účinky na zníženie hmotnosti: V štúdii s názvom 'SURMOUNT-2' bola táto štúdia fázou 3, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná v siedmich krajinách. Dospelí (vo veku ≥18 rokov) s indexom telesnej hmotnosti (BMI) 27 kg/m² alebo vyššie a glykovaný hemoglobín (HbA₁c) 7 - 10 % boli náhodne pridelení tak, aby dostávali raz týždenne subkutánnu injekciu GLP-2 (10 mg alebo 15 mg) alebo placeba počas 72 týždňov. Výsledky ukázali, že v 72. týždni bolo percento úbytku hmotnosti v skupine s GLP-2 10 mg a 15 mg -12,8 % a -14,7 %, zatiaľ čo v skupine s placebom bolo -3,2 %. Odhadované rozdiely v liečbe GLP-2 10 mg a 15 mg v porovnaní s placebom boli -9,6 percentuálnych bodov, respektíve -11,6 percentuálnych bodov, pričom obe boli štatisticky významné (p＜0,0001). Okrem toho viac pacientov liečených GLP-2 dosiahlo prah úbytku hmotnosti 5 % alebo viac (79 – 83 % oproti 32 %) ^[5] (Garvey WT, 2023). V štúdii 'SURMOUNT-2' bola základná priemerná hmotnosť 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 a HbA₁c 8,02 %. Po 72 týždňoch liečby GLP-2 nielenže významne znížil hmotnosť, ale zohral aj pozitívnu úlohu pri kontrole glukózy v krvi ^[5].

Zlepšenie účinku na neuropatiu súvisiacu s metabolizmom: 

Niektoré štúdie poukázali na to, že agonisty receptora glukagónu podobného peptidu 1 (GLP1-RA) môžu znížiť riziko demencie u pacientov s metabolizmom mellitus 2. typu zlepšením pamäti, učenia a prekonaním kognitívnej poruchy. Ako duálny agonista inzulínového polypeptidového receptora závislého na glukóze (GIP-RA)/GLP-1RA sa GLP-2 študoval z hľadiska jeho účinkov na markery rastu neurónov (CREB a BDNF), apoptózu (pomer BAX/Bcl2), diferenciáciu (pAkt, MAP2, GAP43 a AGBL4) a inzulínovú rezistenciu (GLUT1, GLUTom3BS1) a bunkovú líniu SGLUT4 a SGLUT4, (SHSY5Y). Výsledky po prvýkrát zdôraznili úlohu GLP-2 pri aktivácii dráhy pAkt/CREB/BDNF a downstream signálnych kaskád, ako aj jeho účinnosť pri neuroprotekcii. Ukázalo sa tiež, že GLP-2 môže pôsobiť proti účinkom súvisiacim s hyperglykémiou a inzulínovou rezistenciou na úrovni neurónov. Preto GLP-2 môže zlepšiť neurodegeneráciu spôsobenú hyperglykémiou a prekonať neuronálnu inzulínovú rezistenciu, čo poskytuje nový pohľad na zlepšenie neuropatie súvisiacej s metabolizmom ^[6] .

Pokrok vo výskume v liečbe metabolizmu 2. typu: 

Niektoré štúdie poukázali na to, že GLP-2, ako nový typ hypoglykemického liečiva, sa stal prvým duálnym GIP/GLP-1R agonistom schváleným na liečbu metabolizmu v USA. V mnohých rozsiahlych klinických štúdiách sa potvrdilo, že má významné účinky na zníženie hladiny glukózy v krvi a zníženie hmotnosti a existujú dôkazy, že má veľký potenciál aj v kardiovaskulárnej ochrane. Okrem toho koncept syntetických peptidov otvoril pre GLP-2 mnoho neznámych možností. Prebiehajúce štúdie (NCT04166773) a dôkazy naznačujú, že sa javí ako sľubný liek v oblasti nealkoholického stukovatenia pečene (NAFLD), renálnej a neuroprotekcie atď. ^[7].

Dlhodobé účinky T irzepatidu na kardiovaskulárne zdravie: 

GLP-2 môže znížiť riziko kardiovaskulárnych ochorení podporou chudnutia. Štúdia skúmala vplyv GLP-2 na obezitu a kardiovaskulárne ochorenia u dospelých Američanov ^[8] . Štúdia zistila, že medzi dospelými Američanmi vhodnými na liečbu GLP-2 sa po liečbe 15 mg GLP-2 odhaduje, že 70,6 % a 56,7 % dospelých malo úbytok hmotnosti o ≥ 15 % a ≥ 20 % poklesol počet obéznych ľudí o 8 %. U ľudí bez kardiovaskulárnych ochorení sa odhadované 10-ročné riziko kardiovaskulárnych ochorení znížilo z 10,1 % pred liečbou na 7,7 % po liečbe, čo odráža absolútne zníženie rizika o 2,4 % a zníženie relatívneho rizika o 23,6 %, čo znamená, že v priebehu 10 rokov možno predísť 2 miliónom kardiovaskulárnych ochorení.

Záverom možno konštatovať, že GLP-2 je nový duálny agonista receptorov GIP a GLP-1 a má veľký význam pri liečbe 2. typu metabolizmu a obezity. Dokáže efektívnejšie podporovať sekréciu inzulínu, inhibovať sekréciu glukagónu, presne regulovať glykémiu, znižovať riziko komplikácií, zlepšovať funkciu β buniek pankreasu a oddialiť progresiu metabolizmu. Má tiež ochranný účinok na kardiovaskulárny systém. Pri liečbe obezity môže účinne znížiť príjem potravy, znížiť chuť do jedla, zvýšiť pocit sýtosti, pomôcť obéznym pacientom schudnúť a znížiť riziko komplikácií súvisiacich s obezitou. Môže tiež zlepšiť inzulínovú rezistenciu a metabolizmus lipidov. Okrem toho vykazuje potenciál pri liečbe ochorení súvisiacich s metabolickými abnormalitami, ako je nealkoholická steatohepatitída, syndróm spánkového apnoe a srdcové zlyhanie, a môže súčasne zlepšiť viaceré metabolické ukazovatele, čím poskytuje komplexnejší plán liečby. Jeho injekčný spôsob podávania raz týždenne je vhodný na použitie a môže zlepšiť komplianciu pacientov s liečbou. Účinnou kontrolou hladiny glukózy v krvi a hmotnosti a znížením rizika komplikácií možno výrazne zlepšiť fyzický stav pacientov, zvýšiť ich schopnosť dennej aktivity a kvalitu života, zvýšiť ich dôveru v kontrolu choroby, zmierniť psychickú záťaž a zlepšiť ich sociálnu adaptabilitu.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Dr. William T. Garvey je uznávaný učenec a výskumník pridružený k viacerým prestížnym inštitúciám, vrátane University of Alabama v Birminghame, Aston University a Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Jeho akademické zázemie a profesionálne skúsenosti pokrývajú širokú škálu disciplín v rámci medicíny a vedy. Dr. Garvey významne prispel k oblastiam endokrinológie a metabolizmu, výživy a dietetiky, biochémie a molekulárnej biológie, ako aj všeobecnej a internej medicíny s osobitným zameraním na kardiovaskulárny systém a kardiológiu. Jeho práca bola široko uznávaná a ocenená, najmä bola vymenovaná za vysoko citovaného výskumníka v kategórii Cross-Field pre roky 2023 aj 2024, čo odráža podstatný vplyv a vplyv jeho výskumu na širšiu vedeckú komunitu.

Výskumné záujmy a odborné znalosti Dr. Garveyho siahajú do rôznych aspektov metabolických chorôb a ich manažmentu. Aktívne sa podieľal na štúdiu metabolizmu metabolizmu, obezity a s nimi spojených komplikácií s cieľom odhaliť nové terapeutické stratégie a zlepšiť výsledky pacientov. Jeho práca zahŕňa základný vedecký výskum, klinické skúšky a translačné štúdie, čím premosťuje priepasť medzi laboratórnymi nálezmi a skutočnými medicínskymi aplikáciami. Prostredníctvom svojho rozsiahleho výskumu Dr. Garvey prispel k hlbšiemu pochopeniu základných mechanizmov metabolických porúch a pomohol vytvoriť klinické usmernenia a liečebné protokoly v oblasti endokrinológie a metabolizmu. Dr. William T. Garvey je uvedený v odkaze na citáciu ^[5].

▎ Relevantné citácie

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 – duálny agonista GIP/GLP-1 receptora – nové antidiabetikum s potenciálnou metabolickou aktivitou v liečbe metabolizmu 2. typu[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonymný. GLP-2: Duálny na glukóze závislý inzulínotropný polypeptid a agonista glukagónu podobného peptidu-1 na liečbu diabetes mellitus 2. typu: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.000000000001634.

[3] Urva S, Coskun T, Loghin C, a kol. Nový duálny inzulínotropný polypeptid závislý od glukózy a agonista receptora GLP-2 glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) prechodne oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka podobne ako selektívne dlhodobo pôsobiace agonisty receptora GLP-1[J]. Diabetes Obesity & Diabetes, 2020,22(10):1886-1891.DOI:10.1111/dom.14110.

[4] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: Systematic Update[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[5] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM a kol. GLP-2 raz týždenne na liečbu obezity u ľudí s metabolizmom 2. typu (SURMOUNT-2): dvojito zaslepená, randomizovaná, multicentrická, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[6] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 zabraňuje neurodegenerácii prostredníctvom viacerých molekulárnych dráh[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[7] Ma Z, Jin K, Yue M a kol. Pokrok vo výskume koagonistu GIP/GLP-1 receptora GLP-2, vychádzajúcej hviezdy pri diabete 2. typu[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[8] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. Spôsobilosť populácie v USA a odhadovaný vplyv liečby GLP-2 na prevalenciu obezity a kardiovaskulárne ochorenia[J]. Kardiovaskulárne lieky a terapia, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.