Tirzepatide (GLP-2) 45 mg

▎ Struttura GLP-2

▎ Ricerca GLP-2

Qual è il contesto di ricerca del GLP-2?

Il GLP-2 è un farmaco polipeptidico sintetico e il suo sviluppo deriva da una profonda comprensione dei limiti degli agonisti dei recettori GLP-1 esistenti nel trattamento del metabolismo mellito di tipo 2 e dell’obesità. Sebbene gli agonisti del recettore GLP-1 abbiano già mostrato eccellenti prestazioni nel controllo della glicemia e nella perdita di peso, gli scienziati hanno scoperto che mentre attivano il recettore GLP-1, il loro effetto di attivazione sul recettore GIP è relativamente debole, il che in una certa misura limita l’effetto terapeutico dei farmaci. Pertanto, il team di ricerca e sviluppo è impegnato a sviluppare un nuovo tipo di farmaco in grado di attivare contemporaneamente sia il GIPR che il GLP-1R, nella speranza di ottenere un controllo della glicemia e una gestione del peso più completi ed efficaci ^[1] .

Durante il processo di ricerca e sviluppo del GLP-2, gli scienziati hanno condotto un gran numero di ricerche di base e studi clinici. Innanzitutto, nella fase di ricerca preclinica, sono state valutate approfonditamente le caratteristiche farmacodinamiche del GLP-2 attraverso esperimenti su animali, ed è stato verificato il suo potenziale nel controllo della glicemia e nella perdita di peso. I risultati hanno mostrato che il GLP-2 potrebbe ridurre significativamente il livello di glucosio nel sangue nei modelli animali e ha anche ottenuto buoni risultati nella gestione del peso. Questi risultati positivi hanno gettato una solida base per i successivi studi clinici.

Successivamente, il GLP-2 è entrato nella fase di sperimentazione clinica, compresi gli studi di fase I, II e III. Nello studio di fase I sono state valutate principalmente la sicurezza, la tollerabilità e le caratteristiche farmacocinetiche del farmaco e i risultati hanno mostrato che il GLP-2 aveva una buona sicurezza e tollerabilità. Lo studio di fase II ha esplorato ulteriormente l’efficacia e la sicurezza di diverse dosi di GLP-2 in pazienti con metabolismo mellito di tipo 2 e ne ha preliminarmente determinato l’intervallo di dose efficace. Gli studi clinici di fase III più cruciali, come la serie di studi SURPASS, hanno coperto un gran numero di pazienti con metabolismo mellito di tipo 2. I risultati hanno mostrato che il GLP-2 era significativamente superiore agli agonisti dei recettori GLP-1 esistenti, come GLP-1, nel ridurre la glicemia e il peso. Questo risultato rivoluzionario ha fornito un forte supporto probatorio per l’applicazione alla commercializzazione del GLP-2 ^[1].

Il GLP-2 è un polipeptide composto da 39 aminoacidi, in cui i singoli aminoacidi sono stati modificati strutturalmente per migliorarne la stabilità e l'efficacia. Questo design strutturale unico consente al GLP-2 di integrare gli effetti di due ormoni incretinici, GIP e GLP-1, in un'unica molecola e di attivare i recettori ormonali coinvolti nel controllo della glicemia attraverso un duplice meccanismo d'azione. Nello specifico, il GLP-2 può agire sia sul pancreas che sul sistema nervoso centrale. Da un lato favorisce la secrezione di insulina e inibisce il rilascio di glucagone, riducendo così efficacemente la glicemia; d'altro canto, ritardando lo svuotamento gastrico e aumentando la sazietà, riduce l'appetito e l'assunzione di cibo, ottenendo così il controllo del peso. Questo duplice meccanismo d’azione conferisce al GLP-2 vantaggi unici nel trattamento del metabolismo mellito di tipo 2 e dell’obesità, fornendo ai pazienti un’opzione di trattamento più completa ^[1].

Qual è il meccanismo d'azione del GLP-2?

Il GLP-2 abbassa il glucosio nel sangue attraverso molteplici meccanismi che lavorano insieme, come segue: Attivazione del recettore GLP-1: il GLP-2 si lega al recettore GLP-1 sulle cellule β pancreatiche, imitando l'effetto del GLP-1 naturale. Il GLP-1 è un ormone prodotto nell'intestino ed è fondamentale per il mantenimento dell'omeostasi del glucosio 2. Può promuovere la sintesi di insulina, la secrezione di insulina e il rilevamento del glucosio e ridurre la secrezione di glucagone per favorire la sazietà e inibire l'appetito 2.

Questa attivazione può promuovere la secrezione di insulina. L’insulina è il principale ormone ipoglicemizzante del corpo, che può aumentare l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio da parte delle cellule, riducendo così i livelli di glucosio nel sangue. Nei pazienti con metabolismo mellito di tipo 2, la secrezione di insulina è insufficiente o la sensibilità delle cellule all'insulina è ridotta, con conseguente aumento della glicemia. Il GLP-2 aumenta la secrezione di insulina attivando il recettore GLP-1, che aiuta a migliorare il controllo della glicemia. Allo stesso tempo, l’attivazione del recettore GLP-1 può anche inibire il rilascio di glucagone. Il glucagone solitamente promuove la glicogenolisi e la gluconeogenesi in stato di digiuno, aumentando la produzione di glucosio nel sangue. Inibendo l'effetto del glucagone, il GLP-2 riduce ulteriormente la fonte di glucosio nel sangue, il che aiuta a controllare la glicemia ^[2] (Anonimo, 2023).

Attivazione del recettore GIP: il GLP-2 agisce contemporaneamente sul recettore GIP. Dopo l'attivazione, può migliorare la sensibilità e la secrezione dell'insulina. Il recettore GIP è presente principalmente in tessuti come le cellule β del pancreas. Dopo l'attivazione, attraverso la conduzione della via di segnalazione intracellulare, la secrezione di insulina aumenta e la risposta delle cellule all'insulina viene migliorata, riducendo così in modo più efficace il glucosio nel sangue 2. GLP-2 è il primo della sua classe con il doppio peptide-1 simile al glucagone e l'analogo del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), approvato per il trattamento di pazienti adulti con metabolismo mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico 2. Il GLP-2 è una struttura chimica sintetica basata sul Sequenza GIP, composta da un peptide di 39 aminoacidi. Aumenta la secrezione di insulina, riduce il rilascio di glucagone in modo glucosio-dipendente, abbassa i livelli di glucosio nel sangue a digiuno e postprandiale, favorisce la sazietà, riduce il peso e ritarda lo svuotamento gastrico 2.

Questo effetto agonista del doppio recettore rende il GLP-2 più efficace nel promuovere la secrezione di insulina e nell’inibire il rilascio di glucagone rispetto agli agonisti del recettore singolo GLP-1 ^[2].

Ritardare lo svuotamento gastrico e aumentare la sazietà: il GLP-2 può ritardare lo svuotamento gastrico, prolungare il tempo di permanenza del cibo nello stomaco, rallentare il tasso di assorbimento dei nutrienti e quindi evitare un forte aumento della glicemia postprandiale. Negli studi preclinici e clinici, l’effetto del GLP-2 sullo svuotamento gastrico è paragonabile a quello degli agonisti dei recettori del GLP-1. Nei topi obesi indotti dalla dieta, il grado di svuotamento gastrico ritardato da parte del GLP-2 è simile a quello del GLP-1, ma questi effetti inibitori acuti scompaiono dopo 2 settimane di trattamento. Nei partecipanti con e senza metabolismo mellito di tipo 2, il GLP-2 una volta alla settimana (rispettivamente ≥ 5 e ≥ 4,5 mg) ha ritardato lo svuotamento gastrico dopo una singola dose. Nei partecipanti sani, questo effetto è stato attenuato dopo dosi multiple di GLP-2 o dulaglutide ^[3] .

Allo stesso tempo, può anche agire sul sistema nervoso centrale, aumentare la sazietà e ridurre l’appetito e l’assunzione di cibo. Controllando l'assunzione della dieta, aiuta indirettamente a controllare i livelli di glucosio nel sangue, particolarmente adatto per il problema dell'obesità spesso accompagnato da pazienti con metabolismo mellito di tipo 2, e aiuta a migliorare la resistenza all'insulina e lo stato metabolico generale ^[2].

Migliorare la sensibilità all'insulina e il metabolismo dei lipidi: è stato scoperto che il GLP-2 aumenta il livello di adiponectina, che è un'adipocitochina correlata alla sensibilità all'insulina. Un aumento del livello di adiponectina aiuta a migliorare la sensibilità all’insulina, rendendo le cellule più sensibili all’insulina e quindi assorbendo e utilizzando più efficacemente il glucosio, riducendo il glucosio nel sangue ^[2].

Inoltre, il GLP-2 può anche migliorare il profilo lipidico e ha un potenziale effetto protettivo sulla salute cardiovascolare. È stato dimostrato che il GLP-2 è in grado di migliorare la pressione sanguigna, ridurre il colesterolo e i trigliceridi delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) ^[4] .Ciò supporta ulteriormente i suoi benefici globali nella gestione della glicemia.

Ricerca correlata

Efficacia sul controllo del peso nei pazienti con obesità e metabolismo mellito di tipo 2: 

Numerosi studi clinici hanno confermato effetti significativi sulla perdita di peso: in uno studio denominato 'SURMOUNT-2', questo studio era di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo condotto in sette paesi. Adulti (di età ≥ 18 anni) con un indice di massa corporea (BMI) di 27 kg/m² o superiore e un valore di emoglobina glicata (HbA₁c) pari al 7 - 10% sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un'iniezione sottocutanea una volta alla settimana di GLP-2 (10 mg o 15 mg) o placebo per 72 settimane. I risultati hanno mostrato che alla settimana 72, la percentuale di perdita di peso nei gruppi GLP-2 10 mg e 15 mg era rispettivamente del -12,8% e -14,7%, mentre quella nel gruppo placebo era del -3,2%. Le differenze stimate tra il trattamento di GLP-2 10 mg e 15 mg rispetto al placebo sono state rispettivamente di -9,6 punti percentuali e -11,6 punti percentuali, entrambi statisticamente significativi (p<0,0001). Inoltre, un numero maggiore di pazienti trattati con GLP-2 ha raggiunto la soglia di una perdita di peso pari o superiore al 5% (79-83% vs 32%) ^[5] (Garvey WT, 2023). N el studio 'SURMOUNT-2', il peso medio basale era di 100,7 kg, il BMI era di 36,1 kg/m⊃2 e l'HbA₁c era dell'8,02%. Dopo 72 settimane di trattamento, il GLP-2 non solo ha ridotto significativamente il peso, ma ha anche svolto un ruolo positivo nel controllo della glicemia ^[5].

Effetto di miglioramento sulla neuropatia correlata al metabolismo: 

Alcuni studi hanno sottolineato che gli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP1-RA) possono ridurre il rischio di demenza nei pazienti con metabolismo mellito di tipo 2 migliorando la memoria, l’apprendimento e superando il deterioramento cognitivo. Come doppio agonista del recettore polipeptidico dell'insulina glucosio-dipendente (GIP-RA)/GLP-1RA, il GLP-2 è stato studiato per i suoi effetti sui marcatori di crescita neuronale (CREB e BDNF), apoptosi (rapporto BAX/Bcl2), differenziazione (pAkt, MAP2, GAP43 e AGBL4) e resistenza all'insulina (GLUT1, GLUT4, GLUT3 e SORBS1) in una linea cellulare di neuroblastoma. (SHSY5Y). I risultati hanno sottolineato per la prima volta il ruolo del GLP-2 nell’attivazione della via pAkt/CREB/BDNF e delle cascate di segnalazione a valle, nonché la sua efficacia nella neuroprotezione. Ha inoltre dimostrato che il GLP-2 potrebbe contrastare gli effetti legati all’iperglicemia e alla resistenza all’insulina a livello neuronale. Pertanto, il GLP-2 può migliorare la neurodegenerazione causata dall’iperglicemia e superare la resistenza all’insulina neuronale, fornendo nuove informazioni sul miglioramento della neuropatia correlata al metabolismo ^[6] .

Progressi della ricerca nel trattamento del metabolismo mellito di tipo 2: 

Alcuni studi hanno sottolineato che il GLP-2, come nuovo tipo di farmaco ipoglicemizzante, è diventato il primo agonista doppio GIP/GLP-1R approvato per il trattamento del metabolismo negli Stati Uniti. È stato confermato che ha effetti significativi sulla riduzione della glicemia e sulla perdita di peso in numerosi studi clinici su larga scala, e ci sono prove che abbia anche un grande potenziale nella protezione cardiovascolare. Inoltre, il concetto di peptidi sintetici ha aperto molte possibilità sconosciute per il GLP-2. Gli studi in corso (NCT04166773) e le prove suggeriscono che sembra essere un farmaco promettente nei campi della steatosi epatica non alcolica (NAFLD), della funzionalità renale e della neuroprotezione, ecc. ^[7].

Effetti a lungo termine di T irzepatide sulla salute cardiovascolare: 

Il GLP-2 può ridurre il rischio di malattie cardiovascolari promuovendo la perdita di peso. Uno studio ha esaminato l'impatto del GLP-2 sull'obesità e sugli eventi di malattie cardiovascolari negli adulti americani ^[8] . Lo studio ha rilevato che tra gli adulti americani idonei al trattamento con GLP-2, dopo il trattamento con 15 mg di GLP-2, è stato stimato che il 70,6% e il 56,7% degli adulti avevano una perdita di peso rispettivamente ≥15% e ≥20%, il che significa che il numero di persone obese è diminuito del 58,8%. Nelle persone senza malattie cardiovascolari, il rischio stimato di malattie cardiovascolari a 10 anni è diminuito dal 10,1% prima del trattamento al 7,7% dopo il trattamento, riflettendo una riduzione del rischio assoluto del 2,4% e una riduzione del rischio relativo del 23,6%, il che significa che 2 milioni di eventi di malattie cardiovascolari possono essere prevenuti entro 10 anni.

In conclusione, il GLP-2 è un nuovo doppio agonista dei recettori GIP e GLP-1 ed è di grande importanza nel trattamento del metabolismo mellito di tipo 2 e dell’obesità. Può promuovere in modo più efficace la secrezione di insulina, inibire la secrezione di glucagone, regolare con precisione la glicemia, ridurre il rischio di complicanze, migliorare la funzione delle cellule β pancreatiche e ritardare la progressione del metabolismo. Ha anche un effetto protettivo sul sistema cardiovascolare. Nel trattamento dell'obesità, può ridurre efficacemente l'assunzione di cibo, diminuire l'appetito, aumentare la sazietà, aiutare i pazienti obesi a perdere peso e ridurre il rischio di complicanze legate all'obesità. Può anche migliorare la resistenza all’insulina e il metabolismo dei lipidi. Inoltre, mostra potenziale nel trattamento di malattie legate ad anomalie metaboliche come la steatoepatite non alcolica, la sindrome dell’apnea notturna e l’insufficienza cardiaca e può migliorare contemporaneamente più indicatori metabolici, fornendo un piano di trattamento più completo. Il suo metodo di somministrazione con iniezione settimanale è comodo da usare e può migliorare la compliance al trattamento da parte dei pazienti. Controllando efficacemente la glicemia e il peso e riducendo il rischio di complicanze, le condizioni fisiche dei pazienti possono essere significativamente migliorate, la loro capacità di attività quotidiana e la qualità della vita possono essere migliorate, la loro fiducia nel controllo della malattia può essere aumentata, il loro carico psicologico può essere alleviato e la loro adattabilità sociale può essere migliorata.

Informazioni sull'autore

I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.

Autore di riviste scientifiche

Il dottor William T. Garvey è un illustre studioso e ricercatore affiliato a molteplici istituzioni prestigiose, tra cui l'Università dell'Alabama a Birmingham, l'Aston University e il Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Il suo background accademico e la sua esperienza professionale abbracciano una vasta gamma di discipline in campo medico e scientifico. Il Dr. Garvey ha dato contributi significativi ai campi dell'endocrinologia e del metabolismo, della nutrizione e della dietetica, della biochimica e della biologia molecolare, nonché della medicina generale e interna, con particolare attenzione al sistema cardiovascolare e alla cardiologia. Il suo lavoro è stato ampiamente riconosciuto e onorato, in particolare è stato nominato Ricercatore altamente citato nella categoria Cross-Field sia per il 2023 che per il 2024, riflettendo l'impatto sostanziale e l'influenza della sua ricerca sulla più ampia comunità scientifica.

Gli interessi di ricerca e le competenze del Dr. Garvey si estendono a vari aspetti delle malattie metaboliche e della loro gestione. È stato attivamente coinvolto nello studio del metabolismo mellito, dell'obesità e delle complicanze associate, con l'obiettivo di scoprire nuove strategie terapeutiche e migliorare i risultati dei pazienti. Il suo lavoro comprende ricerca scientifica di base, sperimentazioni cliniche e studi traslazionali, colmando il divario tra i risultati di laboratorio e le applicazioni mediche nel mondo reale. Attraverso la sua vasta ricerca, il Dr. Garvey ha contribuito a una comprensione più profonda dei meccanismi alla base dei disordini metabolici e ha contribuito a definire linee guida cliniche e protocolli di trattamento nel campo dell'endocrinologia e del metabolismo. Il Dr. William T. Garvey è elencato nel riferimento della citazione ^[5].

▎ Citazioni rilevanti

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - un doppio agonista del recettore GIP/GLP-1 - un nuovo farmaco antidiabetico con potenziale attività metabolica nel trattamento del metabolismo di tipo 2[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonimo. GLP-2: un doppio polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente e un agonista del peptide-1 simile al glucagone per la gestione del diabete mellito di tipo 2: Erratatum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Urva S, Coskun T, Loghin C, et al. Il nuovo agonista del recettore GLP-2, il doppio polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente e il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1), ritarda transitoriamente lo svuotamento gastrico in modo simile agli agonisti selettivi del recettore GLP-1 a lunga durata d'azione[J]. Diabete Obesità e diabete, 2020,22(10):1886-1891.DOI:10.1111/dom.14110.

[4] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: un aggiornamento sistematico[J]. Giornale internazionale di scienze molecolari, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[5] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 una volta alla settimana per il trattamento dell'obesità nelle persone con metabolismo di tipo 2 (SURMOUNT-2): uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo[J]. Lancetta, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[6] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. Il GLP-2 previene la neurodegenerazione attraverso molteplici percorsi molecolari[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[7] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. Progressi della ricerca sul coagonista del recettore GIP/GLP-1 GLP-2, una stella nascente nel diabete di tipo 2[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[8] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. Idoneità della popolazione statunitense e impatto stimato del trattamento GLP-2 sulla prevalenza dell'obesità e sugli eventi di malattie cardiovascolari[J]. Farmaci e terapia cardiovascolare, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

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