티르제파티드(GLP-2) 45mg

▎ GLP-2 구조

▎ GLP-2 연구

GLP-2의 연구 배경은 무엇인가?

GLP-2는 합성 폴리펩티드 약물이며, 이 약물의 개발은 제2형 대사 및 비만 치료에 있어 기존 GLP-1 수용체 작용제의 한계에 대한 깊은 이해에서 비롯됩니다. GLP-1 수용체 작용제는 이미 혈당 조절과 체중 감소에 탁월한 효과를 보였지만 과학자들은 GLP-1 수용체를 활성화하는 반면 GIP 수용체에 대한 활성화 효과는 상대적으로 약해 약물의 치료 효과를 어느 정도 제한한다는 사실을 발견했습니다. 따라서 연구개발팀은 보다 포괄적이고 효과적인 혈당 조절 및 체중 관리를 위해 GIPR과 GLP-1R을 동시에 활성화할 수 있는 새로운 유형의 약물 개발에 전념하고 있습니다 ^[1] .

GLP-2의 연구 개발 과정에서 과학자들은 수많은 기초 연구와 임상 시험을 수행했습니다. 우선 전임상 연구 단계에서는 동물실험을 통해 GLP-2의 약력학적 특성을 심층적으로 평가하고 혈당 조절 및 체중 감량 가능성을 검증했다. 그 결과, GLP-2가 동물 모델에서 혈당 수치를 유의하게 감소시킬 수 있으며 체중 관리에도 좋은 성능을 발휘하는 것으로 나타났습니다. 이러한 긍정적인 결과는 후속 임상 시험을 위한 견고한 기반을 마련했습니다.

이후 GLP-2는 1상, 2상, 3상을 포함한 임상시험 단계에 돌입했다. 1상 임상시험에서는 약물의 안전성, 내약성, 약동학적 특성을 주로 평가했으며, 그 결과 GLP-2는 안전성과 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 2상 시험에서는 제2형 대사질환 환자를 대상으로 다양한 용량의 GLP-2의 효능과 안전성을 추가로 조사하고 유효 용량 범위를 사전에 결정했습니다. SURPASS 시리즈 연구와 같은 가장 중요한 3상 임상 시험에서는 제2형 대사 질환이 있는 다수의 환자를 대상으로 했습니다. 연구 결과, GLP-2는 기존 GLP-1 등 GLP-1 수용체 작용제에 비해 혈당 및 체중 감소 효과가 현저히 우수한 것으로 나타났다. 이 획기적인 결과는 GLP-2의 마케팅 적용에 대한 강력한 증거 지원을 제공했습니다 ^[1].

GLP-2는 39개의 아미노산으로 구성된 폴리펩타이드로, 각각의 아미노산을 구조적으로 변형시켜 안정성과 효능을 높인 제품이다. 이러한 독특한 구조 설계를 통해 GLP-2는 두 가지 인크레틴 호르몬인 GIP와 GLP-1의 효과를 단일 분자로 통합하고 이중 작용 메커니즘을 통해 혈당 조절에 관여하는 호르몬 수용체를 활성화할 수 있습니다. 특히, GLP-2는 췌장과 중추신경계 모두에 작용할 수 있습니다. 한편으로는 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 방출을 억제하여 효과적으로 혈당을 감소시킵니다. 반면, 위 배출을 지연시키고 포만감을 증가시켜 식욕과 음식 섭취를 감소시켜 체중 관리에 도움이 됩니다. 이러한 이중 작용 메커니즘은 제2형 대사 및 비만 치료에 GLP-2 고유의 이점을 제공하여 환자에게 보다 포괄적인 치료 옵션을 제공합니다 ^[1].

GLP-2의 작용 메커니즘은 무엇입니까?

GLP-2는 다음과 같이 함께 작용하는 여러 메커니즘을 통해 혈당을 낮춥니다. GLP-1 수용체의 활성화: GLP-2는 췌장 β 세포의 GLP-1 수용체에 결합하여 천연 GLP-1의 효과를 모방합니다. GLP-1은 장에서 생산되는 호르몬으로 포도당 항상성을 유지하는 데 중요합니다 2. 인슐린 합성, 인슐린 분비 및 포도당 감지를 촉진하고 글루카곤 분비를 감소시켜 포만감을 촉진하고 식욕을 억제할 수 있습니다 2.

이러한 활성화는 인슐린 분비를 촉진할 수 있습니다. 인슐린은 신체의 주요 혈당 강하 호르몬으로, 세포의 포도당 흡수 및 활용을 증가시켜 혈당 수치를 낮출 수 있습니다. 제2형 대사질환 환자의 경우 인슐린 분비가 부족하거나 인슐린에 대한 세포의 민감도가 감소하여 혈당이 증가하게 됩니다. GLP-2는 GLP-1 수용체를 활성화시켜 인슐린 분비를 증가시켜 혈당 조절 개선에 도움을 줍니다. 동시에 GLP-1 수용체의 활성화는 글루카곤의 방출을 억제할 수도 있습니다. 글루카곤은 일반적으로 공복 상태에서 글리코겐 분해와 포도당 생성을 촉진하여 혈당 생성을 증가시킵니다. GLP-2는 글루카곤의 효과를 억제함으로써 혈당의 근원을 더욱 감소시켜 혈당 조절에 도움이 됩니다 ^[2] (Anonymous, 2023).

GIP 수용체 활성화: GLP-2는 동시에 GIP 수용체에 작용합니다. 활성화 후에는 인슐린 감수성과 분비를 향상시킬 수 있습니다. GIP 수용체는 주로 췌장 β 세포와 같은 조직에 존재합니다. 활성화 후, 세포내 신호전달 경로를 통해 인슐린 분비가 증가하고, 인슐린에 대한 세포의 반응성이 향상되어 보다 효과적으로 혈당을 감소시킵니다 2. GLP-2는 업계 최초의 이중 글루카곤 유사 펩타이드-1 및 포도당 의존성 인슐린 친화 폴리펩타이드(GIP) 유사체로, 식이요법 및 운동 보조제로 제2형 성인 대사질환 환자의 치료에 승인되었습니다. 2. GLP-2는 GIP를 기반으로 한 합성 화학 구조입니다. 39개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드로 구성된 서열. 인슐린 분비를 증가시키고, 포도당 의존적으로 글루카곤 방출을 감소시키며, 공복 및 식후 혈당 수치를 낮추고, 포만감을 촉진하고, 체중을 감소시키며, 위 배출을 지연시킵니다.

이러한 이중 수용체 작용제 효과로 인해 GLP-2는 단일 GLP-1 수용체 작용제보다 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 방출을 억제하는 데 더 효과적입니다 ^[2].

위 배출 지연 및 포만감 증가: GLP-2는 위 배출을 지연시키고, 위에서 음식이 머무는 시간을 연장하며, 영양소 흡수 속도를 늦춰 식후 혈당의 급격한 증가를 방지할 수 있습니다. 전임상 및 임상 연구에서 위 배출에 대한 GLP-2의 효과는 GLP-1 수용체 작용제의 효과와 유사합니다. 식이 유발 비만 쥐에서 GLP-2에 의한 위 배출 지연 정도는 GLP-1과 유사하지만 이러한 급성 억제 효과는 치료 2주 후에 사라졌습니다. 제2형 대사가 있거나 없는 참가자에서 주 1회 GLP-2(각각 ≥5mg 및 ≥4.5mg)는 단회 투여 후 위 배출을 지연시켰습니다. 건강한 참가자의 경우, 이 효과는 GLP-2 또는 둘라글루타이드를 여러 번 투여한 후에 약화되었습니다 ^[3] .

동시에 중추신경계에 작용하여 포만감을 증가시키고 식욕과 음식 섭취를 감소시킬 수도 있습니다. 식사량 조절을 통해 간접적으로 혈당 조절에 도움을 주며, 특히 제2형 대사질환 환자에게 흔히 동반되는 비만 문제에 적합하며, 인슐린 저항성 및 전반적인 대사 상태 개선에 도움을 줍니다 ^[2].

인슐린 감수성과 지질 대사 개선: GLP-2는 인슐린 감수성과 관련된 아디포사이토카인인 아디포넥틴의 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. 아디포넥틴 수치의 증가는 인슐린 감수성을 향상시켜 세포가 인슐린에 더 민감하게 만들어 혈당을 보다 효과적으로 흡수하고 활용하게 하여 혈당을 감소시키는 데 도움을 줍니다 ^[2]..

또한 GLP-2는 지질 프로필을 개선할 수 있으며 심혈관 건강에 대한 잠재적인 보호 효과도 있습니다. GLP-2는 혈압을 개선하고 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤과 트리글리세리드를 감소시킬 수 있는 것으로 입증되었습니다 ^. .이는 혈당 관리에 대한 포괄적인 이점을 더욱 뒷받침합니다.

관련 연구

비만 및 제2형 대사질환 환자의 체중 관리 효과: 

여러 임상 연구에서 상당한 체중 감량 효과가 확인되었습니다. 'SURMOUNT-2'라는 연구에서 이 실험은 7개국에서 수행된 3상, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 실험이었습니다. 체질량지수(BMI)가 27kg/m⊃2인 성인(18세 이상), 이상 및 당화혈색소(HbA₁c)가 7~10%인 환자를 무작위로 배정하여 72주 동안 GLP-2(10mg 또는 15mg) 또는 위약을 주 1회 피하 주사했습니다. 그 결과, 72주차 체중 감소율은 GLP-2 10mg군과 15mg군에서 각각 -12.8%, -14.7%로 나타났고, 위약군에서는 -3.2%로 나타났다. 위약과 비교한 GLP-2 10mg과 15mg의 추정 치료 차이는 각각 -9.6%포인트, -11.6%포인트로 모두 통계적으로 유의했다(p<0.0001). 또한, GLP-2로 치료받은 더 많은 환자가 5% 이상의 체중 감소 역치에 도달했습니다(79~83% 대 32%) ^[5] (Garvey WT, 2023). 'SURMOUNT-2' 연구 에서 기본 평균 체중은 100.7kg, BMI는 36.1kg/m⊃2, HbA₁c는 8.02%였습니다. 72주 치료 후 GLP-2는 체중을 크게 감소시켰을 뿐만 아니라 혈당 조절에도 긍정적인 역할을 했습니다 ^[5].

대사 관련 신경병증 개선 효과: 

일부 연구에서는 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제(GLP1-RA)가 기억력, 학습 및 인지 장애 극복을 개선하여 제2형 대사 질환 환자의 치매 위험을 줄일 수 있다고 지적했습니다. 이중 포도당 의존성 인슐린 폴리펩티드 수용체 작용제(GIP-RA)/GLP-1RA인 GLP-2는 신경모세포종 세포에서 신경 성장(CREB 및 BDNF), 세포사멸(BAX/Bcl2 비율), 분화(pAkt, MAP2, GAP43 및 AGBL4) 및 인슐린 저항성(GLUT1, GLUT4, GLUT3 및 SORBS1) 지표에 미치는 영향에 대해 연구되었습니다. 라인(SHSY5Y). 결과는 처음으로 pAkt/CREB/BDNF 경로 및 하류 신호 전달 계통을 활성화하는 데 있어 GLP-2의 역할과 신경 보호에서의 효능을 강조했습니다. 또한 GLP-2가 신경 수준에서 고혈당증 및 인슐린 저항성과 관련된 효과를 중화할 수 있음을 보여주었습니다. 따라서 GLP-2는 고혈당증으로 인한 신경변성을 개선하고 신경세포의 인슐린 저항성을 극복하여 대사 관련 신경병증 개선에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있습니다 ^. .

제2형 대사질환 치료에 대한 연구 진행 상황: 

일부 연구에서는 새로운 유형의 혈당 강하제인 GLP-2가 미국에서 대사 치료용으로 승인된 최초의 이중 GIP/GLP-1R 작용제가 되었다고 지적했습니다. 다수의 대규모 임상시험에서 유의미한 혈당 강하 및 체중 감량 효과가 확인되었으며, 심혈관 보호에도 큰 잠재력이 있다는 증거가 있습니다. 또한, 합성 펩타이드의 개념은 GLP-2에 대해 알려지지 않은 많은 가능성을 열어주었습니다. 진행 중인 시험(NCT04166773)과 증거에 따르면 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 신장 및 신경 보호 등의 분야에서 유망한 약물인 것으로 나타났습니다 ^..

미치는 장기적인 영향 : T irzepatide가 심혈관 건강에  

GLP-2는 체중 감소를 촉진하여 심혈관 질환의 위험을 줄일 수 있습니다. GLP-2가 미국 성인의 비만 및 심혈관 질환 사건에 미치는 영향을 조사한 연구 ^[8] . 연구에 따르면 GLP-2 치료 대상 미국 성인 중 GLP-2 15mg 치료 후 성인의 70.6%와 56.7%가 각각 15% 이상, 20% 이상 체중 감량을 한 것으로 추정되어 비만인구가 58.8% 감소한 것으로 나타났다. 심혈관 질환이 없는 사람의 경우, 심혈관 질환의 10년 추정 위험은 치료 전 10.1%에서 치료 후 7.7%로 감소했습니다. 이는 절대 위험 감소 2.4%, 상대 위험 감소 23.6%를 반영합니다. 이는 10년 이내에 200만 건의 심혈관 질환 사건을 예방할 수 있음을 의미합니다.

결론적으로, GLP-2는 GIP 및 GLP-1 수용체의 새로운 이중 작용제이며 제2형 대사 및 비만 치료에 매우 중요합니다. 보다 효과적으로 인슐린 분비를 촉진하고, 글루카곤 분비를 억제하며, 혈당을 정밀하게 조절하고, 합병증의 위험을 감소시키며, 췌장 β세포의 기능을 향상시키고, 대사 진행을 지연시킬 수 있습니다. 또한 심혈관 시스템에 대한 보호 효과도 있습니다. 비만 치료에서는 효과적으로 음식 섭취를 줄이고 식욕을 감소시키며 포만감을 높이고 비만 환자의 체중 감량을 돕고 비만 관련 합병증의 위험을 줄일 수 있습니다. 또한 인슐린 저항성과 지질 대사를 개선할 수 있습니다. 또한, 비알코올성 지방간염, 수면무호흡증후군, 심부전 등 대사이상 관련 질환 치료에 가능성을 보이며, 여러 대사지표를 동시에 개선할 수 있어 보다 종합적인 치료계획을 제시할 수 있다. 주 1회 주사 투여 방식으로 사용이 간편하고 환자의 치료 순응도를 높일 수 있다. 혈당과 체중을 효과적으로 조절하고 합병증의 위험을 줄임으로써 환자의 신체상태를 획기적으로 개선하고, 일상활동능력과 삶의 질을 향상시키며, 질병관리에 대한 자신감을 높이고, 심리적 부담을 완화하며, 사회적 적응력을 향상시킬 수 있습니다.

저자 소개

위에서 언급한 자료는 모두 Cocer Peptides에서 연구, 편집 및 편집한 것입니다.

과학 저널 저자

William T. Garvey 박사는 버밍엄 소재 앨라배마 대학교, 애스턴 대학교, 버밍엄 재향 군인 의료 센터 등 여러 명문 기관에 소속된 저명한 학자이자 연구원입니다. 그의 학문적 배경과 전문적 경험은 의학 및 과학 분야의 광범위한 분야에 걸쳐 있습니다. Garvey 박사는 내분비학 및 신진대사, 영양 및 식이요법, 생화학 및 분자 생물학, 일반 및 내과 분야, 특히 심혈관계 및 심장학 분야에 상당한 공헌을 했습니다. 그의 연구는 널리 인정받고 영예를 얻었으며, 특히 2023년과 2024년 Cross-Field 부문에서 높게 인용된 연구원으로 선정되었습니다. 이는 그의 연구가 더 넓은 과학계에 미치는 실질적인 영향과 영향력을 반영합니다.

Garvey 박사의 연구 관심과 전문 지식은 대사 질환 및 그 관리의 다양한 측면으로 확장됩니다. 그는 새로운 치료 전략을 발견하고 환자 결과를 개선하는 것을 목표로 진성 대사, 비만 및 관련 합병증 연구에 적극적으로 참여해 왔습니다. 그의 작업은 기초 과학 연구, 임상 시험, 중개 연구를 포괄하며 실험실 연구 결과와 실제 의료 적용 간의 격차를 해소합니다. 광범위한 연구를 통해 Garvey 박사는 대사 장애의 기본 메커니즘에 대한 더 깊은 이해에 기여했으며 내분비학 및 대사 분야의 임상 지침 및 치료 프로토콜을 형성하는 데 도움을 주었습니다. William T. Garvey 박사는 인용 참고문헌에 기재되어 있습니다 ^[5].

▎ 관련 인용

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - 이중 GIP/GLP-1 수용체 작용제 - 제2형 대사 치료에서 잠재적인 대사 활성을 갖는 새로운 항당뇨병 약물입니다[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] 익명. GLP-2: 제2형 당뇨병 관리를 위한 이중 포도당 의존성 인슐린친화성 폴리펩티드 및 글루카곤 유사 펩티드-1 작용제: Erratum.[J]. 미국 치료학 저널, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Urva S, Coskun T, Loghin C, 외. 새로운 이중 포도당 의존성 인슐린 친화 폴리펩티드 및 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제 GLP-2는 선택적 지속성 GLP-1 수용체 작용제와 유사하게 위 배출을 일시적으로 지연시킵니다[J]. 당뇨병 비만 및 당뇨병, 2020,22(10):1886-1891.DOI:10.1111/dom.14110.

[4] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, 외. GLP-2: 체계적인 업데이트[J]. 국제 분자 과학 저널, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[5] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM 등. 제2형 대사가 있는 사람의 비만 치료를 위한 GLP-2(SURMOUNT-2): 이중 맹검, 무작위 배정, 다기관, 위약 대조, 3상 시험[J]. 랜싯, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[6] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, 외. GLP-2는 다중 분자 경로를 통해 신경변성을 예방합니다[J]. 중개 의학 저널, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[7] Ma Z, Jin K, Yue M, 외. 제2형 당뇨병의 떠오르는 별인 GIP/GLP-1 수용체 보조제 GLP-2에 대한 연구 진행[J]. 당뇨병 연구 저널, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[8] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. 미국 인구 적격성 및 비만 유병률 및 심혈관 질환 사건에 대한 GLP-2 치료의 추정 영향[J]. 심혈관 약물 및 치료, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

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