|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Эпи құрылымы
Дереккөз: PubChem |
Тізбек: Ала-Глу-Асп-Гли Молекулалық формула: C 14H 22N 4O9 Молекулалық салмағы: 390,35 г/моль CAS нөмірі: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 Синонимдер: Эпита |
▎ Epi Research
Эпидің зерттеу негізі қандай?
1980 жылдары Владимир Хавинсон бастаған ресейлік зерттеушілер тобы алғаш рет Эпи1 [1] ашты . Эпи - төрт амин қышқылынан тұратын синтетикалық қысқа пептид: аланин, глутамин қышқылы, аспарагин қышқылы және глицин. Оның синтезі эпифизден алынған табиғи пептидтік эпиталамионға негізделген. Эпидің мелатонинмен салыстыруға болатын антиоксиданттық әсері бар және өмір сүру ұзақтығын ұзартатын пайдасы болуы мүмкін деп саналады [2] . Зерттеушілер Эпи теломераза белсенділігін ынталандыра алатынын анықтады. Теломераза - хромосомалардың ұштарындағы теломерлерді қорғайтын және ұзартатын фермент. Адамдар қартайған сайын теломерлер қысқарады, бұл жасқа байланысты аурулармен және өмір сүру ұзақтығының қысқаруымен байланысты. Теломераза белсенділігін ынталандыру арқылы Epi теломерлерді ұзартуға көмектеседі, осылайша қартаю процесін бәсеңдетеді және қартаюға байланысты аурулардың алдын алады [1] . Кейбір зерттеулер Эпидің CCL11 және HMGB1 гендерінің экспрессиясын реттеуге қатыса алатынын және осы гендердің экспрессиясының активаторы ретінде әрекет ететінін көрсетті. Сонымен бірге дипептидті вилон (Лыс-Глу) және тетрапептидті Эпи (Ала-Глу-Асп-Гли) осы гендерді тежеу арқылы өздерінің қартаюға қарсы әсерін көрсете алады. Эпи мен вилон бірге гендердің экспрессиясын және ақуыз синтезін реттейтіні белгілі, бұл егде жастағы адамдарда өлімді азайтуға және патологиялық дамудың баяулауына ықпал етеді [3] . Қазіргі уақытта Эпи бойынша зерттеулер негізінен жануарларға эксперимент кезеңіне бағытталған және оның адамдардағы ұзақ мерзімді тиімділігі мен қауіпсіздігі толық анықталған жоқ. Кейбір жануарларға жүргізілген зерттеулер кеміргіштер сияқты жігерлендіретін нәтижелерге қол жеткізсе де, Epi ұзақ өмір сүруге және денсаулықты жақсартуға байланысты, бұл нәтижелерді адамдарда қолдану әлі де қосымша зерттеулерді қажет етеді [1].
Қартаюға қарсы әрекет ету саласындағы Epi-тің әсер ету механизмі қандай?
Реактивті оттегі түрлерінің деңгейін төмендету:
Ооциттердің қартаю процесінде реактивті оттегі түрлері (ROS) маңызды рөл атқарады. Шамадан тыс ROS ооциттердің тотығу зақымдалуын тудырады, олардың сапасы мен даму әлеуетіне әсер етеді. Зерттеулер көрсеткендей, Epi қартаюдан және жасушаішілік реактивті оттегі түрлерінің мазмұнынан туындаған ооциттердің цитоплазмалық фрагментация жылдамдығын төмендете алады [2] . Антиоксидант ретінде Эпи жасушаішілік ROS-ны бейтараптайды және оның ооциттерге зақымдануын азайтады. Атап айтқанда, оған келесі екі жолмен қол жеткізуге болады: Біріншіден, тікелей ROS тазарту. Epi ROS-пен тікелей әрекеттесіп, оны зиянсыз заттарға айналдыру мүмкіндігіне ие болуы мүмкін. Екіншіден, антиоксиданттық ферменттердің белсенділігін арттыру. Epi жасушаішілік антиоксиданттық ферменттердің белсенділігін ынталандыруы мүмкін, мысалы, супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CAT) және т.б. Бұл ферменттер ROS тазартуға және жасушаішілік тотығу-тотықсыздану тепе-теңдігін сақтауға көмектеседі.
Митохондриялық функцияны жақсарту:
Митохондриялар энергия алмасуында және жұмыртқа жасушаларының тіршілігінде маңызды рөл атқарады. Ооциттер қартайған сайын митохондриялық функция біртіндеп төмендейді, бұл митохондриялық мембрана потенциалының төмендеуі және митохондриялық ДНҚ көшірмелерінің санының азаюы ретінде көрінеді. Эпи митохондриялық мембрана потенциалын және митохондриялық ДНҚ көшірме санын арттыра алады [2] . Бұл ооциттердің энергиямен қамтамасыз етілуін жақсартуға және жасушалардың қалыпты физиологиялық функцияларын сақтауға көмектеседі. Арнайы әсер ету механизмі мыналарды қамтуы мүмкін: Біріншіден, митохондриялық мембрана потенциалын арттыру. Митохондриялық мембрана потенциалын сақтау митохондриялардың қалыпты қызметі үшін өте маңызды. Эпи митохондриялық мембранадағы иондық арналарды немесе тасымалдау ақуыздарын реттеу арқылы митохондрияның энергия өндіру қабілетін арттыра отырып, митохондриялық мембрананың әлеуетін арттыруы мүмкін. Екіншіден, митохондриялық ДНҚ көшірме санын көбейту. Митохондриялық ДНҚ-ның көшірме санын көбейту митохондриялардың синтездік қабілетін жақсартады және жасушаларды көбірек энергиямен қамтамасыз етеді. Epi митохондриялық ДНҚ репликациясын ынталандыру немесе оның ыдырауын азайту арқылы митохондриялық ДНҚ көшірмелерінің санын көбейтуі мүмкін.
Шпиндельдің қалыптан тыс морфологиясын және кортикальды түйіршіктердің аномальды экзоцитозын азайту:
Ооциттердің қартаю процесінде шпиндельдің қалыптан тыс морфологиясы мен қыртыстық түйіршіктердің анормальды экзоцитозының арақатынасы артады, бұл жұмыртқа жасушаларының ұрықтануы мен эмбриональды даму қабілетіне әсер етеді. Эпи қалыпты емес шпиндель морфологиясының және кортикальды түйіршіктердің анормальды экзоцитозының арақатынасын азайта алады [2] . Бұл Эпидің цитоскелеттің және жасуша мембранасының тұрақтылығына реттеуші әсеріне байланысты болуы мүмкін: Біріншіден, шпиндель құрылымын тұрақтандыру. Шпиндель жасушаның бөліну процесіндегі маңызды құрылым болып табылады және оның қалыптан тыс морфологиясы хромосомалардың қалыптан тыс сегрегациясына әкеледі және ооциттердің дамуына әсер етеді. Эпи тубулиннің полимерленуі мен деполимерленуін реттеу, қалыптан тыс морфологияның пайда болуын азайту арқылы шпиндель құрылымын тұрақтандыруы мүмкін. Екіншіден, кортикальды түйіршіктердің тұрақтылығын сақтау. Ооциттердің ұрықтану процесінде қыртыстық түйіршіктер маңызды рөл атқарады. Эпи жасуша мембранасының өткізгіштігін немесе кальций ионының сигнализациясын реттей отырып, қалыпты емес экзоцитоздың пайда болуын азайту арқылы кортикальды түйіршіктердің тұрақтылығын сақтай алады.
Апоптоз сигналдарын төмендету:
Ооциттердің қартаюы кезінде апоптоз сигналдары күшейіп, жасуша өліміне әкеледі. Epi Annexin V бояуының оң жылдамдығын және γH2AX флуоресценция қарқындылығын in vitro жастағы ооциттер [2] төмендете алады . Бұл Эпидің ооциттердің апоптозын азайта алатынын көрсетеді. Арнайы механизм мыналарды қамтуы мүмкін: Біріншіден, апоптоздың сигнал беру жолын тежеу. Epi апоптоз сигнал беру жолындағы негізгі белоктарды, мысалы, Bcl-2 отбасы ақуыздары мен каспас тұқымдас белоктарды реттеу арқылы апоптоз сигналдарының берілуін тежей алады және жасуша өлімін азайтады. Екіншіден, геномдық тұрақтылықты сақтау. γH2AX – ДНҚ зақымдануының маркерлерінің бірі. Epi ДНҚ зақымдануын азайту және апоптоз сигналдарын азайту арқылы геномдық тұрақтылықты сақтай алады.
Epi шпиндельдің қалыпты тұтастығын және CG таралуын сақтады.
Дереккөз: PubMed [2]
Нейродегенеративті ауруларды емдеуде Эпидің ерекше әсер ету режимі қандай?
Иммундық функцияның реттелуі:
Зерттеулер Эпи әртүрлі стресс жағдайында тышқандардың иммундық реакциясына әсер етуі мүмкін екенін көрсетті. Иммунды ынталандыратын айналмалы стресс және иммуносупрессивті аралас стресс жағдайында Эпи тимоциттердің пролиферация белсенділігін арттыра алады [4] . Бұл Эпи иммундық жүйені реттеу арқылы дененің нейродегенеративті ауруларға төзімділігін арттыруы мүмкін дегенді білдіреді. Тимоциттердің көбеюі иммундық жүйенің қызметімен тығыз байланысты, ал иммундық жүйе нейродегенеративті аурулардың пайда болуы мен дамуында маңызды рөл атқарады. Мысалы, кейбір нейродегенеративті аурулар иммундық жүйенің қалыпты белсендіруіне немесе дисфункциясына байланысты болуы мүмкін. Эпидің тимоциттердің көбеюіне ықпал етуші әсері иммундық жүйенің тепе-теңдігін сақтауға көмектеседі, осылайша нейродегенеративті аурулардың белгілерін жеңілдетеді.
Сигналдың таралу жолына әсері:
Эпи интерлейкин-1β (IL-1β) сигнал беру жолына реттеуші әсер етеді. Атап айтқанда, Epi IL-1β синергетикалық әсерін арттыра алады және ми қыртысының мембранасындағы керамидтік сигналды беру жолындағы негізгі ферменттің белсенділігіне әсер етеді, атап айтқанда мембраналық бейтарап сфингомиелиназа (nSMase) [4] . IL-1β әртүрлі физиологиялық және патологиялық процестерге қатысатын маңызды цитокин болып табылады. Нейродегенеративті ауруларда IL-1β-нің қалыптан тыс экспрессиясы нейроинфламацияға және нейрондық зақымға әкелуі мүмкін. IL-1β сигнал беру жолын реттей отырып, Эпи нейроинфляцияны азайтып, нейрондарды зақымданудан қорғай алады. Сонымен қатар, nSMase белсенділігінің өзгеруі нейродегенеративті ауруларға да қатысты. Epi арқылы nSMase белсенділігін реттеу жүйке жасушаларының қалыпты жұмысын сақтауға көмектесуі мүмкін. Қорытындылай келе, нейродегенеративті ауруларды емдеудегі Epi әсер ету режимі иммундық реттеуді және сигнал беру жолын реттеуді қамтуы мүмкін. Дегенмен, нейродегенеративті ауруларды емдеудегі Epi туралы қазіргі зерттеулер әлі де алдын ала сатыда және оның тиімділігі мен қауіпсіздігін растау үшін қосымша зерттеулер қажет.
Эпидің зерттеу барысы
Ооциттердің сапасына әсері
Ооциттердің қартаюын баяулатады:
In vitro эксперименттік зерттеулер Epi овуляциядан кейін қартайған тышқан жұмыртқаларында жасушаішілік реактивті оттегі түрлерінің (ROS) деңгейін төмендете алатынын анықтады. Уақыт өте келе овуляциядан кейін in vivo немесе in vitro жұмыртқа жасушаларының даму потенциалы біртіндеп төмендейді. Синтетикалық қысқа пептид ретінде Эпи мелатонинге ұқсас әрекет етеді және тиімді антиоксидант болып табылады, оның өмір сүру ұзақтығын ұзартатын пайдасы болуы мүмкін. Epi-мен емдеу 12 сағат және 24 сағаттық қартаю кезінде шпиндель ақауларының жиілігін және кортикальды түйіршіктердің қалыптан тыс таралуын айтарлықтай төмендетті, сонымен бірге митохондриялық мембрана потенциалы мен митохондриялық ДНҚ көшірмелерінің санын арттырды, осылайша in vitro 24 сағаттық қартаю кезінде ооциттердің апоптозын азайтады. Бұл нәтижелер Epi митохондриялық белсенділікті және ROS деңгейлерін реттеу арқылы in vitro ооциттердің қартаю процесін кешіктіре алатындығын көрсетеді [2].
Ооциттердің сапасын жақсарту:
In vitro қоректік ортаға 0,1 мМ Epi қосу овуляциядан кейін in vitro қартаюынан туындаған ооциттердің партеногенетикалық белсенділенуіндегі цитоплазмалық фрагментация жылдамдығын төмендетуі мүмкін, аномальді шпиндель морфологиясы мен кортикальды түйіршіктердің анормальды экзоцитозының арақатынасын азайтады, митохондриялық мембраналар мен митохондриялықтардың потенциалды санын арттырады. Annexin V бояуының оң жылдамдығы және in vitro жастағы ооциттерде γH2AX флуоресценция қарқындылығы. Бұл Эпидің аналық жасушалардың in vitro қартаю процесінде органеллалардың бұзылуын жақсарта алатынын және ооциттердің сапасын жақсарта алатынын көрсетеді (Сюэ Юэ).
Жүйке жасушаларының дифференциациясына әсері
Зерттеулер AEDG пептидінің (Epi) Nestin, GAP43, β Tubulin III және Doublecortin сияқты адамның гингивалды мезенхималық дің жасушаларында нейрогендік дифференциация маркерлерінің синтезін арттыра алатынын анықтады. Молекулалық модельдеу әдістері Epi H1/6 және H1/3 гистондарымен артықшылықты байланыстыратынын көрсетеді, бұл осы нейрондық дифференциация гендерінің транскрипциясын арттыру механизмдерінің бірі болуы мүмкін [5].
Жүйке жүйесіне реттеуші әсері
Нейрондық белсенділікті реттеу:
Егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеулердің арқасында эпи (2 нг) интраназальды инфузия егеуқұйрықтардың ми қыртысының нейрондық белсенділігін бірнеше минут ішінде айтарлықтай белсендіретіні анықталды, ал нейрондардың ату жиілігі 2 - 2,5 есе артады [6] . Кейбір жазбаларда бірнеше кезеңнен тұратын күрделі жауаптар да байқалды. Эпи арқылы нейрондардың спонтанды белсенділігінің артуы қазірдің өзінде белсенді бірліктердің жоғары жиілігімен және бұрын үнсіз жасушалардың қатысуымен байланысты. Ең болмағанда Эпи әрекетінің бірінші кезеңін осы пептидтің қозғалтқыш қыртысының жасушаларына тікелей әсерімен түсіндіруге болады.
Стресстен қорғау әсері:
Epi әртүрлі стресс жағдайларына ұшыраған тышқандарға стресстен қорғайтын әсерге ие. Тәжірибе көрсеткендей, Эпи тимоциттердің пролиферациялық белсенділігін арттырады. Иммунды ынталандыратын айналмалы стресс кезінде күшейтілген немесе иммуносупрессивті аралас стресс кезінде тежелгеніне қарамастан, Эпи реттеуші рөл атқара алады (Владимир Х Хавинсон, 2002). Сонымен қатар, Эпи интерлейкин-1β (IL-1β) синергетикалық әсерін күшейте алады және стресстен туындаған ми қыртысының мембранасындағы сфингомиелиназа (nSMase) белсенділігінің өзгеруіне әсер етеді. Бұл Эпидің сфингомиелин жолындағы IL-1β сигналды беру деңгейінде және жүйке тіндеріндегі мақсатты тимоциттердің пролиферациясы деңгейінде стресстен қорғау әсері бар екенін көрсетеді.
Адам емес приматтардың эндокриндік қызметіне әсері:
Егде жастағы резус маймылдарында Epi глюкоза мен инсулиннің базальды деңгейін төмендетеді және түнгі базальды мелатонин деңгейін арттырады. Сонымен қатар, Epi плазмадағы глюкоза реакциясының қисығы астындағы аумақты азайта алады, глюкозаның 'жоғалу' жылдамдығын арттырады және глюкозаны енгізуге жауап ретінде плазма инсулинінің кинетикасын қалыпқа келтіреді. Бұл Epi приматтардағы жасқа байланысты эндокриндік дисфункцияны қалпына келтіру үшін перспективті фактор екенін көрсетеді [7].
Жүйке жүйесі ауруларын емдеуде Эпидің әлеуетті қолданылуы
Альцгеймер ауруы: Альцгеймер ауруы - негізінен когнитивті функцияның төмендеуімен және есте сақтау қабілетінің жоғалуымен сипатталатын кең таралған нейродегенеративті ауру. Қазіргі зерттеулер Альцгеймер ауруы нейрогендік дифференциацияның бұзылуымен байланысты екенін көрсетеді. Альцгеймер ауруы бар науқастардың миындағы жүйке дің жасушаларының саны азайып, олардың дифференциация қабілеті тежеледі. Эпи жүйке дің жасушаларының көбеюіне және дифференциациясына ықпал етуі мүмкін, нейрондардың санын көбейтеді және Альцгеймер ауруымен ауыратын науқастардың когнитивті қызметін жақсартады. Сонымен қатар, Epi Альцгеймер ауруымен ауыратын науқастардың есте сақтау және оқу қабілетін жақсартатын нейротрансмиттерлердің шығарылуын реттей алады [8].
Паркинсон ауруы: Паркинсон ауруы – негізінен қозғалтқыш бұзылыстарымен сипатталатын нейродегенеративті ауру. Оның негізгі патологиялық ерекшелігі қара субстанциядағы дофаминергиялық нейрондардың жоғалуы болып табылады. Қазіргі емдеу әдістері негізінен дофаминді толықтыру немесе допаминнің деградациясын тежеу арқылы симптомдарды жеңілдетеді, бірақ бұл әдістер аурудың дамуын тоқтата алмайды. Нейрондық дің жасушаларын трансплантациялау әлеуетті емдеу әдісі болып табылады, бірақ нейрондық дің жасушаларының көзі және саралану қабілеті әлі де проблема болып табылады. Эпи нейрондық дің жасушаларының көбеюіне және дифференциациясына ықпал етуі мүмкін, дофаминергиялық нейрондардың санын көбейтеді және Паркинсон ауруымен ауыратын науқастардың мотор қызметін жақсартады [8].
Инсульт және бас миының зақымдануы: Инсульт – кең таралған цереброваскулярлық ауру, оның негізгі салдары нейрондардың өлуі және неврологиялық дисфункция болып табылады. Мидың зақымдануы нейрондардың жоғалуына және дисфункцияға әкелуі мүмкін. Нейрондық дің жасушалары инсульт пен ми жарақатынан кейінгі қалпына келтіру мен қалпына келтіруде маңызды рөл атқарады. Эпи нейрондық дің жасушаларының көбеюіне және дифференциациясына ықпал етуі мүмкін, нейрондардың санын көбейтеді және инсульт пен ми жарақаты бар науқастардың неврологиялық қызметін жақсартады [8].
Қорытындылай келе, синтетикалық тетрапептид ретінде Эпидің негізгі қартаюға қарсы механизмі теломераза кері транскриптаза суббірлігі (TERT) генінің экспрессиясын белсендіруде, теломерлердің ұзындығын ұзартуда және теломераза белсенділігін сақтауда, осылайша жасушалық қартаюдың негізгі процесіне араласуда. Оның маңыздылығы тек бос радикалдарға бағытталған дәстүрлі антиоксиданттарды шектеуді бұзып, Альцгеймер ауруы мен жүрек-қан тамырлары аурулары сияқты жасқа байланысты ауруларды кешіктіру үшін жаңа мақсатты қамтамасыз ететін теломерлік биология тұрғысынан қартаюға қарсы араласуды бірінші рет жүзеге асыруда жатыр. Оның ұзақ мерзімді қауіпсіздігін (әсіресе қатерлі ісік қаупін) әлі де III фазадағы клиникалық сынақтарда тексеру қажет болса да, бірінші теломераза активаторы түріндегі қартаюға қарсы препараттың ғылыми-зерттеу және әзірлеу парадигмасы ретінде, ол қартаюға араласу кезінде симптомдарды жақсартудан молекулярлық механизмді реттеуге дейін революциялық серпіліс болып табылады және адамның салауатты өмір сүру ұзақтығын ұзартады деп күтілуде.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы Владимир Хавинсон - көрнекті ресейлік биогеронтолог және пептидтік биорегуляторды зерттеуші. Ол Санкт-Петербург биорегуляция және геронтология институтының директоры және Ресей медицина ғылымдары академиясының мүшесі. Хавинсон қартаюды зерттеу саласына елеулі үлес қосты және 'Қартаюдың молекулалық биологиясы' және 'Қартаюға қарсы медицина журналы' сияқты беделді журналдарда көптеген жарияланымдарды жазды. Оның жұмысы ең алдымен жасқа байланысты аурулармен күресу және денсаулықты жақсарту үшін пептидтік биорегуляторларды әзірлеуге және қолдануға бағытталған. Хавинсонның зерттеулері геронтология саласында ықпалды болды, бұл салауатты қартаю үшін жаңа түсініктер мен терапиялық әдістерді ұсынады. Владимир Хавинсон сілтемеде [5] келтірілген.
