|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Эпи структурасы
Булак: PubChem |
Кезектеги: Ала-Глу-Асп-Глы Молекулярдык формула: C 14H 22N 4O9 Молекулярдык Салмагы: 390,35 г/моль CAS номери: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 Синонимдер: Эпита |
▎ Epi Research
Epi кандай изилдөөлөрдөн турат?
1980-жылдары Владимир Хавинсон жетектеген орусиялык изилдөөчүлөрдүн тобу биринчи жолу Эпи1ди ачышкан [1] . Эпи төрт аминокислотадан турган синтетикалык кыска пептид: аланин, глутамин кислотасы, аспарагин кислотасы жана глицин. Анын синтези эпифизден алынган табигый пептиддик эпиталамионго негизделген. Эпи мелатонин менен салыштырууга мүмкүн болгон антиоксидант таасири бар деп эсептелет жана өмүрүн узартуу үчүн пайда алып келиши мүмкүн [2] . Окумуштуулар Эпи теломеразанын активдүүлүгүн стимулдай аларын аныкташкан. Теломераза – хромосомалардын учундагы теломерлерди коргоп, узарта алган фермент. Адамдар карыган сайын теломерлер кыскарат, бул жаш куракка байланыштуу ооруларга жана кыска өмүргө байланыштуу. Теломеразанын активдүүлүгүн стимулдаштыруу менен Epi теломерлерди узартууга жардам берет, ошону менен картаюу процессин жайлатат жана карылык менен байланышкан оорулардын алдын алат [1] . Кээ бир изилдөөлөр Epi CCL11 жана HMGB1 гендердин экспрессиясын жөнгө салууга катышып, бул гендердин экспрессиясынын активатору катары иш алып барышы мүмкүн экенин көрсөттү. Ошол эле учурда дипептиддик вилон (Лыс-Глу) жана тетрапептиддик Эпи (Ала-Глу-Асп-Гли) бул гендерди ингибирлөө аркылуу карылыкка каршы таасирин көрсөтө алат. Эпи жана вилон биргелешип, гендердин экспрессиясын жана белок синтезин жөнгө салып, улгайган адамдардын өлүмүнүн азайышына жана патологиялык өнүгүүнүн басаңдашына көмөктөшөт [3] . Учурда Epi боюнча изилдөөлөр негизинен жаныбарлардын эксперимент этабына багытталган жана анын адамдардагы узак мөөнөттүү натыйжалуулугу жана коопсуздугу толук аныктала элек. Кээ бир жаныбарларды изилдөөлөр, мисалы, кемирүүчүлөрдүн, Epi узак өмүр жана ден соолукту чыңдоо менен байланыштуу, бирок, бул натыйжалардын адамдарда колдонулушу дагы эле кошумча изилдөөлөрдү талап кылат [1].
Картаюга карсы куресу саласында Epi кандай механизмдер бар?
Реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн деңгээлин төмөндөтүү:
Реактивдүү кычкылтек түрлөрү (ROS) ооциттердин картаюу процессинде маанилүү роль ойнойт. Ашыкча ROS ооциттерге кычкылдануу зыянын алып келет, алардын сапатына жана өнүгүү потенциалына таасир этет. Изилдөөлөр Epi карылык жана клетка ичиндеги реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн мазмуну менен шартталган ооциттердин цитоплазмалык фрагментациясынын ылдамдыгын азайта аларын көрсөттү [2] . Антиоксидант катары Эпи клетка ичиндеги РОСту нейтралдаштырып, анын ооциттерге болгон зыянын азайта алат. Тактап айтканда, ага төмөнкү эки жол менен жетишүүгө болот: Биринчиден, түздөн-түз ROS тазалоо. Epi түздөн-түз ROS менен реакцияга жана аны зыянсыз заттарга айландыруу мүмкүнчүлүгүнө ээ болушу мүмкүн. Экинчиден, антиоксидант ферменттердин активдүүлүгүн жогорулатуу. Epi клетка ичиндеги антиоксидант ферменттеринин активдүүлүгүн стимулдай алат, мисалы супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CAT) жана башкалар. Бул ферменттер ROS тазалоого жана клетка ичиндеги редокс балансын сактоого жардам берет.
Митохондриялык функцияны жакшыртуу:
Митохондрия энергия алмашууда жана ооциттердин клеткасынын жашоосунда негизги ролду ойнойт. Ооциттер карыган сайын митохондриялык функция акырындык менен төмөндөйт, бул митохондриялык мембрана потенциалынын азайышы жана митохондриялык ДНКнын копия санынын азайышы катары көрүнөт. Эпи митохондриялык мембрананын потенциалын жана митохондриялык ДНКнын көчүрмөсүн көбөйтө алат [2] . Бул ооциттердин энергия менен камсыз болушун жакшыртууга жана клеткалардын нормалдуу физиологиялык функцияларын сактоого жардам берет. Иш-аракеттин өзгөчө механизми төмөнкүлөрдү камтышы мүмкүн: Биринчиден, митохондриялык мембрананын потенциалын жогорулатуу. Митохондриялык мембрана потенциалын сактоо митохондриянын нормалдуу иштеши үчүн абдан маанилүү. Epi митохондриялык мембранадагы ион каналдарын же транспорттук белокторду жөнгө салуу аркылуу митохондриялык мембрананын потенциалын жогорулата алат, митохондриянын энергия өндүрүү мүмкүнчүлүгүн жогорулатат. Экинчиден, митохондриялык ДНКнын копия санын көбөйтүү. Митохондриялык ДНКнын копия санын көбөйтүү митохондриянын синтез жөндөмүн жакшыртат жана клеткаларды көбүрөөк энергия менен камсыздай алат. Epi митохондриялык ДНКнын репликациясына көмөк көрсөтүү же анын деградациясын азайтуу аркылуу митохондриялык ДНКнын көчүрмө санын көбөйтүшү мүмкүн.
Шпинделдин анормалдуу морфологиясын жана кортикалдык гранулдардын анормалдуу экзоцитозун азайтуу:
Ооциттердин картаюу процессинде шпиндельдин анормалдуу морфологиясынын жана кортикалдык гранулдардын анормалдуу экзоцитозунун катышы жогорулайт, бул ооциттердин уруктануу жана эмбрионалдык өнүгүү жөндөмдүүлүгүнө таасирин тийгизет. Epi анормалдуу шпинделдин морфологиясынын жана кортикалдык гранулдардын анормалдуу экзоцитозунун катышын азайта алат [2] . Бул Epi цитоскелеттин жана клетка мембранасынын туруктуулугуна жөнгө салуучу таасирине байланыштуу болушу мүмкүн: Биринчиден, шпиндель структурасын турукташтыруу. Шпиндел клетканын бөлүнүү процессиндеги маанилүү структура болуп саналат жана анын анормалдуу морфологиясы анормалдуу хромосомалардын бөлүнүшүнө алып келет жана ооциттердин өнүгүшүнө таасир этет. Epi тубулиндин полимеризациясын жана деполимеризациясын жөнгө салып, анормалдуу морфологиянын пайда болушун азайтып, шпиндель структурасын турукташтыра алат. Экинчиден, кортикалдык гранулдардын туруктуулугун сактоо. Кортикалдык гранулдар ооциттердин уруктануу процессинде маанилүү роль ойнойт. Epi клетка мембранасынын же кальций ионунун сигнализациясынын өткөрүмдүүлүгүн жөнгө салып, анормалдуу экзоцитоздун пайда болушун азайтып, кортикалдык гранулдардын туруктуулугун сактай алат.
Апоптоз сигналдарын азайтуу:
Ооциттердин картаюу процессинде апоптоз сигналдары көбөйүп, клетканын өлүмүнө алып келет. Epi Annexin V боёшунун оң ылдамдыгын жана γH2AX флуоресценция интенсивдүүлүгүн in vitro жаштагы ооциттерде азайта алат [2] . Бул Epi овоциттердин апоптозун азайта алгандыгын көрсөтөт. Белгилүү механизм төмөнкүлөрдү камтышы мүмкүн: Биринчиден, апоптоз сигнал жолунун бөгөт коюу. Epi Bcl-2 үй-бүлө протеиндери жана каспастык протеиндер сыяктуу апоптоз сигналдык жолундагы негизги белокторду жөнгө салуу аркылуу апоптоз сигналдарынын берилишине тоскоол болушу мүмкүн жана клетка өлүмүн азайтат. Экинчиден, геномдук туруктуулукту сактоо. γH2AX – ДНКнын бузулушунун маркерлеринин бири. Epi ДНКнын зыянын азайтуу жана апоптоз сигналдарын азайтуу аркылуу геномдук туруктуулукту сактай алат.
Epi нормалдуу шпиндель бүтүндүгүн жана CGs бөлүштүрүүнү сактап.
Булак:PubMed [2]
Нейродегенеративдик ооруларды дарылоодо Epi-нын спецификалык иш-аракет режими кандай?
Иммундук функцияны жөнгө салуу:
Изилдөөлөр Эпи ар кандай стресс шарттарында чычкандардын иммундук жооп таасир этиши мүмкүн экенин көрсөттү. Иммундук стимулдаштыруучу ротациялык стресс жана иммуносупрессивдүү айкалышкан стресстин алдында Epi тимоциттердин пролиферация активдүүлүгүн жогорулата алат [4] . Бул Epi иммундук системаны жөнгө салуу аркылуу нейродегенеративдик ооруларга организмдин туруктуулугун күчөтүшү мүмкүн дегенди билдирет. Тимоциттердин көбөйүшү иммундук системанын функциясы менен тыгыз байланышта, иммундук система нейродегенеративдик оорулардын пайда болушунда жана өнүгүшүндө маанилүү роль ойнойт. Мисалы, кээ бир нейродегенеративдик оорулар иммундук системанын анормалдуу активдешүүсүнө же дисфункциясына байланыштуу болушу мүмкүн. Тимоциттердин көбөйүшүнө Epi-нын көмөкчү таасири иммундук системанын балансын сактоого жардам берет, ошону менен нейродегенеративдик оорулардын симптомдорун жеңилдетет.
Сигналдын өтүү жолуна таасири:
Epi interleukin-1β (IL-1β) сигнал берүү жолуна жөнгө салуучу таасир этет. Тактап айтканда, Epi IL-1β синергетикалык таасирин жогорулатуу жана мээнин кабыгынын кабыкчасында керамиддик сигнал берүү жолунда негизги энзимдин активдүүлүгүнө, тактап айтканда мембраналык нейтралдуу сфингомиелиназага (nSMase) таасир эте алат [4] . IL-1β ар кандай физиологиялык жана патологиялык процесстерге катышкан маанилүү цитокин. Нейродегенеративдик ооруларда IL-1βнын анормалдуу экспрессиясы нейроинфламацияга жана нейрондук зыянга алып келиши мүмкүн. IL-1β сигнал берүү жолун жөнгө салуу менен, Epi neuroinflammation азайтуу жана зыян нейрондорду коргой алат. Мындан тышкары, nSMase ишмердүүлүгүндөгү өзгөрүүлөр нейродегенеративдик ооруларга да байланыштуу. Epi тарабынан nSMase активдүүлүгүн жөнгө салуу нерв клеткаларынын нормалдуу иштешин сактоого жардам берет. Жыйынтыктап айтканда, нейродегенеративдик ооруларды дарылоодо Epi иш режими иммундук жөнгө салуу жана сигналдын өтүү жолун жөнгө салууну камтышы мүмкүн. Бирок, нейродегенеративдик ооруларды дарылоодо Epi боюнча учурдагы изилдөөлөр дагы эле баштапкы этапта, анын натыйжалуулугун жана коопсуздугун ырастоо үчүн андан ары изилдөө керек.
Эпи илимий-изилдеенун журушу
Ооциттердин сапатына таасири
Ооциттердин картаюусун кечеңдетүү:
In vitro эксперименталдык изилдөөлөр Epi овуляциядан кийин кары чычкан ооциттеринин клетка ичиндеги реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн (ROS) деңгээлин төмөндөтө аларын аныкташкан. Убакыттын өтүшү менен, ооциттердин өнүгүү потенциалы in vivo же in vitro овуляциядан кийин акырындык менен төмөндөйт. Синтетикалык кыска пептид катары Эпи мелатонинге окшош таасир этет жана эффективдүү антиоксидант болуп саналат, ал өмүрүн узартуу үчүн пайда алып келет. Epi менен дарылоо 12 саат жана 24 саат карылыктын ичинде шпиндель дефекттеринин жыштыгын жана кортикалдык гранулдардын анормалдуу бөлүштүрүлүшүн олуттуу кыскартты, ошону менен бирге митохондриялык мембрананын потенциалын жана митохондриялык ДНКнын копия санын көбөйттү, ошону менен in vitro 24 саат ичинде ооциттердин апоптозун азайтты. Бул жыйынтыктар Epi митохондриялык активдүүлүктү жана ROS деңгээлин жөнгө салуу менен in vitro ооциттердин картаюу процессин кечеңдете аларын көрсөтүп турат [2].
Ооциттердин сапатын жакшыртуу:
In vitro маданият чөйрөсүнө 0,1 мМ Epi кошуу овуляциядан кийин in vitro картаюудан улам келип чыккан ооциттердин партеногенетикалык активдешүүсүндө цитоплазмалык фрагментациянын ылдамдыгын төмөндөтөт, шпиндельдин анормалдуу морфологиясынын жана кортикалдык гранулдардын анормалдуу экзоцитозунун катышын азайтат, митохондриалдык мембрананын жана митохондриалдык мембрананын потенциалын азайтат. Annexin V боёосунун оң ылдамдыгы жана in vitro жаштагы ооциттерде γH2AX флуоресценттик интенсивдүүлүгү. Бул Эпи ооциттердин in vitro картаюу процессинде органеллдердин бузулушун жакшыртууга жана ооциттердин сапатын жакшыртууга (Сюэ Юэ) көрсөтөт.
Нерв клеткаларынын дифференциациясына таасири
Изилдөөлөр AEDG пептидинин (Epi) Nestin, GAP43, β Tubulin III жана Doublecortin сыяктуу адамдын gingival мезенхималдык өзөк клеткаларында нейрогендик дифференциациялоо маркерлеринин синтезин жогорулата аларын аныкташкан. Молекулярдык моделдөө методдору Эпи артыкчылыктуу H1/6 жана H1/3 гистондор менен байланышат, бул нейрондук дифференциация гендердин транскрипциясын жогорулатуу механизмдеринин бири болушу мүмкүн [5].
Нерв системасына жөнгө салуучу таасири
Нейрондук активдүүлүктү жөнгө салуу:
келемиштер боюнча изилдөөлөр аркылуу, ал Epi (2 нг) интраназалдык инфузия бир нече мүнөттүн ичинде келемиштердин мээ кабыгынын нейрондук ишин активдештирүү мүмкүн экендиги аныкталган, ал эми нейрондордун атуу жыштыгы 2 - 2,5 эсеге көбөйөт [6] . Кээ бир жазууларда бир нече этаптан турган татаал жооптор да байкалган. Epi тарабынан нейрондордун стихиялуу активдүүлүгүнүн жогорулашы буга чейин активдүү бирдиктердин жыштыгы жана мурда унчукпаган клеткалардын катышуусу менен шартталган. Эпи дегенде эле биринчи этапты кыймылдаткыч кабыгынын клеткаларына бул пептиддин түздөн-түз таасири менен түшүндүрүүгө болот.
Стресс коргоо таасири:
Epi ар кандай стресс шарттарына дуушар болгон чычкандарга стресстен коргоочу таасирге ээ. Epi тимоциттердин пролиферация белсенд!л!г!н арттыратыны эксперименттер керсетт!. Ал иммундук стимулдаштыруучу ротациялык стресс астында күчөтүлгөнбү же иммуносупрессивдүү айкалышкан стрессте бөгөт коюлганбы, Эпи жөнгө салуучу ролду ойной алат (Vladimir Kh Khavinson, 2002). Ошол эле учурда, Epi, ошондой эле интерлейкин-1β (IL-1β) синергетикалык таасирин жогорулатат жана стресс менен шартталган мээ кабыгынын мембранасындагы сфингомиелиназа (nSMase) активдүүлүгүнүн өзгөрүшүнө таасирин тийгизет. Бул Epi сфингомиелин жолунда IL-1β сигнал берүү деңгээлинде жана нерв ткандарында максаттуу thymocyte пролиферациясынын деңгээлинде стресстен коргоочу эффектке ээ экендигин көрсөтөт.
Адам эмес приматтардын эндокриндик функциясына таасири:
Улгайган резус маймылдарда Epi глюкоза менен инсулиндин базалдык деңгээлин төмөндөтүп, түнкү базалдык мелатониндин деңгээлин жогорулата алат. Ошол эле учурда Epi плазмадагы глюкоза жооп ийри сызыгынын астындагы аянтты кыскарта алат, глюкозанын 'жоголуу' ылдамдыгын жогорулатат жана глюкозаны башкарууга жооп катары плазма инсулин кинетикасын нормалдаштырат. Бул Эпи приматтарда курактык эндокриндик дисфункцияны калыбына келтирүү үчүн келечектүү фактор экенин көрсөтүп турат [7].
Нерв системасы ооруларын дарылоодо Epi потенциалдуу колдонуу
Альцгеймер оорусу: Альцгеймер оорусу – бул жалпы нейродегенеративдик оору, негизинен когнитивдик функциянын төмөндөшү жана эс тутумдун жоголушу менен мүнөздөлөт. Учурдагы изилдөөлөр Альцгеймер оорусу нейрогендик дифференциациянын бузулушуна байланыштуу экенин көрсөтүп турат. Альцгеймер оорусу менен ооруган бейтаптардын мээсинде нейрондук клеткалардын саны азайып, алардын дифференциялоо жөндөмү да бөгөттөлөт. Epi нейрондук клеткалардын көбөйүшүнө жана дифференциацияланышына көмөктөшөт, нейрондордун санын көбөйтөт жана Альцгеймер оорусу менен ооругандардын когнитивдик функциясын жакшыртат. Мындан тышкары, Epi Альцгеймер оорусу менен ооруган бейтаптардын эс тутумун жана үйрөнүү жөндөмүн жакшыртып, нейротрансмиттерлердин чыгарылышын жөнгө салышы мүмкүн [8].
Паркинсон оорусу: Паркинсон оорусу, негизинен мотор бузулуулары менен мүнөздөлөт нейродегенеративдик оору. Анын негизги патологиялык өзгөчөлүгү кара субстанциядагы дофаминергиялык нейрондордун жоголушу болуп саналат. Учурдагы дарылоо ыкмалары негизинен допаминди толуктоо же дофаминдин деградациясын токтотуу аркылуу симптомдорду жеңилдетет, бирок бул ыкмалар оорунун өнүгүшүн токтото албайт. Нейрондук клеткаларды трансплантациялоо мүмкүн болгон дарылоо ыкмасы болуп саналат, бирок нейрон клеткаларынын булагы жана дифференциациялоо жөндөмдүүлүгү дагы эле көйгөй бойдон калууда. Эпи нейрондук клеткалардын көбөйүшүнө жана дифференциацияланышына көмөктөшөт, допаминергиялык нейрондордун санын көбөйтөт жана Паркинсон оорусу менен ооругандардын кыймыл-аракетин жакшыртат [8].
Инсульт жана мээнин жаракаты: Инсульт – кеңири таралган мээ-кан тамыр оорусу жана анын негизги натыйжасы нейрондордун өлүмү жана нейрологиялык дисфункция болуп саналат. Мээнин жаракаты да нейрондордун жана дисфункциянын жоголушуна алып келиши мүмкүн. Нейрондук өзөк клеткалары инсульт жана мээ жаракатынан кийин калыбына келтирүүдө жана калыбына келтирүүдө маанилүү роль ойнойт. Эпи нейрондук клеткалардын көбөйүшүнө жана дифференциацияланышына көмөктөшөт, нейрондордун санын көбөйтөт жана инсульт жана мээ жаракаттары менен ооруган бейтаптардын неврологиялык функциясын жакшыртат [8].
Жыйынтыктап айтканда, синтетикалык тетрапептид катары Эпидин карылыкка каршы негизги механизми теломеразанын тескери транскриптаза суббирдигинин (TERT) генинин экспрессиясын активдештирүүдө, теломерлердин узундугун узартууда жана теломеразанын активдүүлүгүн сактоодо, ошону менен клетканын картаюунун негизги процессине кийлигишүүдө. Анын мааниси теломер биологиясынын көз карашынан карылыкка каршы кийлигишүүнү биринчи жолу ишке ашырууда, эркин радикалдарды гана бутага алган салттуу антиоксиданттардын чектөөсүн бузуп, Альцгеймер оорусу жана жүрөк-кан тамыр оорулары сыяктуу жаш куракка байланыштуу ооруларды кечиктирүү үчүн жаңы максатты камсыз кылууда. Анын узак мөөнөттүү коопсуздугу (айрыкча рак коркунучу) дагы эле III фазадагы клиникалык сыноолордо текшерилиши керек болсо да, биринчи теломераза активатор тибиндеги карылыкка каршы дары-дармектин изилдөө жана өнүктүрүү парадигмасы катары, ал карылыктын симптомдорун жакшыртуудан молекулярдык механизмди жөнгө салууга чейин революциялык бурулушту белгилейт жана адамдын ден соолугунун өмүрүнүн узартылышына өбөлгө түзөт.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору Владимир Хавинсон – орусиялык көрүнүктүү биогеронтолог жана пептиддик биорегуляторду изилдөөчү. Санкт-Петербург биорегуляция жана геронтология институтунун директору жана Россиянын медициналык илимдер академиясынын мүчөсү. Хавинсон карылык изилдөө тармагына олуттуу салым кошкон жана 'Молекулярдык карылык биологиясы' жана 'Журналдын карылыкка каршы дары' сыяктуу абройлуу журналдарда көптөгөн басылмалардын автору болгон. Анын иши, биринчи кезекте, жаш курактык оорулар менен күрөшүү жана ден соолукту чыңдоо үчүн пептиддик биорегуляторлорду иштеп чыгууга жана колдонууга багытталган. Хавинсондун изилдөөлөрү сергек картаюу үчүн жаңы түшүнүктөрдү жана терапиялык ыкмаларды сунуштап, геронтология тармагында таасирдүү болду. Владимир Хавинсон шилтемеде келтирилген [5].
