|
1 камплект (10 флаконаў)
| колькасць: | |
|---|---|
▎ Retatrutid Структура
Крыніца: PubChem |
Паслядоўнасць: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Малекулярная формула: C 221H 342N 46O68 Малекулярная маса: 4731 г/моль Нумар CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Сінонімы: LY3437943 |
▎ Retatrutid Research
Якая аснова даследаванняў для Retatrutid?
Сусветная распаўсюджанасць атлусцення і дыябету 2 тыпу працягвае расці, ствараючы значную праблему для грамадскага аховы здароўя. Існуючыя прэпараты з адной або двума мэтамі маюць абмежаванні па эфектыўнасці і бяспекі. Грунтуючыся на тэорыі шматмэтавай сінэргічнай рэгуляцыі праз страўнікава-кішачную вось інсуліну, даследаванні выявілі ўзаемадапаўняльныя ролі GLP-1, GIP і глюкагона ў метабалічнай рэгуляцыі, забяспечваючы тэарэтычную аснову для распрацоўкі агоністом некалькіх рэцэптараў.
Грунтуючыся на папярэднім вопыце распрацоўкі двухмэтавых лекаў, даследчыкі распрацавалі і аптымізавалі Retatrutid на аснове структурных характарыстык і сігнальных механізмаў гэтых патройных рэцэптараў. Адначасова актывуючы GLP-1R, GIPR і GCGR, ён дасягае больш моцнага кантролю глікеміі і зніжэння вагі.
Які механізм дзеяння Retatrutid?
Аганізм рэцэптараў
Рэтатрутыд функцыянуе як патройны агоніст рэцэптараў, накіраваны на рэцэптары GLP-1, GCGR і GIP [1].
Аганізм рэцэптараў GLP-1: GLP-1 - гэта інкрэтынавы гармон, які вылучаецца L-клеткамі кішачніка. Пасля звязвання з рэцэптарамі GLP-1 Retatrutid спрыяе сакрэцыі інсуліну ў залежнасці ад канцэнтрацыі глюкозы. Падчас гіперглікеміі Retatrutid звязваецца з рэцэптарамі GLP-1, актывуючы сігнальныя шляхі ўніз па плыні, якія прымушаюць β-клеткі падстраўнікавай залозы вылучаць інсулін і зніжаць узровень глюкозы ў крыві. Ён таксама інгібіруе сакрэцыю глюкагона і зніжае выпрацоўку глюкозы печанню, дадаткова стабілізуючы ўзровень глюкозы ў крыві. Аганізм рэцэптараў GLP-1 таксама затрымлівае апаражненне страўніка, павялічвае пачуццё сытасці і памяншае спажыванне ежы, дапамагаючы ў кіраванні вагой [2] ..
Аганізм рэцэптараў GCGR: глюкагон звычайна дзейнічае падчас гіпаглікеміі, павышаючы ўзровень глюкозы ў крыві. Дзеянне агоністом ретатрутида на GCGR з'яўляецца складаным. У тлушчавай тканіны ён спрыяе ліполізу і павялічвае акісленне тоўстых кіслот, тым самым павялічваючы расход энергіі. У печані ўмераны агонизм GCGR можа рэгуляваць такія працэсы, як глюконеогенез, аптымізуючы метабалічную функцыю печані. Гэта прадухіляе празмерны глюканеагенез выклікаць гіперглікемію, адначасова падтрымліваючы дастатковую стабільнасць глюкозы ў крыві для задавальнення патрэбаў арганізма ў энергіі [1].
Аганізм рэцэптараў GIP: GIP, яшчэ адзін інкрэтынавы гармон, сакрэтуюць К-клеткамі ў дванаццаціперснай і худой кішцы пасля ежы. Аганізм GIP-рэцэптара Retatrutid ўзмацняе сакрэцыю інсуліну, узаемадзейнічаючы з GLP-1 для паляпшэння рэгуляцыі глюкозы. І наадварот, актывацыя рэцэптараў GIP можа ўплываць на ліпідны абмен і энергетычны баланс. Даследаванне Brzozowska P паказвае, што GIP спрыяе паглынанню глюкозы і сінтэзу ліпідаў у адыпацытах. Аднак пад уплывам Retatrutid сігналізацыя GIP мадулюецца для аптымізацыі выкарыстання энергіі, а не толькі для садзейнічання назапашванню тлушчу, што спрыяе кіраванню вагой [1].
Малюнак 1. Механізмы дзеяння Retatrutid [3].
Комплексная рэгуляцыя абменных працэсаў
Рэгуляванне энергетычнага абмену: шляхам актывацыі трох згаданых вышэй рэцэптараў Retatrutid комплексна рэгулюе энергетычны абмен. Гэта спрыяе ліполізу, павялічваючы паступленне тоўстых кіслот у мітахондрыі для β-акіслення і павышэння расходу энергіі. Ён зніжае ліпагенез шляхам інгібіравання паглынання тоўстых кіслот і сінтэзу трыгліцерыдаў у адыпацытах, тым самым змяняючы назапашванне энергіі ў арганізме і баланс выдаткаў для палягчэння страты вагі. У адпаведных даследаваннях на жывёл і ў клінічных выпрабаваннях, праведзеных Jastreboff AM, увядзенне Retatrutid павялічвала расход энергіі і паступова зніжала ўтрыманне тлушчу ў арганізме ў людзей з атлусценнем [4].
Рэгуляванне метабалізму глюкозы: Retatrutid мадулюе ўзровень глюкозы ў крыві па некалькіх шляхах. Акрамя стымуляцыі сакрэцыі інсуліну з дапамогай GLP-1 і актывацыі рэцэптараў GIP, ён уплывае на метабалізм глюкозы ў печані, рэгулюючы GCGR. Ён душыць празмерны глюконеогенез ў печані, зніжае выхад глюкозы і адначасова ўзмацняе паглынанне і выкарыстанне глюкозы перыферычнымі тканінамі, падтрымліваючы такім чынам нармальны ўзровень глюкозы ў крыві. Гэта асабліва важна для пацыентаў з атлусценнем і дыябетам 2 тыпу, якія эфектыўна кантралююць узровень глюкозы ў крыві і паляпшаюць дыябетычныя захворванні [2].
Рэгуляванне метабалізму ў печані: у печані рэтатрутыд не толькі мадулюе метабалізм глюкозы, але і ўплывае на ліпідны абмен. Ён зніжае сінтэз і назапашванне трыгліцерыдаў у печані, паляпшае стэатоз печані і мае патэнцыйнае тэрапеўтычнае значэнне пры неалкогольной тлушчавай хваробы печані (НАЖБП). У клінічных выпрабаваннях з удзелам удзельнікаў з тлушчавай хваробай печані, звязанай з метабалічнай дысфункцыяй (MDAFLD), Retatrutid значна зніжаў утрыманне тлушчу ў печані, дэманструючы яго станоўчы рэгулятарны эфект на метабалізм печані [5].
Ўздзеянне на функцыю страўнікава-кішачнага гасцінца
Ретатрутид затрымлівае апаражненне страўніка, актывуючы рэцэптары GLP-1. Больш павольнае апаражненне страўніка павялічвае час знаходжання ежы ў страўніку, ствараючы ўстойлівае насычэнне і памяншаючы наступнае спажыванне ежы. Адначасова ён можа ўплываць на сакрэцыю кішачных гармонаў і маторыку кішачніка, далей рэгулюючы страўнікава-кішачны страваванне і працэсы ўсмоктвання пажыўных рэчываў, тым самым комплексна ўплываючы на спажыванне энергіі і масу цела [2].
Які сінэргічны механізм паміж агонистическими эфектамі Retatrutid на рэцэптары GLP-1, GCGR і GIP?
Сінэргія ў рэгуляцыі энергетычнага абмену
Павелічэнне выдаткаў энергіі: Актывацыя GCGR спрыяе гликогенолизу і глюконеогенезу для павышэння ўзроўню глюкозы ў крыві. Гэта таксама павялічвае расход энергіі за кошт павышэння ліпіднага абмену і падаўлення спажывання ежы праз цэнтральнае пачуццё сытасці. Агоністом GLP-1R стымулююць сакрэцыю інсуліну і аказваюць кардиопротекторное і нейропротекторное дзеянне, адначасова зніжаючы спажыванне энергіі шляхам затрымкі апаражнення страўніка і падаўлення апетыту. У той час як актывацыя GIPR ў тлушчавай тканіны спрыяе назапашванню ліпідаў, яе цэнтральная актывацыя зніжае спажыванне ежы і палягчае павелічэнне вагі. Retatrutid адначасова нацэльваецца на гэтыя тры рэцэптары, усталёўваючы новую раўнавагу паміж спажываннем і расходам энергіі. Гэта больш эфектыўна дасягае дэфіцыту энергіі, тым самым палягчаючы страту вагі.
Рэгуляванне ліпіднага абмену: агонизм GCGR ўзмацняе ліпідны абмен, у той час як актывацыя GIPR ў тлушчавай тканіны таксама ўплывае на ліпідны абмен. Агоністом GLP-1R могуць ускосна ўплываць на ліпідны абмен праз такія механізмы, як паляпшэнне адчувальнасці да інсуліну. Іх сінэргічны дзеянне лепш рэгулюе сінтэз тлушчу, расшчапленне і транспарт, памяншаючы назапашванне тлушчу і паляпшаючы размеркаванне тлушчу ў арганізме. Напрыклад, даследаванні на пацыентах з атлусценнем паказалі, што пасля выкарыстання Retatrutid на працягу пэўнага перыяду працэнт тлушчу ў арганізме знізіўся, а ліпідны профіль у некаторай ступені палепшыўся, што сведчыць пра яго сінэргічны эфект у рэгуляцыі тлушчавага абмену [6].
Сінэргетычны эфект у рэгуляцыі глюкозы
Палепшаная сакрэцыя інсуліну: агоністом GLP-1R зніжаюць узровень глюкозы ў крыві, звязваючыся з рэцэптарамі GLP-1 і спрыяючы сакрэцыі інсуліну. GIP аналагічным чынам стымулюе β-клеткі падстраўнікавай залозы для атрымання эфектаў сакрэцыі інсуліну, падобных да тых, якія выклікаюцца прыёмам ежы. Ретатрутид, які адначасова актывуе GLP-1R і GIPR, значна ўзмацняе сакрэцыю інсуліну, тым самым больш эфектыўна зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві. Нягледзячы на тое, што GCGR звычайна асацыюецца з павышаным узроўнем глюкозы ў крыві, яго эфекты, такія як стымуляванне выдаткаў энергіі, могуць ускосна спрыяць стабільнасці глюкозы пры сінэргічны дзеянні з такімі рэцэптарамі, як GLP-1R. Акрамя таго, камбінаванае выкарыстанне GLP-1 і GCGR выбарча супрацьстаіць рызыцы гіперглікеміі, выкліканай GCGR, дазваляючы больш дакладную і эфектыўную рэгуляцыю глюкозы.
Рэгуляванне гамеастазу глюкозы: сінэргічная актывацыя гэтых трох рэцэптараў выходзіць за рамкі простай сакрэцыі інсуліну і ахоплівае поўную рэгуляцыю гамеастазу глюкозы. Уплываючы на паглынанне, выкарыстанне і захоўванне глюкозы ў розных тканінах, уключаючы печань, мышцы і тлушчавую тканіну, Retatrutid падтрымлівае ўзровень глюкозы ў крыві ў адносна стабільным дыяпазоне, прадухіляючы значныя ваганні. У даследаванні Nicholls S з удзелам пацыентаў з цукровым дыябетам 2 тыпу ўвядзенне рэтатрутыду прывяло да значнага зніжэння ўзроўню гликированного гемаглабіну, што паказвае на яго станоўчы ўплыў на доўгатэрміновы кантроль глікеміі і дэманструе сінэргічны эфект трох рэцэптараў у рэгуляцыі гамеастазу глюкозы [6].
Сінэргічны актывацыя шляхоў перадачы сігналу
Актывацыя агульнага сігнальнага шляху: GLP-1R, GCGR і GIPR у асноўным сігналізуюць праз бялкі G (Gαs). Калі Retatrutid дзейнічае на гэтыя тры рэцэптары, ён збліжаецца, каб актываваць агульныя сыходныя шляхі, такія як шлях cAMP-PKA. Гэты агульны шлях актывацыі павышае эфектыўнасць перадачы сігналу і патэнцыю, узмацняючы рэгулятарныя эфекты на клеткавы метабалізм і фізіялагічныя функцыі.
Каардынацыя асобных шляхоў: Маючы агульныя шляхі, кожны рэцэптар таксама актывуе унікальныя сігнальныя сеткі. Рэтатрутыд сінэргічны мадулюе гэтыя розныя шляхі падчас актывацыі рэцэптара, забяспечваючы скаардынаваную рэгуляцыю метабалізму.
Сінэргічны рэгуляцыя функцыі страўнікава-кішачнага гасцінца
Ўплыў на сакрэцыю страўнікава-кішачнага гармона: агоністом GLP-1R стымулююць сакрэцыю GLP-1, у той час як агоністом GIPR рэгулююць вызваленне GIP. Гэтыя страўнікава-кішачныя гармоны гуляюць вырашальную ролю ў мадуляцыі страўнікава-кішачнай маторыкі, стрававання і ўсмоктвання. Адначасова актывуючы абодва рэцэптара, Ретатрутид забяспечвае больш поўную рэгуляцыю страўнікава-кішачнай сакрэцыі гармонаў, тым самым уплываючы на функцыю страўнікава-кішачнага гасцінца. Гэта можа паменшыць хуткае ўсмоктванне пажыўных рэчываў, мадулюючы хуткасць апаражнення страўніка і маторыку кішачніка, дапамагаючы кантраляваць вагу і ўзровень глюкозы ў крыві.
Паляпшэнне метабалічнага асяроддзя страўнікава-кішачнага гасцінца: рэгулюючы сакрэцыю страўнікава-кішачных гармонаў, Retatrutid таксама паляпшае метабалічнае асяроддзе ў страўнікава-кішачным тракце. Ён спрыяе росту і метабалізму карысных кішачных бактэрый і мадулюе бар'ерную функцыю кішачніка. Гэтыя змены могуць яшчэ больш паўплываць на агульны метабалічны стан арганізма. Працуючы сінэргічны з уздзеяннем на энергетычны абмен і рэгуляцыю глюкозы ў крыві, гэтыя механізмы ў сукупнасці ўносяць свой уклад у тэрапеўтычны эфект супраць атлусцення і звязаных з ім метабалічных парушэнняў.
Якія прымянення Retatrutid?
Лячэнне атлусцення
Значныя эфекты страты вагі: Шматлікія клінічныя выпрабаванні дэманструюць эфектыўнасць Retatrutid пры лячэнні атлусцення. У фазе 2 падвойнага сляпога рандомізірованного плацебо-кантраляванага даследавання Jastreboff AM з удзелам 338 дарослых удзельнікі штотыдзень атрымлівалі Retatrutid у розных дозах або плацебо на працягу 48 тыдняў. Вынікі паказалі, што на 24-м тыдні група, якая прымала 1 мг, дасягнула сярэдняй страты вагі на 7,2%, група, якая атрымлівала камбінацыю 4 мг, страціла 12,9%, група, якая атрымлівала камбінацыю 8 мг, страціла 17,3%, а група, якая прымала 12 мг, страціла 17,5%, у той час як група плацебо страціла толькі 1,6%. Да 48-га тыдня група, якая атрымлівала 1 мг, дасягнула сярэдняй страты вагі на 8,7%, група, якая атрымлівала камбінаваны дозу 4 мг, страціла 17,1%, група, якая атрымлівала камбінаваны дозу 8 мг, страціла 22,8%, група, якая атрымлівала 12 мг, страціла 24,2%, а група плацебо страціла 2,1%. Сярод удзельнікаў, якія атрымлівалі 4 мг, 8 мг і 12 мг рэтатрутыду, 92%, 100% і 100% дасягнулі страты вагі на 5% і больш адпаведна. 75%, 91% і 93% дасягнулі страты вагі на 10% і больш. і 60%, 75% і 83% дасягнулі страты вагі на 15% і больш у параўнанні з 27%, 9% і 2% у групе плацебо. Гэтыя дадзеныя пераканаўча дэманструюць эфектыўнасць Retatrutid ў зніжэнні вагі ў пацыентаў з атлусценнем [4].
Лячэнне дыябету 2 тыпу
Эфектыўнасць кантролю глікеміі: Даследаванні Лопеса і інш. паказваюць, што Retatrutid станоўча ўплывае на кантроль глікеміі ў пацыентаў з дыябетам 2 тыпу. У даследаванні з удзелам 353 удзельнікаў Retatrutid знізіў глікаваны гемаглабін (HbA1c) на 1,64% у параўнанні з плацебо. Гэта дэманструе эфектыўнасць Retatrutid ў зніжэнні ўзроўню глюкозы ў крыві ў пацыентаў з цукровым дыябетам 2 тыпу, тым самым спрыяючы паляпшэнню клінічных вынікаў [7].
Перавага камбінаванага механізму: Рэтатрутыд дзейнічае на некалькі рэцэптараў, забяспечваючы унікальную перавагу перад агоністамі аднаго рэцэптара дзякуючы камбінаванаму механізму агоністом. Ён не толькі зніжае ўзровень глюкозы ў крыві, стымулюючы сакрэцыю інсуліну, але і павышае адчувальнасць да інсуліну, што дазваляе клеткам арганізма больш эфектыўна выкарыстоўваць інсулін для комплекснага кантролю глікеміі. Яго эфект зніжэння вагі яшчэ больш паляпшае метабалічны статус у пацыентаў з цукровым дыябетам 2 тыпу, паколькі атлусценне з'яўляецца значным фактарам рызыкі захворвання, а страта вагі спрыяе лепшаму кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві [5].
Лячэнне неалкогольной тлушчавай хваробы печані
Зніжэнне ўтрымання тлушчу ў печані: Retatrutid прадэманстраваў здольнасць зніжаць утрыманне тлушчу ў печані ў пацыентаў з тлушчавай хваробай печані, звязанай з метабалічнай дысфункцыяй (MDAFLD) і ўтрыманнем тлушчу ў печані ≥10%. У рандомізірованном, падвойным сляпым, плацебо-кантраляваным даследаванні 98 удзельнікаў былі выпадковым чынам размеркаваны на штотыднёвыя падскурныя ін'екцыі Retatrutid (1 мг, 4 мг, 8 мг або 12 мг) або плацебо на працягу 48 тыдняў. Вынікі паказалі, што на 24 тыдні сярэдняе змяненне ўтрымання тлушчу ў печані адносна зыходнага ўзроўню склала -42,9% у групе 1 мг, -57,0% у групе 4 мг, -81,4% у групе 8 мг і -82,4% у групе 12 мг у параўнанні з +0,3% у групе плацебо. Гэтыя вынікі паказваюць, што Retatrutid значна зніжае ўтрыманне тлушчу ў печані, дэманструючы патэнцыйную тэрапеўтычную каштоўнасць для неалкогольной тлушчавай хваробы печані [8].
Паляпшэнне метабалічнай функцыі печані: Retatrutid паляпшае метабалічную функцыю печані, рэгулюючы энергетычны і ліпідны абмен. Ён спрыяе акісленню і расшчапленню пячоначных тлушчаў, памяншае назапашванне тлушчу ў печані, мадулюе запаленчыя рэакцыі і ўзровень акісляльнага стрэсу ў печані і аказвае пэўны інгібіруючы эфект на прагрэсаванне НАЖБП, тым самым абараняючы здароўе печані пацыентаў.
Заключэнне
З'яўляючыся патройным агоністом рэцэптараў GLP-1R/GIPR/GCGR, Retatrutid аказвае метабалічныя рэгулятарныя эфекты з дапамогай шматмэтавага сінэргетычнага механізму. Яго эфекты ўключаюць актывацыю GLP-1R для падаўлення апетыту і затрымкі апаражнення страўніка, тым самым зніжаючы спажыванне энергіі; актывацыя GIPR для ўзмацнення сакрэцыі інсуліну і павышэння адчувальнасці да інсуліну; і актывацыя GCGR для садзейнічання ліполізу і расходу энергіі пры адначасовым рэгуляванні глюкозы і метабалізму ліпідаў у печані для памяншэння назапашвання тлушчу. Гэтая патройная сінэргія дасягае комплексных эфектаў, уключаючы магутны кантроль глікеміі, значную страту вагі і паляпшэнне метабалізму ліпідаў і тлушчу ў печані. Яго асноўная каштоўнасць заключаецца ў лячэнні атлусцення, дасягненні залежнага ад дозы зніжэння вагі з максімальнай стратай 24,2% за 48 тыдняў. Пры дыябеце 2 тыпу ён эфектыўна зніжае гликированный гемаглабін і паляпшае глікемічны гамеастаз. Пры тлушчавай дыстрафіі печані, звязанай з метабалічнай дысфункцыяй, ён значна зніжае ўтрыманне тлушчу ў печані, дэманструючы моцную эфектыўнасць пры шматлікіх метабалічных парушэннях.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, адрэдагаваны і сабраны Cocer Peptides.
Навуковы часопіс Аўтар
Арун Дж. Саньял - гепатолаг і даследчык, які спецыялізуецца на захворваннях печані, у прыватнасці на неалкагольнай тлушчавай хваробы печані (НАЖБП) і неалкагольным стеатогепатите (НАСГ). Ён супрацоўнічае з Медыцынскай школай Універсітэта Садружнасці Вірджыніі, дзе з'яўляецца выкладчыкам з 1989 года. Саньял з'яўляецца аўтарам каля 1000 публікацый у вядучых часопісах, такіх як Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine і The Lancet. Яго працы цытаваліся больш за 104 000 разоў, што сведчыць аб яго значным уплыве на вобласць гепаталогіі. З 1995 года ён пастаянна фінансуецца Нацыянальным інстытутам аховы здароўя і з'яўляецца галоўным даследчыкам чатырох дзеючых грантаў NIH. Саньял таксама атрымаў прызнанне за лідэрства ў клінічных даследаваннях і ўклад у распрацоўку тэрапеўтычных стратэгій пры захворваннях печані. Arun J. Sanyal пералічаны ў спасылцы на цытаванне [5].
