|
1kit（10Vials）
| Kuantiti: | |
|---|---|
▎ Struktur Retatrutide
Sumber: PubChem |
Jujukan: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Formula Molekul: C 221H 342N 46O68 Berat Molekul: 4731 g/mol Nombor CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonim：LY3437943 |
▎ Penyelidikan Retatrutide
Apakah latar belakang penyelidikan untuk Retatrutide?
Kelaziman global obesiti dan metabolisme jenis 2 terus meningkat, menimbulkan cabaran kesihatan awam yang ketara. Dadah tunggal atau dwi-sasaran sedia ada mempunyai batasan dalam keberkesanan dan keselamatan. Berdasarkan teori peraturan sinergistik berbilang sasaran melalui paksi insulin gastrousus, penyelidikan telah mendedahkan peranan pelengkap GLP-1, GIP, dan glukagon dalam peraturan metabolik, menyediakan asas teori untuk membangunkan agonis pelbagai reseptor.
Berdasarkan pengalaman pembangunan dadah dwi-sasaran sebelumnya, penyelidik mereka bentuk dan mengoptimumkan Retatrutide berdasarkan ciri-ciri struktur dan mekanisme isyarat reseptor tiga kali ganda ini. Dengan mengaktifkan GLP-1R, GIPR dan GCGR secara serentak, ia mencapai kawalan glisemik yang lebih kuat dan pengurangan berat badan.
Apakah mekanisme tindakan untuk Retatrutide?
Agonisme Reseptor
Retatrutide berfungsi sebagai agonis reseptor tiga kali ganda yang menyasarkan reseptor GLP-1, GCGR, dan GIP [1].
Agonisme reseptor GLP-1: GLP-1 ialah hormon incretin yang dirembeskan oleh sel L usus. Setelah mengikat kepada reseptor GLP-1, Retatrutide menggalakkan rembesan insulin dengan cara yang bergantung kepada kepekatan glukosa. Semasa hiperglikemia, Retatrutide mengikat kepada reseptor GLP-1, mengaktifkan laluan isyarat hiliran yang mendorong sel β pankreas untuk merembeskan insulin dan menurunkan paras glukosa darah. Ia juga menghalang rembesan glukagon dan mengurangkan pengeluaran glukosa hepatik, seterusnya menstabilkan glukosa darah. Agonisme reseptor GLP-1 juga melambatkan pengosongan gastrik, meningkatkan rasa kenyang, dan mengurangkan pengambilan makanan, membantu dalam pengurusan berat badan [2].
Agonisme reseptor GCGR: Glukagon biasanya bertindak semasa hipoglikemia untuk meningkatkan tahap glukosa darah. Tindakan agonis Retatrutide pada GCGR adalah kompleks. Dalam tisu adiposa, ia menggalakkan lipolisis dan meningkatkan pengoksidaan asid lemak, dengan itu meningkatkan perbelanjaan tenaga. Di dalam hati, agonisme GCGR sederhana boleh mengawal proses seperti glukoneogenesis, mengoptimumkan fungsi metabolik hepatik. Ini menghalang glukoneogenesis yang berlebihan daripada menyebabkan hiperglikemia sambil mengekalkan kestabilan glukosa darah yang mencukupi untuk memenuhi keperluan tenaga badan [1].
Agonisme reseptor GIP: GIP, satu lagi hormon incretin, dirembeskan oleh sel K dalam duodenum dan jejunum selepas makan. Agonisme reseptor GIP Retatrutide meningkatkan rembesan insulin, bersinergi dengan GLP-1 untuk memperbaiki peraturan glukosa. Sebaliknya, pengaktifan reseptor GIP boleh mempengaruhi metabolisme lipid dan keseimbangan tenaga. Penyelidikan Brzozowska P menunjukkan bahawa GIP menggalakkan pengambilan glukosa dan sintesis lipid dalam adiposit. Walau bagaimanapun, di bawah pengaruh Retatrutide, isyarat GIP dimodulasi untuk mengoptimumkan penggunaan tenaga dan bukannya semata-mata menggalakkan penyimpanan lemak, dengan itu membantu pengurusan berat badan [1].
Rajah 1 Mekanisme tindakan Retatrutide [3].
Peraturan Komprehensif Proses Metabolik
Peraturan Diabetes Tenaga: Dengan mengaktifkan tiga reseptor yang disebutkan di atas, Retatrutide mengawal selia metabolisme tenaga secara menyeluruh. Ia menggalakkan lipolisis, meningkatkan kemasukan asid lemak ke dalam mitokondria untuk β-pengoksidaan dan meningkatkan perbelanjaan tenaga. Ia mengurangkan lipogenesis dengan menghalang pengambilan asid lemak dan sintesis trigliserida dalam adiposit, dengan itu mengubah simpanan tenaga dan keseimbangan perbelanjaan untuk memudahkan penurunan berat badan. Dalam kajian haiwan dan ujian klinikal yang berkaitan oleh Jastreboff AM, pentadbiran Retatrutide meningkatkan kadar perbelanjaan tenaga dan secara beransur-ansur mengurangkan kandungan lemak badan dalam subjek obes [4].
Peraturan Diabetes Glukosa: Retatrutide memodulasi glukosa darah melalui pelbagai laluan. Di luar merangsang rembesan insulin melalui pengaktifan reseptor GLP-1 dan GIP, ia mempengaruhi metabolisme glukosa hepatik dengan mengawal selia GCGR. Ia menyekat glukoneogenesis hepatik yang berlebihan, mengurangkan pengeluaran glukosa, dan pada masa yang sama meningkatkan pengambilan dan penggunaan glukosa tisu periferi, dengan itu mengekalkan paras glukosa darah yang normal. Ini amat penting untuk pesakit obes dengan metabolisme jenis 2, mengawal glukosa darah dengan berkesan dan memperbaiki keadaan diabetes [2].
Peraturan Metabolik Hati: Di dalam hati, Retatrutide bukan sahaja memodulasi metabolisme glukosa tetapi juga mempengaruhi metabolisme lipid. Ia mengurangkan sintesis dan pengumpulan trigliserida hepatik, meningkatkan steatosis hepatik, dan memegang potensi nilai terapeutik untuk penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD). Dalam ujian klinikal yang melibatkan peserta dengan penyakit hati berlemak berkaitan disfungsi metabolik (MDAFLD), Retatrutide mengurangkan kandungan lemak hepatik dengan ketara, menunjukkan kesan pengawalseliaannya yang positif terhadap metabolisme hepatik [5].
Kesan pada Fungsi Gastrointestinal
Retatrutide melambatkan pengosongan gastrik dengan mengaktifkan reseptor GLP-1. Pengosongan gastrik yang lebih perlahan memanjangkan masa tinggal makanan di dalam perut, menjana rasa kenyang yang berterusan dan mengurangkan pengambilan makanan seterusnya. Pada masa yang sama, ia boleh mempengaruhi rembesan hormon usus dan motilitas usus, mengawal selia pencernaan gastrousus dan proses penyerapan nutrien, seterusnya menjejaskan pengambilan tenaga dan berat badan secara menyeluruh [2].
Apakah mekanisme sinergi antara kesan agonis Retatrutide pada reseptor GLP-1, GCGR dan GIP?
Sinergi dalam Peraturan Diabetes Tenaga
Peningkatan Perbelanjaan Tenaga: Pengaktifan GCGR menggalakkan glikogenolisis dan glukoneogenesis untuk meningkatkan tahap glukosa darah. Ia juga meningkatkan perbelanjaan tenaga dengan meningkatkan metabolisme lipid dan menyekat pengambilan makanan melalui rasa kenyang pusat. Agonis GLP-1R merangsang rembesan insulin dan memberikan kesan kardioprotektif dan neuroprotektif, sementara juga mengurangkan pengambilan tenaga dengan melambatkan pengosongan gastrik dan menyekat selera makan. Walaupun pengaktifan GIPR dalam tisu adipos menggalakkan pengumpulan lipid, pengaktifan pusatnya mengurangkan pengambilan makanan dan mengurangkan penambahan berat badan. Retatrutide secara serentak menyasarkan ketiga-tiga reseptor ini, mewujudkan keseimbangan baru antara pengambilan tenaga dan perbelanjaan. Ini dengan lebih berkesan mencapai defisit tenaga, dengan itu memudahkan penurunan berat badan.
Mengawal metabolisme lipid: Agonisme GCGR meningkatkan metabolisme lipid, manakala pengaktifan GIPR dalam tisu adipos juga mempengaruhi metabolisme lipid. Agonis GLP-1R secara tidak langsung boleh menjejaskan metabolisme lipid melalui mekanisme seperti meningkatkan sensitiviti insulin. Tindakan sinergistik mereka lebih baik mengawal sintesis, pemecahan dan pengangkutan lemak, mengurangkan pengumpulan lemak dan meningkatkan pengagihan lemak badan. Sebagai contoh, kajian pada pesakit obes menunjukkan bahawa selepas menggunakan Retatrutide untuk satu tempoh, peratusan lemak badan menurun dan profil lipid bertambah baik sedikit sebanyak, mencadangkan kesan sinergistiknya dalam mengawal metabolisme lemak [6].
Kesan Sinergis dalam Peraturan Glukosa
Rembesan Insulin Dipertingkatkan: Agonis GLP-1R menurunkan glukosa darah dengan mengikat reseptor GLP-1 dan menggalakkan rembesan insulin. GIP juga merangsang sel β pankreas untuk menghasilkan kesan rembesan insulin sama seperti yang disebabkan oleh pengambilan makanan. Retatrutide, yang mengaktifkan GLP-1R dan GIPR secara serentak, meningkatkan rembesan insulin dengan ketara, dengan itu menurunkan paras glukosa darah dengan lebih berkesan. Walaupun GCGR biasanya dikaitkan dengan glukosa darah yang tinggi, kesannya—seperti menggalakkan perbelanjaan tenaga—secara tidak langsung boleh menyumbang kepada kestabilan glukosa apabila bertindak secara sinergi dengan reseptor seperti GLP-1R. Tambahan pula, penggunaan gabungan GLP-1 dan GCGR secara selektif mengatasi risiko hiperglisemik yang disebabkan oleh GCGR, membolehkan peraturan glukosa yang lebih tepat dan berkesan.
Mengawal Homeostasis Glukosa: Pengaktifan sinergistik ketiga-tiga reseptor ini melangkaui rembesan insulin semata-mata untuk merangkumi peraturan homeostasis glukosa yang komprehensif. Dengan mempengaruhi pengambilan, penggunaan dan penyimpanan glukosa merentas pelbagai tisu termasuk hati, otot dan adiposa, Retatrutide mengekalkan glukosa darah dalam julat yang agak stabil, menghalang turun naik yang ketara. Dalam kajian oleh Nicholls S yang melibatkan pesakit metabolisme jenis 2, pentadbiran Retatrutide menghasilkan pengurangan ketara dalam tahap hemoglobin terglikasi, menunjukkan kesan positifnya terhadap kawalan glisemik jangka panjang dan menunjukkan kesan sinergistik ketiga-tiga reseptor dalam mengawal homeostasis glukosa [6].
Pengaktifan Sinergis Laluan Transduksi Isyarat
Pengaktifan Laluan Isyarat Biasa: GLP-1R, GCGR dan GIPR terutamanya memberi isyarat melalui protein G (Gαs). Apabila Retatrutide bertindak pada ketiga-tiga reseptor ini, ia menumpu untuk mengaktifkan laluan hiliran yang dikongsi seperti laluan cAMP-PKA. Pengaktifan laluan kongsi ini meningkatkan kecekapan dan potensi transduksi isyarat, menguatkan kesan pengawalseliaan pada metabolisme selular dan fungsi fisiologi.
Menyelaraskan laluan berbeza: Semasa berkongsi laluan biasa, setiap reseptor juga mengaktifkan rangkaian isyarat unik. Retatrutide memodulasi laluan berbeza ini secara sinergi semasa pengaktifan reseptor, membolehkan peraturan metabolik yang diselaraskan.
Peraturan Sinergis Fungsi Gastrointestinal
Mempengaruhi Rembesan Hormon Gastrointestinal: Agonis GLP-1R merangsang rembesan GLP-1, manakala agonis GIPR mengawal pelepasan GIP. Hormon gastrousus ini memainkan peranan penting dalam memodulasi motilitas gastrousus, pencernaan, dan penyerapan. Dengan mengaktifkan kedua-dua reseptor secara serentak, Retatrutide menyediakan peraturan rembesan hormon gastrousus yang lebih komprehensif, dengan itu mempengaruhi fungsi gastrousus. Ia boleh mengurangkan penyerapan nutrien yang cepat dengan memodulasi kadar pengosongan gastrik dan motilitas usus, membantu dalam kawalan berat badan dan glukosa darah.
Memperbaiki Persekitaran Metabolik Gastrointestinal: Dengan mengawal selia rembesan hormon gastrousus, Retatrutide juga meningkatkan persekitaran metabolik dalam saluran gastrousus. Ia menggalakkan pertumbuhan dan metabolisme bakteria usus yang bermanfaat dan memodulasi fungsi penghalang usus. Perubahan ini boleh mempengaruhi keadaan metabolik keseluruhan badan. Bekerja secara sinergi dengan kesan ke atas metabolisme tenaga dan pengawalan glukosa darah, mekanisme ini secara kolektif menyumbang kepada kesan terapeutik terhadap obesiti dan gangguan metabolik yang berkaitan.
Apakah aplikasi Retatrutide?
Rawatan Obesiti
Kesan Penurunan Berat Badan yang Ketara: Pelbagai ujian klinikal menunjukkan keberkesanan Retatrutide dalam rawatan obesiti. Dalam fasa 2 dua buta, rawak, percubaan terkawal plasebo oleh Jastreboff AM melibatkan 338 orang dewasa, peserta menerima Retatrutide mingguan pada dos yang berbeza-beza atau plasebo selama 48 minggu. Keputusan menunjukkan bahawa pada minggu ke-24, kumpulan 1mg mencapai purata penurunan berat badan sebanyak 7.2%, kumpulan gabungan 4mg kehilangan 12.9%, kumpulan gabungan 8mg kehilangan 17.3%, dan kumpulan 12mg kehilangan 17.5%, manakala kumpulan plasebo kehilangan hanya 1.6%. Menjelang minggu ke-48, kumpulan 1mg mencapai purata penurunan berat badan sebanyak 8.7%, kumpulan gabungan 4mg kehilangan 17.1%, kumpulan gabungan 8mg kehilangan 22.8%, kumpulan 12mg kehilangan 24.2%, dan kumpulan plasebo kehilangan 2.1%. Antara peserta yang menerima 4mg, 8mg, dan 12mg Retatrutide, 92%, 100%, dan 100% masing-masing mencapai 5% atau penurunan berat badan yang lebih besar. 75%, 91%, dan 93% mencapai penurunan berat badan 10% atau lebih. dan 60%, 75%, dan 83% mencapai penurunan berat badan sebanyak 15% atau lebih, berbanding 27%, 9%, dan 2% dalam kumpulan plasebo. Data ini secara konklusif menunjukkan keberkesanan Retatrutide dalam pengurangan berat badan untuk pesakit obes [4].
Rawatan Diabetes Jenis 2
Keberkesanan Kawalan Glisemik: Kajian oleh Lopez DC et al. menunjukkan Retatrutide memberi kesan positif terhadap kawalan glisemik dalam pesakit metabolisme jenis 2. Dalam percubaan yang melibatkan 353 peserta, Retatrutide mengurangkan hemoglobin terglikasi (HbA1c) sebanyak 1.64% berbanding plasebo. Ini menunjukkan keberkesanan Retatrutide dalam menurunkan tahap glukosa darah dalam pesakit metabolisme jenis 2, dengan itu menyumbang kepada hasil klinikal yang lebih baik [7].
Kelebihan Mekanisme Gabungan: Retatrutide bertindak pada berbilang reseptor, menawarkan kelebihan unik berbanding agonis reseptor tunggal melalui mekanisme agonis gabungannya. Ia bukan sahaja merendahkan glukosa darah dengan merangsang rembesan insulin tetapi juga meningkatkan sensitiviti insulin, membolehkan sel-sel badan menggunakan insulin dengan lebih berkesan untuk kawalan glisemik yang komprehensif. Kesan penurunan berat badannya meningkatkan lagi status metabolik dalam pesakit metabolisme jenis 2, kerana obesiti adalah faktor risiko yang ketara untuk keadaan dan penurunan berat badan memudahkan pengurusan glukosa darah yang lebih baik [5].
Rawatan Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol
Mengurangkan Kandungan Lemak Hati: Retatrutide menunjukkan keupayaan untuk mengurangkan kandungan lemak hati pada pesakit dengan penyakit hati berlemak berkaitan disfungsi metabolik (MDAFLD) dan kandungan lemak hati ≥10%. Dalam percubaan rawak, dua buta, terkawal plasebo, 98 peserta secara rawak ditugaskan untuk menerima suntikan subkutaneus mingguan Retatrutide (1mg, 4mg, 8mg, atau 12mg) atau plasebo selama 48 minggu. Keputusan menunjukkan bahawa pada minggu ke-24, perubahan purata dalam kandungan lemak hepatik berbanding garis dasar ialah -42.9% dalam kumpulan 1mg, -57.0% dalam kumpulan 4mg, -81.4% dalam kumpulan 8mg, dan -82.4% dalam kumpulan 12mg, berbanding +0.3% dalam kumpulan plasebo. Penemuan ini menunjukkan bahawa Retatrutide secara signifikan mengurangkan kandungan lemak hepatik, menunjukkan potensi nilai terapeutik untuk penyakit hati berlemak bukan alkohol [8].
Memperbaiki Fungsi Metabolik Hepatik: Retatrutide meningkatkan fungsi metabolisme hati dengan mengawal metabolisme tenaga dan lipid. Ia menggalakkan pengoksidaan dan pemecahan lemak hepatik, mengurangkan pengumpulan lemak dalam hati, memodulasi tindak balas keradangan dan tahap tekanan oksidatif dalam hati, dan memberikan kesan perencatan tertentu pada perkembangan NAFLD, dengan itu melindungi kesihatan hati pesakit.
Kesimpulan
Sebagai agonis reseptor tiga kali ganda GLP-1R/GIPR/GCGR, Retatrutide memberikan kesan pengawalseliaan metabolik melalui mekanisme sinergistik berbilang sasaran. Kesannya merangkumi pengaktifan GLP-1R untuk menyekat selera makan dan melambatkan pengosongan gastrik, dengan itu mengurangkan pengambilan tenaga; mengaktifkan GIPR untuk meningkatkan rembesan insulin dan meningkatkan sensitiviti insulin; dan mengaktifkan GCGR untuk menggalakkan lipolisis dan perbelanjaan tenaga sambil mengawal selia glukosa hepatik dan metabolisme lipid untuk mengurangkan pengumpulan lemak. Sinergi tiga kali ganda ini mencapai kesan komprehensif termasuk kawalan glisemik yang kuat, penurunan berat badan yang ketara, dan metabolisme lemak dan lemak hepatik yang lebih baik. Nilai terasnya terletak pada rawatan obesiti, mencapai pengurangan berat badan bergantung kepada dos dengan kehilangan maksimum 48 minggu sebanyak 24.2%. Untuk metabolisme jenis 2, ia berkesan merendahkan hemoglobin terglikasi dan meningkatkan homeostasis glisemik. Dalam penyakit hati berlemak yang berkaitan dengan disfungsi metabolik, ia mengurangkan kandungan lemak hepatik dengan ketara, menunjukkan keberkesanan yang kuat merentas pelbagai gangguan metabolik.
Mengenai Pengarang
Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Arun J. Sanyal ialah pakar hepatologi dan penyelidik pakar dalam penyakit hati, terutamanya penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) dan steatohepatitis bukan alkohol (NASH). Beliau bergabung dengan Sekolah Perubatan Universiti Komanwel Virginia, di mana beliau telah menjadi ahli fakulti sejak 1989. Sanyal telah mengarang kira-kira 1,000 penerbitan dalam jurnal terkemuka seperti Diabetes Sel, Perubatan Alam, The New England Journal of Medicine, dan The Lancet. Kerja beliau telah dipetik lebih 104,000 kali, mencerminkan kesan ketara beliau terhadap bidang hepatologi. Beliau telah dibiayai secara berterusan oleh Institut Kesihatan Nasional sejak 1995 dan merupakan penyiasat utama bagi empat geran NIH yang aktif. Sanyal juga telah diiktiraf kerana kepimpinannya dalam penyelidikan klinikal dan sumbangannya kepada pembangunan strategi terapeutik untuk penyakit hati. Arun J. Sanyal disenaraikan dalam rujukan petikan [5].
