|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ מבנה Retatrutide
מקור: PubChem |
רצף: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; נוסחה מולקולרית: C 221H 342N 46O68 משקל מולקולרי: 4731 גרם/מול מספר CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 מילים נרדפות: LY3437943 |
▎ מחקר Retatrutide
מהו הרקע המחקרי ל-Retatrutide?
השכיחות העולמית של השמנת יתר ומטבוליזם מסוג 2 ממשיכה לעלות, מה שמציב אתגר משמעותי בבריאות הציבור. לתרופות קיימות עם יעד יחיד או דו-מיקוד יש מגבלות ביעילות ובבטיחות. בהתבסס על התיאוריה של ויסות סינרגטי מרובה מטרות דרך ציר האינסולין במערכת העיכול, מחקר חשף תפקידים משלימים של GLP-1, GIP וגלוקגון בוויסות מטבולי, מה שמספק בסיס תיאורטי לפיתוח אגוניסטים מרובי קולטנים.
בהתבסס על ניסיון קודם בפיתוח תרופות דו-מטרות, החוקרים תכננו וייצבו את Retatrutide על סמך המאפיינים המבניים ומנגנוני האיתות של הקולטנים המשולשים הללו. על ידי הפעלה בו-זמנית של GLP-1R, GIPR ו-GCGR, הוא משיג שליטה גליקמית חזקה יותר והפחתה במשקל.
מהו מנגנון הפעולה של Retatrutide?
אגוניזם קולטן
Retatrutide מתפקד כאגוניסט קולטן משולש המכוון לקולטני GLP-1, GCGR ו-GIP [1].
אגוניזם לקולטן GLP-1: GLP-1 הוא הורמון אינקרטין המופרש על ידי תאי L במעי. לאחר הקישור לקולטני GLP-1, Retatrutide מעודד הפרשת אינסולין באופן תלוי ריכוז גלוקוז. במהלך היפרגליקמיה, Retatrutide נקשר לקולטני GLP-1, ומפעיל מסלולי איתות במורד הזרם המניעים תאי β של הלבלב להפריש אינסולין ולהוריד את רמות הגלוקוז בדם. זה גם מעכב את הפרשת הגלוקגון ומפחית את תפוקת הגלוקוז בכבד, ומייצב עוד יותר את הגלוקוז בדם. אגוניזם לקולטן GLP-1 גם מעכב את ריקון הקיבה, מגביר את השובע ומפחית את צריכת המזון, מסייע בניהול משקל [2].
אגוניזם של קולטן GCGR: גלוקגון פועל בדרך כלל במהלך היפוגליקמיה כדי להעלות את רמות הגלוקוז בדם. הפעולה האגוניסטית של Retatrutide על GCGR היא מורכבת. ברקמת השומן, הוא מקדם ליפוליזה ומגביר את חמצון חומצות השומן, ובכך משפר את הוצאת האנרגיה. בכבד, אגוניזם GCGR מתון עשוי לווסת תהליכים כמו גלוקונאוגנזה, ולמטב את התפקוד המטבולי של הכבד. זה מונע מגלוקוניאוגנזה מוגזמת לגרום להיפרגליקמיה תוך שמירה על יציבות רמת הגלוקוז בדם כדי לעמוד בדרישות האנרגיה של הגוף [1].
אגוניזם קולטן GIP: GIP, הורמון אינקרטין נוסף, מופרש על ידי תאי K בתריסריון ובג'חנון לאחר הארוחות. אגוניזם קולטן GIP של Retatrutide מגביר את הפרשת האינסולין, תוך סינרגיה עם GLP-1 לשיפור ויסות הגלוקוז. לעומת זאת, הפעלת קולטן GIP עשויה להשפיע על חילוף החומרים של שומנים ומאזן אנרגיה. המחקר של Brzozowska P מצביע על כך ש-GIP מקדם ספיגת גלוקוז וסינתזת שומנים באדיפוציטים. עם זאת, תחת השפעתה של Retatrutide, איתות GIP מאופנן כדי לייעל את ניצול האנרגיה במקום רק לקדם אחסון שומן, ובכך לסייע בניהול משקל [1].
איור 1 מנגנוני הפעולה של Retatrutide [3].
ויסות מקיף של תהליכים מטבוליים
ויסות סוכרת אנרגטית: על ידי הפעלת שלושת הקולטנים שהוזכרו לעיל, Retatrutide מווסת באופן מקיף את חילוף החומרים באנרגיה. זה מקדם ליפוליזה, מגביר את כניסת חומצות השומן למיטוכונדריה לצורך חמצון β והגברת הוצאת האנרגיה. זה מפחית ליפוגנזה על ידי עיכוב ספיגת חומצות שומן וסינתזת טריגליצרידים באדיפוציטים, ובכך משנה את אגירת האנרגיה ואת איזון ההוצאות של הגוף כדי להקל על הירידה במשקל. במחקרים רלוונטיים בבעלי חיים וניסויים קליניים על ידי Jastreboff AM, מתן Retatrutide הגדיל את שיעורי הוצאת האנרגיה והפחית בהדרגה את תכולת השומן בגוף בנבדקים שמנים [4].
ויסות סוכרת גלוקוז: Retatrutide מווסת את רמת הגלוקוז בדם דרך מסלולים מרובים. מעבר לגירוי הפרשת אינסולין באמצעות הפעלת קולטן GLP-1 ו-GIP, הוא משפיע על חילוף החומרים של גלוקוז בכבד על ידי ויסות GCGR. הוא מדכא גלוקונאוגנזה מוגזמת בכבד, מפחית את תפוקת הגלוקוז, ובו זמנית משפר את הספיגה והניצול של גלוקוז ברקמה היקפית, ובכך שומר על רמות גלוקוז תקינות בדם. זה חיוני במיוחד עבור חולים שמנים עם חילוף חומרים מסוג 2, שליטה יעילה ברמת הגלוקוז בדם ושיפור מצבי הסוכרת [2].
ויסות מטבולי בכבד: בתוך הכבד, Retatrutide לא רק מווסת את חילוף החומרים של גלוקוז אלא גם משפיע על חילוף החומרים של שומנים. זה מפחית סינתזה והצטברות טריגליצרידים בכבד, משפר סטאטוזיס בכבד, ומחזיק ערך טיפולי פוטנציאלי למחלת כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD). בניסויים קליניים שכללו משתתפים עם מחלת כבד שומני הקשורה לתפקוד מטבולי (MDAFLD), Retatrutide הפחית באופן משמעותי את תכולת השומן בכבד, והוכיח את ההשפעה הרגולטורית החיובית שלו על חילוף החומרים בכבד [5].
השפעות על תפקוד מערכת העיכול
Retatrutide מעכב את ריקון הקיבה על ידי הפעלת קולטני GLP-1. התרוקנות איטית יותר של הקיבה מאריכה את זמן שהיית המזון בקיבה, מייצרת שובע מתמשך ומפחיתה את צריכת המזון שלאחר מכן. במקביל, זה עשוי להשפיע על הפרשת הורמון המעי ותנועתיות המעיים, להסדיר עוד יותר את העיכול של מערכת העיכול ותהליכי ספיגת חומרי הזנה, ובכך להשפיע באופן מקיף על צריכת האנרגיה ומשקל הגוף [2].
מהו המנגנון הסינרגי בין ההשפעות האגוניסטיות של Retatrutide על קולטני GLP-1, GCGR ו-GIP?
סינרגיה בוויסות סוכרת אנרגטית
הוצאות אנרגיה מוגברת: הפעלת GCGR מקדמת גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה כדי להעלות את רמות הגלוקוז בדם. זה גם משפר את הוצאת האנרגיה על ידי הגברת חילוף החומרים של השומנים ודיכוי צריכת המזון באמצעות שובע מרכזי. אגוניסטים של GLP-1R ממריצים את הפרשת האינסולין ומפעילים השפעות מגנות לב ועצביות, תוך הפחתת צריכת האנרגיה על ידי עיכוב ריקון הקיבה ודיכוי התיאבון. בעוד שהפעלת GIPR ברקמת השומן מקדמת הצטברות שומנים, ההפעלה המרכזית שלו מפחיתה את צריכת המזון ומקלה על עלייה במשקל. Retatrutide מתמקד בו זמנית בשלושת הקולטנים הללו, ומקים שיווי משקל חדש בין צריכת אנרגיה והוצאה. זה משיג בצורה יעילה יותר גירעון אנרגטי, ובכך מקל על ירידה במשקל.
ויסות חילוף החומרים של שומנים: אגוניזם GCGR משפר את חילוף החומרים של שומנים, בעוד שהפעלת GIPR ברקמת השומן משפיעה גם על חילוף החומרים השומנים. אגוניסטים של GLP-1R עשויים להשפיע בעקיפין על חילוף החומרים של שומנים באמצעות מנגנונים כגון שיפור הרגישות לאינסולין. הפעולה הסינרגטית שלהם מסדירה טוב יותר את סינתזת השומן, פירוק והובלה, מפחיתה הצטברות שומן ומשפרת את פיזור השומן בגוף. לדוגמה, מחקרים בחולים שמנים הראו כי לאחר שימוש ב-Retatrutide במשך תקופה, אחוז השומן בגוף ירד ופרופילי השומנים השתפרו במידה מסוימת, דבר המצביע על השפעותיו הסינרגטיות בוויסות חילוף החומרים בשומן [6].
השפעות סינרגיות בוויסות הגלוקוז
הפרשת אינסולין משופרת: אגוניסטים של GLP-1R מורידים את רמת הגלוקוז בדם על ידי קשירה לקולטני GLP-1 וקידום הפרשת אינסולין. GIP מגרה באופן דומה תאי β של הלבלב לייצר השפעות של הפרשת אינסולין הדומות לאלו הנגרמות על ידי צריכת תזונה. Retatrutide, אשר מפעיל בו-זמנית GLP-1R ו-GIPR, משפר משמעותית את הפרשת האינסולין, ובכך מוריד ביעילות רבה יותר את רמות הגלוקוז בדם. למרות ש-GCGR קשור בדרך כלל לעלייה ברמת הגלוקוז בדם, השפעותיו - כגון קידום הוצאת אנרגיה - יכולות לתרום בעקיפין ליציבות הגלוקוז כאשר היא פועלת באופן סינרגטי עם קולטנים כמו GLP-1R. יתר על כן, השימוש המשולב ב-GLP-1 וב-GCGR נוגד באופן סלקטיבי את הסיכון ההיפרגליקמי הנגרם על ידי GCGR, ומאפשר ויסות מדויק ויעיל יותר של גלוקוז.
ויסות הומאוסטזיס של גלוקוז: ההפעלה הסינרגטית של שלושת הקולטנים הללו משתרעת מעבר להפרשת אינסולין בלבד, וכוללת ויסות הומאוסטזיס מקיף של גלוקוז. על ידי השפעה על ספיגת גלוקוז, ניצול ואחסון על פני רקמות מרובות כולל כבד, שריר ושומן, Retatrutide שומרת על גלוקוז בדם בטווח יציב יחסית, ומונעת תנודות משמעותיות. במחקר שנערך על ידי Nicholls S שכלל חולי מטבוליזם מסוג 2, מתן Retatrutide הביא להפחתה משמעותית ברמות ההמוגלובין המסוכרר, מה שמעיד על השפעתו החיובית על בקרת גליקמי ארוכת טווח והדגים את ההשפעות הסינרגטיות של שלושת הקולטנים בוויסות הומאוסטזיס של גלוקוז [6].
הפעלה סינרגטית של מסלולי העברת אותות
הפעלת נתיב אות נפוצה: GLP-1R, GCGR ו-GIPR מאותתים בעיקר דרך חלבוני G (Gαs). כאשר Retatrutide פועל על שלושת הקולטנים הללו, הוא מתכנס כדי להפעיל מסלולים משותפים במורד הזרם כגון מסלול cAMP-PKA. הפעלת מסלול משותף זה משפרת את היעילות והעוצמה של העברת אותות, ומגבירה את ההשפעות הרגולטוריות על חילוף החומרים הסלולרי ותפקודים פיזיולוגיים.
תיאום מסלולים נפרדים: תוך שיתוף מסלולים משותפים, כל קולטן מפעיל גם רשתות איתות ייחודיות. Retatrutide מווסת את המסלולים הנבדלים הללו באופן סינרגטי במהלך הפעלת הקולטן, מה שמאפשר ויסות מטבולי מתואם.
ויסות סינרגטי של תפקוד מערכת העיכול
השפעה על הפרשת הורמונים במערכת העיכול: אגוניסטים של GLP-1R מעוררים הפרשת GLP-1, בעוד שאגוניסטים של GIPR מווסתים את שחרור GIP. הורמונים אלה במערכת העיכול ממלאים תפקידים מכריעים בוויסות תנועתיות, עיכול וספיגה של מערכת העיכול. על ידי הפעלת שני הקולטנים בו זמנית, Retatrutide מספק ויסות מקיף יותר של הפרשת הורמונים במערכת העיכול, ובכך משפיע על תפקוד מערכת העיכול. זה עשוי להפחית את הספיגה המהירה של חומרים מזינים על ידי שינוי קצב ריקון הקיבה ותנועתיות המעיים, מסייע בשליטה במשקל וברמת הגלוקוז בדם.
שיפור הסביבה המטבולית של מערכת העיכול: על ידי ויסות הפרשת הורמונים במערכת העיכול, Retatrutide גם משפר את הסביבה המטבולית בתוך מערכת העיכול. זה מקדם את הצמיחה ואת חילוף החומרים של חיידקי מעיים מועילים ומווסת את תפקוד מחסום המעי. שינויים אלה עשויים להשפיע עוד יותר על המצב המטבולי הכללי של הגוף. תוך עבודה סינרגטית עם השפעות על חילוף החומרים באנרגיה וויסות הגלוקוז בדם, מנגנונים אלה תורמים יחד להשפעות הטיפוליות נגד השמנת יתר והפרעות מטבוליות נלוות.
מהן היישומים של Retatrutide?
טיפול בהשמנת יתר
השפעות משמעותיות על ירידה במשקל: ניסויים קליניים מרובים מדגימים את היעילות של Retatrutide בטיפול בהשמנת יתר. בניסוי שלב 2 כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו על ידי Jastreboff AM, שכלל 338 מבוגרים, המשתתפים קיבלו Retatrutide שבועי במינונים משתנים או פלצבו למשך 48 שבועות. התוצאות הראו שבשבוע 24, קבוצת ה-1 מ'ג השיגה ירידה במשקל ממוצעת של 7.2%, קבוצת השילוב של 4 מ'ג איבדה 12.9%, קבוצת השילוב של 8 מ'ג איבדה 17.3%, וקבוצת ה-12 מ'ג איבדה 17.5%, בעוד שקבוצת הפלצבו איבדה רק 1.6%. בשבוע 48, קבוצת ה-1 מ'ג השיגה ירידה במשקל ממוצעת של 8.7%, קבוצת השילוב של 4 מ'ג איבדה 17.1%, קבוצת השילוב של 8 מ'ג איבדה 22.8%, קבוצת ה-12 מ'ג איבדה 24.2%, וקבוצת הפלצבו איבדה 2.1%. בקרב המשתתפים שקיבלו 4 מ'ג, 8 מ'ג ו-12 מ'ג Retatrutide, 92%, 100% ו-100% השיגו ירידה של 5% או יותר במשקל, בהתאמה. 75%, 91% ו-93% השיגו ירידה של 10% או יותר במשקל. ו-60%, 75% ו-83% השיגו ירידה של 15% או יותר במשקל, בהשוואה ל-27%, 9% ו-2% בקבוצת הפלצבו. נתונים אלה מדגימים באופן סופי את היעילות של Retatrutide בהפחתת משקל עבור חולים שמנים [4].
טיפול בסוכרת סוג 2
יעילות בקרת גליקמי: מחקרים של Lopez DC וחב'. מצביעים על כך ש-Retatrutide משפיע באופן חיובי על שליטה גליקמית בחולי חילוף חומרים מסוג 2. בניסוי שכלל 353 משתתפים, Retatrutide הפחית את ההמוגלובין המסוכרר (HbA1c) ב-1.64% בהשוואה לפלסבו. זה מדגים את היעילות של Retatrutide בהורדת רמות הגלוקוז בדם בחולי מטבוליזם מסוג 2, ובכך תורם לשיפור התוצאות הקליניות [7].
יתרון מנגנון משולב: Retatrutide פועל על מספר קולטנים, ומציע יתרון ייחודי על פני אגוניסטים קולטן בודדים באמצעות מנגנון האגוניסט המשולב שלו. זה לא רק מוריד את רמת הגלוקוז בדם על ידי גירוי הפרשת אינסולין אלא גם משפר את הרגישות לאינסולין, ומאפשר לתאי הגוף לנצל את האינסולין בצורה יעילה יותר לשליטה גליקמית מקיפה. השפעותיו להפחתת המשקל משפרות עוד יותר את המצב המטבולי בחולי חילוף חומרים מסוג 2, שכן השמנת יתר היא גורם סיכון משמעותי למצב וירידה במשקל מקלה על ניהול טוב יותר של גלוקוז בדם [5].
טיפול במחלת כבד שומני ללא אלכוהול
הפחתת תכולת השומן בכבד: Retatrutide הדגימה את היכולת להפחית את תכולת השומן בכבד בחולים עם מחלת כבד שומני הקשורה לתפקוד מטבולי (MDAFLD) ותכולת שומן בכבד של ≥10%. בניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, 98 משתתפים חולקו באופן אקראי לקבל זריקות תת עוריות שבועיות של Retatrutide (1 מ'ג, 4 מ'ג, 8 מ'ג או 12 מ'ג) או פלצבו למשך 48 שבועות. התוצאות הראו שבשבוע 24, השינוי הממוצע בתכולת השומן בכבד ביחס לנקודת ההתחלה היה -42.9% בקבוצת ה-1mg, -57.0% בקבוצת 4mg, -81.4% בקבוצת 8mg ו-82.4% בקבוצת 12mg, בהשוואה ל-0.3%+ בקבוצת הפלצבו. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-Retatrutide מפחית משמעותית את תכולת השומן בכבד, מה שמוכיח ערך טיפולי פוטנציאלי למחלת כבד שומני לא-אלכוהולי [8].
שיפור התפקוד המטבולי של הכבד: Retatrutide משפר את תפקוד חילוף החומרים בכבד על ידי ויסות אנרגיה וחילוף חומרים שומנים. הוא מקדם את החמצון והפירוק של שומנים בכבד, מפחית את הצטברות השומן בכבד, מווסת תגובות דלקתיות ורמות מתח חמצוני בתוך הכבד, ומפעיל השפעה מעכבת מסוימת על התקדמות NAFLD, ובכך מגן על בריאות הכבד של החולים.
מַסְקָנָה
כאגוניסט של קולטן משולש של GLP-1R/GIPR/GCGR, Retatrutide מפעיל השפעות רגולטוריות מטבוליות באמצעות מנגנון סינרגטי רב-מטרות. השפעותיו כוללות הפעלת GLP-1R כדי לדכא תיאבון ולדחות את ריקון הקיבה, ובכך להפחית את צריכת האנרגיה; הפעלת GIPR כדי לשפר את הפרשת האינסולין ולשפר את הרגישות לאינסולין; והפעלת GCGR כדי לקדם ליפוליזה והוצאת אנרגיה תוך ויסות חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים בכבד כדי להפחית את הצטברות השומן. סינרגיה משולשת זו משיגה השפעות מקיפות כולל שליטה גליקמית חזקה, ירידה משמעותית במשקל ושיפור חילוף החומרים של שומנים ושומן בכבד. הערך המרכזי שלו טמון בטיפול בהשמנת יתר, השגת הפחתת משקל תלוית מינון עם ירידה מקסימלית של 48 שבועות של 24.2%. עבור חילוף חומרים מסוג 2, הוא מוריד ביעילות את ההמוגלובין המסוכרר ומשפר הומאוסטזיס גליקמי. במחלת כבד שומני הקשורה לתפקוד לקוי של חילוף החומרים, היא מפחיתה משמעותית את תכולת השומן בכבד, מה שמפגין יעילות חזקה על פני הפרעות מטבוליות מרובות.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל
מחבר כתב עת מדעי
ארון ג'יי סניאל הוא רופא כבד וחוקר המתמחה במחלות כבד, במיוחד מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD) וסטאטהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH). הוא מזוהה עם בית הספר לרפואה של אוניברסיטת וירג'יניה Commonwealth, שם הוא חבר סגל מאז 1989. Sanyal חיבר כ-1,000 פרסומים בכתבי עת מובילים כגון Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine ו-The Lancet. עבודתו צוטטה יותר מ-104,000 פעמים, מה שמשקף את השפעתו המשמעותית על תחום ההפטולוגיה. הוא ממומן ברציפות על ידי המכונים הלאומיים לבריאות מאז 1995 והוא החוקר הראשי של ארבעה מענקים פעילים של NIH. סניאל זכה להכרה גם בזכות מנהיגותו במחקר קליני ותרומתו לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות למחלות כבד. Arun J. Sanyal רשום בהפניה לציטוט [5].
