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▎ 리타트루티드 구조
출처: 퍼브켐 |
순서: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; 분자식 221C2HN2O34246: 68 분자량: 4731g/mol CAS 번호: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 동의어 : LY3437943 |
▎ 리타트루티드 연구
Retatrutid의 연구 배경은 무엇입니까?
전 세계적으로 비만과 제2형 당뇨병의 유병률이 계속 증가하여 공중 보건에 심각한 문제를 야기하고 있습니다. 기존 단일 또는 이중 표적 약물은 효능과 안전성에 한계가 있다. 위장관 인슐린 축을 통한 다중 표적 시너지 조절 이론을 기반으로 하는 연구를 통해 대사 조절에서 GLP-1, GIP 및 글루카곤의 상호보완적인 역할이 밝혀졌으며 다중 수용체 작용제 개발을 위한 이론적 기반을 제공했습니다.
연구진은 이전의 이중 표적 약물 개발 경험을 바탕으로 이러한 삼중 수용체의 구조적 특성과 신호 전달 메커니즘을 기반으로 Retatrutid를 설계하고 최적화했습니다. GLP-1R, GIPR 및 GCGR을 동시에 활성화함으로써 보다 강력한 혈당 조절 및 체중 감소를 달성합니다.
Retatrutid의 작용 메커니즘은 무엇입니까?
수용체 작용성
Retatrutid는 GLP-1, GCGR 및 GIP 수용체를 표적으로 하는 삼중 수용체 작용제로 기능합니다 [1].
GLP-1 수용체 작용작용: GLP-1은 장 L 세포에서 분비되는 인크레틴 호르몬입니다. GLP-1 수용체에 결합하면 Retatrutid는 포도당 농도 의존적 방식으로 인슐린 분비를 촉진합니다. 고혈당증 동안 Retatrutid는 GLP-1 수용체에 결합하여 췌장 β 세포가 인슐린을 분비하고 혈당 수치를 낮추도록 유도하는 하류 신호 전달 경로를 활성화합니다. 또한 글루카곤 분비를 억제하고 간 포도당 생산량을 감소시켜 혈당을 더욱 안정화시킵니다. GLP-1 수용체 효능은 또한 위 배출을 지연시키고, 포만감을 증가시키며, 음식 섭취를 줄여 체중 관리에 도움을 줍니다 [2].
GCGR 수용체 작용작용: 글루카곤은 일반적으로 저혈당증 동안 혈당 수치를 높이는 작용을 합니다. GCGR에 대한 Retatrutid의 작용제 작용은 복잡합니다. 지방 조직에서는 지방 분해를 촉진하고 지방산 산화를 증가시켜 에너지 소비를 증가시킵니다. 간에서 중간 정도의 GCGR 작용은 포도당신생합성과 같은 과정을 조절하여 간 대사 기능을 최적화할 수 있습니다. 이는 신체의 에너지 요구를 충족시키기에 충분한 혈당 안정성을 유지하면서 과도한 포도당 신생합성으로 인해 고혈당증이 발생하는 것을 방지합니다 [1].
GIP 수용체 작용작용: 또 다른 인크레틴 호르몬인 GIP는 식사 후 십이지장과 공장의 K 세포에서 분비됩니다. Retatrutid의 GIP 수용체 작용작용은 인슐린 분비를 강화하고 GLP-1과 시너지 효과를 발휘하여 포도당 조절을 개선합니다. 반대로, GIP 수용체 활성화는 지질 대사와 에너지 균형에 영향을 미칠 수 있습니다. Brzozowska P의 연구에 따르면 GIP는 지방세포에서 포도당 흡수와 지질 합성을 촉진합니다. 그러나 Retatrutid의 영향으로 GIP 신호는 단순히 지방 저장을 촉진하는 것이 아니라 에너지 활용을 최적화하도록 조절되어 체중 관리에 도움이 됩니다 [1].
그림 1 Retatrutid의 작용 메커니즘 [3].
대사 과정의 포괄적인 규제
에너지 대사 조절: Retatrutid는 위에서 언급한 세 가지 수용체를 활성화하여 에너지 대사를 종합적으로 조절합니다. 이는 지방 분해를 촉진하여 β-산화를 위해 미토콘드리아로의 지방산 유입을 증가시키고 에너지 소비를 향상시킵니다. 지방세포에서 지방산 흡수와 중성지방 합성을 억제하여 지방 생성을 감소시켜 신체의 에너지 저장 및 소비 균형을 변경하여 체중 감량을 촉진합니다. Jastreboff AM의 관련 동물 연구 및 임상 시험에서 Retatrutid 투여는 비만 환자의 에너지 소비율을 증가시키고 체지방 함량을 점진적으로 감소시켰습니다 [4].
포도당 대사 조절: Retatrutid는 여러 경로를 통해 혈당을 조절합니다. GLP-1 및 GIP 수용체 활성화를 통해 인슐린 분비를 자극하는 것 외에도 GCGR을 조절하여 간 포도당 대사에 영향을 줍니다. 과도한 간의 포도당 생성을 억제하고 포도당 생산량을 감소시키는 동시에 말초 조직의 포도당 흡수 및 활용을 향상시켜 정상적인 혈당 수준을 유지합니다. 이는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 비만 환자에게 특히 중요하며, 효과적으로 혈당을 조절하고 당뇨병 상태를 개선합니다 [2].
간 대사 조절: Retatrutid는 간 내에서 포도당 대사를 조절할 뿐만 아니라 지질 대사에도 영향을 미칩니다. 이는 간 트리글리세리드 합성 및 축적을 감소시키고, 간 지방증을 개선하며, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)에 대한 잠재적인 치료 가치를 보유합니다. MDAFLD(대사 장애 관련 지방간 질환) 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 Retatrutid는 간 지방 함량을 크게 감소시켜 간 대사에 대한 긍정적인 조절 효과를 입증했습니다 ..
위장 기능에 미치는 영향
Retatrutid는 GLP-1 수용체를 활성화하여 위 배출을 지연시킵니다. 위를 비우는 속도가 느려지면 위에서 음식이 머무는 시간이 길어지고 포만감이 지속되며 이후 음식 섭취가 줄어듭니다. 동시에 장 호르몬 분비와 장 운동성에 영향을 주어 위장 소화 및 영양분 흡수 과정을 더욱 조절함으로써 에너지 섭취와 체중에 종합적으로 영향을 줄 수 있습니다 [2].
GLP-1, GCGR 및 GIP 수용체에 대한 Retatrutid의 효능 효과 간의 시너지 메커니즘은 무엇입니까?
에너지 대사 조절의 시너지 효과
에너지 소비 증가: GCGR의 활성화는 글리코겐분해와 포도당신생합성을 촉진하여 혈당 수치를 높입니다. 또한 지질 대사를 증가시키고 중추 포만감을 통해 음식 섭취를 억제함으로써 에너지 소비를 향상시킵니다. GLP-1R 작용제는 인슐린 분비를 자극하고 심장 보호 및 신경 보호 효과를 발휘하는 동시에 위 배출을 지연시키고 식욕을 억제하여 에너지 섭취를 감소시킵니다. 지방 조직의 GIPR 활성화는 지질 축적을 촉진하는 반면, 중앙 활성화는 음식 섭취를 줄이고 체중 증가를 완화합니다. Retatrutid는 이 세 가지 수용체를 동시에 표적으로 삼아 에너지 섭취와 소비 사이의 새로운 균형을 확립합니다. 이는 에너지 부족을 더욱 효과적으로 달성하여 체중 감량을 촉진합니다.
지질 대사 조절: GCGR 효능작용은 지질 대사를 향상시키는 반면, 지방 조직의 GIPR 활성화는 지질 대사에도 영향을 미칩니다. GLP-1R 작용제는 인슐린 감수성 개선과 같은 메커니즘을 통해 지질 대사에 간접적으로 영향을 미칠 수 있습니다. 이들의 시너지 효과는 지방 합성, 분해 및 수송을 더 잘 조절하여 지방 축적을 줄이고 체지방 분포를 개선합니다. 예를 들어, 비만 환자를 대상으로 한 연구에서는 일정 기간 동안 Retatrutid를 사용한 후 체지방 비율이 감소하고 지질 프로필이 어느 정도 개선된 것으로 나타났으며, 이는 지방 대사 조절에 시너지 효과가 있음을 시사합니다 ..
포도당 조절의 시너지 효과
향상된 인슐린 분비: GLP-1R 작용제는 GLP-1 수용체에 결합하고 인슐린 분비를 촉진하여 혈당을 낮춥니다. GIP는 마찬가지로 췌장의 β세포를 자극하여 식이 섭취에 의해 유도되는 것과 유사한 인슐린 분비 효과를 생성합니다. GLP-1R과 GIPR을 동시에 활성화하는 리타트루티드는 인슐린 분비를 대폭 강화해 혈당치를 더욱 효과적으로 낮추는 효과가 있다. GCGR은 일반적으로 혈당 상승과 관련이 있지만 에너지 소비 촉진과 같은 효과는 GLP-1R과 같은 수용체와 상승적으로 작용할 때 간접적으로 포도당 안정성에 기여할 수 있습니다. 또한, GLP-1과 GCGR의 병용은 GCGR로 인한 고혈당 위험을 선택적으로 상쇄하여 보다 정확하고 효과적인 혈당 조절을 가능하게 합니다.
포도당 항상성 조절: 이 세 가지 수용체의 상승적 활성화는 단순한 인슐린 분비를 넘어 포괄적인 포도당 항상성 조절을 포괄합니다. Retatrutid는 간, 근육, 지방을 포함한 여러 조직에서 포도당 섭취, 활용 및 저장에 영향을 줌으로써 혈당을 상대적으로 안정적인 범위 내로 유지하여 심각한 변동을 방지합니다. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 Nicholls S의 연구에서 Retatrutid 투여는 당화혈색소 수치를 크게 감소시켜 장기적인 혈당 조절에 긍정적인 영향을 미치고 포도당 항상성 조절에 있어 세 가지 수용체의 시너지 효과를 입증했습니다 ..
신호 전달 경로의 시너지 활성화
공통 신호 경로 활성화: GLP-1R, GCGR 및 GIPR은 주로 G(Gαs) 단백질을 통해 신호를 보냅니다. Retatrutid가 이 세 가지 수용체에 작용하면 cAMP-PKA 경로와 같은 공유된 하류 경로를 활성화하도록 수렴됩니다. 이러한 공유 경로 활성화는 신호 전달 효율과 효능을 향상시켜 세포 대사 및 생리학적 기능에 대한 조절 효과를 증폭시킵니다.
서로 다른 경로 조정: 공통 경로를 공유하는 동시에 각 수용체는 고유한 신호 전달 네트워크도 활성화합니다. Retatrutid는 수용체 활성화 동안 이러한 독특한 경로를 상승적으로 조절하여 조화로운 대사 조절을 가능하게 합니다.
위장 기능의 시너지적 조절
위장관 호르몬 분비에 영향: GLP-1R 작용제는 GLP-1 분비를 자극하는 반면, GIPR 작용제는 GIP 방출을 조절합니다. 이러한 위장 호르몬은 위장 운동성, 소화 및 흡수를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 두 수용체를 동시에 활성화함으로써 Retatrutid는 위장 호르몬 분비를 보다 포괄적으로 조절하여 위장 기능에 영향을 미칩니다. 이는 위 배출 속도와 장 운동성을 조절하여 빠른 영양 흡수를 감소시키고 체중과 혈당 조절을 돕습니다.
위장관 대사 환경 개선: Retatrutid는 위장관 호르몬 분비를 조절함으로써 위장관 내 대사 환경도 향상시킵니다. 유익한 장내 세균의 성장과 신진대사를 촉진하고 장내 장벽 기능을 조절합니다. 이러한 변화는 신체의 전반적인 대사 상태에 더욱 영향을 미칠 수 있습니다. 에너지 대사 및 혈당 조절에 대한 효과와 함께 시너지 효과를 발휘하는 이러한 메커니즘은 종합적으로 비만 및 관련 대사 장애에 대한 치료 효과에 기여합니다.
Retatrutid의 용도는 무엇입니까?
비만치료
상당한 체중 감소 효과: 다수의 임상 시험을 통해 비만 치료에 대한 Retatrutid의 효능이 입증되었습니다. 성인 338명이 참여한 Jastreboff AM의 제2상 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험에서 참가자들은 48주 동안 매주 다양한 용량의 Retatrutid 또는 위약을 투여 받았습니다. 그 결과, 24주차에 1mg 투여군은 평균 7.2%, 4mg 병용군은 12.9%, 8mg 병용군은 17.3%, 12mg 투여군은 17.5% 감소한 반면, 위약군은 1.6%만 감량한 것으로 나타났다. 48주차까지 1mg 그룹은 8.7%의 평균 체중 감소를 달성했고, 4mg 병용 그룹은 17.1%, 8mg 병용 그룹은 22.8%, 12mg 그룹은 24.2%, 위약 그룹은 2.1% 감소했습니다. 4mg, 8mg, 12mg 리타트루티드를 투여받은 참가자 중 각각 92%, 100%, 100%가 5% 이상의 체중 감량을 달성했습니다. 75%, 91%, 93%가 10% 이상의 체중 감량을 달성했습니다. 위약군에서는 27%, 9%, 2%에 비해 60%, 75%, 83%가 15% 이상의 체중 감량을 달성했습니다. 이러한 데이터는 비만 환자의 체중 감소에 대한 Retatrutid의 효능을 결정적으로 입증합니다 [4].
제2형 당뇨병 치료
혈당 조절 효능: Lopez DC et al. Retatrutid가 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 긍정적인 영향을 미친다는 것을 나타냅니다. 353명의 참가자가 참여한 임상시험에서 Retatrutid는 위약에 비해 당화혈색소(HbA1c)를 1.64% 감소시켰습니다. 이는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 강하 효과에 대한 Retatrutid의 효능을 입증하여 임상 결과 개선에 기여하는 것입니다 [7].
결합된 메커니즘의 장점: Retatrutid는 여러 수용체에 작용하며, 결합된 작용제 메커니즘을 통해 단일 수용체 작용제에 비해 독특한 이점을 제공합니다. 인슐린 분비를 자극하여 혈당을 낮출 뿐만 아니라 인슐린 감수성을 높여 신체 세포가 인슐린을 보다 효과적으로 활용하여 포괄적인 혈당 조절을 할 수 있도록 합니다. 체중 감량 효과는 제2형 당뇨병 환자의 대사 상태를 더욱 개선합니다. 비만은 당뇨병의 중요한 위험 요소이고 체중 감량은 더 나은 혈당 관리를 촉진하기 때문입니다 [5].
비알코올성 지방간 질환의 치료
간 지방 함량 감소: Retatrutid는 대사 장애 관련 지방간 질환(MDAFLD)이 있고 간 지방 함량이 ≥10%인 환자에서 간 지방 함량을 감소시키는 능력을 입증했습니다. 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 98명의 참가자가 무작위로 배정되어 48주 동안 매주 Retatrutid(1mg, 4mg, 8mg 또는 12mg) 또는 위약을 피하 주사 받았습니다. 결과에 따르면 24주차 기준치 대비 간 지방 함량의 평균 변화는 위약군 +0.3%에 비해 1mg군에서 -42.9%, 4mg군에서 -57.0%, 8mg군에서 -81.4%, 12mg군에서 -82.4%로 나타났다. 이러한 연구 결과는 Retatrutid가 간 지방 함량을 크게 감소시켜 비알코올성 지방간 질환에 대한 잠재적인 치료 가치를 입증한다는 것을 나타냅니다 ..
간 대사 기능 개선: Retatrutid는 에너지와 지질 대사를 조절하여 간 대사 기능을 향상시킵니다. 간 지방의 산화 및 분해를 촉진하고, 간의 지방 축적을 감소시키며, 간 내 염증 반응 및 산화 스트레스 수준을 조절하고, NAFLD의 진행을 억제하는 효과를 발휘하여 환자의 간 건강을 보호합니다.
결론
GLP-1R/GIPR/GCGR의 삼중 수용체 작용제인 Retatrutid는 다중 표적 시너지 메커니즘을 통해 대사 조절 효과를 발휘합니다. 그 효과에는 GLP-1R을 활성화하여 식욕을 억제하고 위 배출을 지연시켜 에너지 섭취를 줄이는 것; GIPR을 활성화하여 인슐린 분비를 강화하고 인슐린 감수성을 향상시키는 것; GCGR을 활성화하여 지방 분해 및 에너지 소비를 촉진하는 동시에 간 포도당 및 지질 대사를 조절하여 지방 축적을 줄입니다. 이 삼중 시너지 효과는 강력한 혈당 조절, 상당한 체중 감소, 지질 및 간 지방 대사 개선을 포함한 포괄적인 효과를 달성합니다. 핵심 가치는 비만 치료에 있으며, 용량 의존적으로 체중 감량을 달성하고, 최대 48주 동안 24.2%의 체중 감량을 달성합니다. 제2형 당뇨병의 경우 당화혈색소를 효과적으로 낮추고 혈당 항상성을 향상시킵니다. 대사 장애 관련 지방간 질환에서 간 지방 함량을 크게 감소시켜 여러 대사 장애에 걸쳐 강력한 효능을 입증합니다.
저자 소개
위에서 언급한 자료는 모두 Cocer Peptides에서 연구, 편집 및 편집한 것입니다.
과학 저널 저자
Arun J. Sanyal은 간 질환, 특히 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 비알코올성 지방간염(NASH)을 전문으로 하는 간 전문의이자 연구원입니다. 그는 버지니아 커먼웰스 대학교 의과대학에 소속되어 1989년부터 교수로 재직하고 있습니다. Sanyal은 Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine, The Lancet 등 주요 저널에 약 1,000편의 간행물을 저술했습니다. 그의 연구는 104,000회 이상 인용되었으며 이는 간학 분야에 대한 그의 중대한 영향을 반영합니다. 그는 1995년부터 국립보건원(National Institutes of Health)의 자금 지원을 지속적으로 받아왔으며 현재 진행 중인 4개 NIH 보조금의 주요 조사관입니다. Sanyal은 또한 임상 연구에서의 리더십과 간 질환 치료 전략 개발에 대한 공헌으로도 인정을 받았습니다. Arun J. Sanyal은 인용 문헌 [5]에 나와 있습니다.
