|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ Retatrutid struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulinė formulė: C 221H 342N 46O68 Molekulinė masė: 4731 g/mol CAS numeris: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimai: LY3437943 |
▎ Retatrutid tyrimas
Koks yra Retatrutid tyrimų pagrindas?
Pasaulinis nutukimo ir 2 tipo diabeto paplitimas ir toliau didėja, o tai kelia didelį iššūkį visuomenės sveikatai. Esami vieno ar dviejų taikinių vaistai turi veiksmingumo ir saugumo apribojimus. Remiantis kelių tikslų sinergetinio reguliavimo per virškinimo trakto insulino ašį teorija, tyrimai atskleidė papildomus GLP-1, GIP ir gliukagono vaidmenis metabolizmo reguliavime, suteikdami teorinį pagrindą kuriant kelių receptorių agonistus.
Remdamiesi ankstesne dviejų tikslinių vaistų kūrimo patirtimi, mokslininkai sukūrė ir optimizavo Retatrutid, remdamiesi šių trigubų receptorių struktūrinėmis savybėmis ir signalizacijos mechanizmais. Vienu metu aktyvuojant GLP-1R, GIPR ir GCGR, pasiekiama veiksmingesnė glikemijos kontrolė ir svorio mažinimas.
Koks yra Retatrutid veikimo mechanizmas?
Receptorių agonizmas
Retatrutid veikia kaip trigubas receptorių agonistas, nukreiptas į GLP-1, GCGR ir GIP receptorius [1].
GLP-1 receptorių agonizmas: GLP-1 yra inkretino hormonas, kurį išskiria žarnyno L ląstelės. Prisijungęs prie GLP-1 receptorių, Retatrutid skatina insulino sekreciją priklausomai nuo gliukozės koncentracijos. Hiperglikemijos metu Retatrutid jungiasi prie GLP-1 receptorių, suaktyvindamas pasroviui esančius signalizacijos kelius, kurie skatina kasos β ląsteles išskirti insuliną ir sumažinti gliukozės kiekį kraujyje. Jis taip pat slopina gliukagono sekreciją ir mažina gliukozės kiekį kepenyse, toliau stabilizuodamas gliukozės kiekį kraujyje. GLP-1 receptorių agonizmas taip pat lėtina skrandžio ištuštinimą, padidina sotumo jausmą ir sumažina maisto suvartojimą, o tai padeda kontroliuoti svorį [2].
GCGR receptorių agonizmas: gliukagonas paprastai veikia hipoglikemijos metu, kad padidintų gliukozės kiekį kraujyje. Retatrutid agonistų poveikis GCGR yra sudėtingas. Riebaliniame audinyje jis skatina lipolizę ir padidina riebalų rūgščių oksidaciją, taip padidindamas energijos sąnaudas. Kepenyse vidutinio sunkumo GCGR agonizmas gali reguliuoti tokius procesus kaip gliukoneogenezė, optimizuoti kepenų metabolinę funkciją. Tai neleidžia pernelyg didelei gliukoneogenezei sukelti hiperglikemiją, tuo pačiu išlaikant pakankamą gliukozės kiekio kraujyje stabilumą, kad būtų patenkinti organizmo energijos poreikiai [1].
GIP receptorių agonizmas: GIP, kitą inkretino hormoną, po valgio išskiria dvylikapirštės žarnos ir tuščiosios žarnos K ląstelės. Retatrutid GIP receptorių agonizmas padidina insulino sekreciją, sinergizuojasi su GLP-1, kad pagerintų gliukozės reguliavimą. Ir atvirkščiai, GIP receptorių aktyvinimas gali turėti įtakos lipidų metabolizmui ir energijos balansui. Brzozowska P tyrimai rodo, kad GIP skatina gliukozės įsisavinimą ir lipidų sintezę adipocituose. Tačiau, veikiant Retatrutid, GIP signalizacija yra moduliuojama siekiant optimizuoti energijos panaudojimą, o ne tik skatinti riebalų kaupimąsi ir taip padėti valdyti svorį [1].
1 pav. Retatrutid veikimo mechanizmai [3].
Visapusiškas medžiagų apykaitos procesų reguliavimas
Energijos apykaitos reguliavimas: aktyvuodamas tris aukščiau paminėtus receptorius, Retatrutid visapusiškai reguliuoja energijos apykaitą. Jis skatina lipolizę, padidindamas riebalų rūgščių patekimą į mitochondrijas, kad būtų β-oksidacija, ir padidina energijos sąnaudas. Jis mažina lipogenezę, nes slopina riebalų rūgščių pasisavinimą ir trigliceridų sintezę adipocituose, taip pakeičiant kūno energijos kaupimo ir išlaidų balansą, kad būtų lengviau numesti svorio. Atitinkamų tyrimų su gyvūnais ir Jastreboff AM atliktų klinikinių tyrimų metu Retatrutid vartojimas padidino energijos sąnaudas ir laipsniškai sumažino nutukusių asmenų kūno riebalų kiekį [4].
Gliukozės metabolizmo reguliavimas: Retatrutid reguliuoja gliukozės kiekį kraujyje keliais būdais. Be insulino sekrecijos stimuliavimo per GLP-1 ir GIP receptorių aktyvavimą, jis veikia gliukozės metabolizmą kepenyse, reguliuodamas GCGR. Jis slopina pernelyg didelę kepenų gliukoneogenezę, mažina gliukozės išsiskyrimą ir tuo pačiu padidina periferinių audinių gliukozės pasisavinimą ir panaudojimą, taip išlaikant normalų gliukozės kiekį kraujyje. Tai ypač svarbu nutukusiems pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, veiksmingai kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir gerinant diabeto būklę [2].
Kepenų metabolizmo reguliavimas: Retatrutid kepenyse ne tik moduliuoja gliukozės metabolizmą, bet ir veikia lipidų apykaitą. Jis sumažina kepenų trigliceridų sintezę ir kaupimąsi, pagerina kepenų steatozę ir turi galimą terapinę vertę nealkoholinei suriebėjusiai kepenų ligai (NAFLD). Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo dalyviai, sergantys su metaboline disfunkcija susijusia suriebėjusia kepenų liga (MDAFLD), Retatrutid žymiai sumažino kepenų riebalų kiekį, parodydamas teigiamą reguliuojamąjį poveikį kepenų metabolizmui [5]..
Poveikis virškinimo trakto funkcijai
Retatrutid sulėtina skrandžio ištuštinimą aktyvindamas GLP-1 receptorius. Lėtesnis skrandžio ištuštinimas pailgina maisto buvimo skrandyje laiką, sukuriant ilgalaikį sotumą ir sumažinant vėlesnį maisto suvartojimą. Kartu jis gali turėti įtakos žarnyno hormonų sekrecijai ir žarnyno motorikai, toliau reguliuodamas virškinimo trakto virškinimą ir maistinių medžiagų įsisavinimo procesus, taip visapusiškai paveikdamas energijos suvartojimą ir kūno svorį [2].
Koks yra sinerginis mechanizmas tarp Retatrutid agonistinio poveikio GLP-1, GCGR ir GIP receptoriams?
Energijos metabolizmo reguliavimo sinergija
Padidėjusios energijos sąnaudos: GCGR aktyvinimas skatina glikogenolizę ir gliukoneogenezę, kad padidėtų gliukozės kiekis kraujyje. Jis taip pat padidina energijos sąnaudas padidindamas lipidų apykaitą ir slopindamas maisto suvartojimą dėl centrinio sotumo. GLP-1R agonistai skatina insulino sekreciją ir daro kardioprotekcinį bei neuroprotekcinį poveikį, taip pat sumažina energijos suvartojimą, sulėtindami skrandžio ištuštinimą ir slopindami apetitą. Nors GIPR aktyvinimas riebaliniame audinyje skatina lipidų kaupimąsi, jo centrinis aktyvinimas sumažina maisto suvartojimą ir sumažina svorio padidėjimą. Retatrutid vienu metu nukreipia į šiuos tris receptorius, sukurdamas naują pusiausvyrą tarp energijos suvartojimo ir išlaidų. Taip efektyviau pasiekiamas energijos trūkumas ir taip palengvinamas svorio metimas.
Lipidų apykaitos reguliavimas: GCGR agonizmas sustiprina lipidų apykaitą, o GIPR aktyvacija riebaliniame audinyje taip pat turi įtakos lipidų metabolizmui. GLP-1R agonistai gali netiesiogiai paveikti lipidų apykaitą tokiais mechanizmais kaip jautrumo insulinui gerinimas. Jų sinergetinis veikimas geriau reguliuoja riebalų sintezę, skaidymą ir transportavimą, sumažina riebalų kaupimąsi ir pagerina kūno riebalų pasiskirstymą. Pavyzdžiui, nutukusių pacientų tyrimai parodė, kad vartojant Retatrutid tam tikrą laikotarpį, sumažėjo kūno riebalų procentas ir tam tikru mastu pagerėjo lipidų profilis, o tai rodo sinergetinį poveikį reguliuojant riebalų apykaitą [6]..
Sinergetinis poveikis reguliuojant gliukozės kiekį
Padidėjusi insulino sekrecija: GLP-1R agonistai mažina gliukozės kiekį kraujyje, prisijungdami prie GLP-1 receptorių ir skatindami insulino sekreciją. GIP panašiai stimuliuoja kasos β ląsteles, kad sukurtų insulino sekrecijos poveikį, panašų į tą, kurį sukelia suvartojimas su maistu. Retatrutid, kuris tuo pačiu metu aktyvina GLP-1R ir GIPR, žymiai padidina insulino sekreciją ir taip efektyviau mažina gliukozės kiekį kraujyje. Nors GCGR paprastai siejamas su padidėjusiu gliukozės kiekiu kraujyje, jo poveikis, pavyzdžiui, energijos sąnaudų skatinimas, gali netiesiogiai prisidėti prie gliukozės stabilumo, kai sinergiškai veikia su tokiais receptoriais kaip GLP-1R. Be to, kartu naudojant GLP-1 ir GCGR selektyviai neutralizuojama GCGR sukelta hiperglikemijos rizika, todėl galima tiksliau ir efektyviau reguliuoti gliukozės kiekį.
Gliukozės homeostazės reguliavimas: Šių trijų receptorių sinerginis aktyvinimas apima ne tik insulino sekreciją, bet ir visapusišką gliukozės homeostazės reguliavimą. Darydamas įtaką gliukozės įsisavinimui, panaudojimui ir saugojimui keliuose audiniuose, įskaitant kepenis, raumenis ir riebalus, Retatrutid palaiko gliukozės kiekį kraujyje santykinai stabiliame diapazone, užkertant kelią dideliems svyravimams. Nicholls S atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, Retatrutid vartojimas žymiai sumažino glikuoto hemoglobino kiekį, o tai rodo teigiamą jo poveikį ilgalaikei glikemijos kontrolei ir trijų receptorių sinergetinį poveikį reguliuojant gliukozės homeostazę [6]..
Sinerginis signalo perdavimo takų aktyvinimas
Bendrojo signalo kelio aktyvinimas: GLP-1R, GCGR ir GIPR pirmiausia signalizuoja per G (Gαs) baltymus. Kai Retatrutid veikia šiuos tris receptorius, jis susilieja, kad aktyvuotų bendrus pasroviui skirtus kelius, tokius kaip cAMP-PKA kelias. Šis bendro kelio aktyvavimas padidina signalo perdavimo efektyvumą ir stiprumą, sustiprindamas reguliuojamąjį poveikį ląstelių metabolizmui ir fiziologinėms funkcijoms.
Skirtingų kelių koordinavimas: dalindamasis bendrais būdais, kiekvienas receptorius taip pat aktyvuoja unikalius signalizacijos tinklus. Retatrutid sinergetiškai moduliuoja šiuos skirtingus kelius receptorių aktyvinimo metu, įgalindamas koordinuotą metabolinį reguliavimą.
Sinerginis virškinimo trakto funkcijos reguliavimas
Įtaka virškinimo trakto hormonų sekrecijai: GLP-1R agonistai stimuliuoja GLP-1 sekreciją, o GIPR agonistai reguliuoja GIP išsiskyrimą. Šie virškinimo trakto hormonai vaidina lemiamą vaidmenį reguliuojant virškinimo trakto judrumą, virškinimą ir absorbciją. Vienu metu aktyvindamas abu receptorius, Retatrutid užtikrina išsamesnį virškinimo trakto hormonų sekrecijos reguliavimą, taip paveikdamas virškinimo trakto funkciją. Jis gali sumažinti greitą maistinių medžiagų įsisavinimą, nes keičia skrandžio ištuštinimo greitį ir žarnyno judrumą, padeda kontroliuoti svorį ir gliukozės kiekį kraujyje.
Virškinimo trakto metabolinės aplinkos gerinimas: Reguliuodamas virškinimo trakto hormonų sekreciją, Retatrutid taip pat pagerina medžiagų apykaitos aplinką virškinimo trakte. Jis skatina naudingų žarnyno bakterijų augimą ir metabolizmą bei moduliuoja žarnyno barjerinę funkciją. Šie pokyčiai gali dar labiau paveikti bendrą organizmo medžiagų apykaitą. Veikdami sinergetiškai su poveikiu energijos apykaitai ir gliukozės kiekio kraujyje reguliavimui, šie mechanizmai kartu prisideda prie terapinio poveikio kovojant su nutukimu ir susijusiais medžiagų apykaitos sutrikimais.
Kokios yra Retatrutid programos?
Nutukimo gydymas
Reikšmingas svorio metimo poveikis: Keli klinikiniai tyrimai rodo Retatrutid veiksmingumą gydant nutukimą. 2 fazės dvigubai aklu, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamame Jastreboff AM tyrime, kuriame dalyvavo 338 suaugusieji, dalyviai kas savaitę vartojo Retatrutid įvairiomis dozėmis arba placebą 48 savaites. Rezultatai parodė, kad 24 savaitę 1 mg grupė numetė vidutiniškai 7,2%, 4 mg derinio grupė prarado 12,9%, 8 mg derinio grupė prarado 17,3%, o 12 mg grupė prarado 17,5%, o placebo grupė prarado tik 1,6%. Iki 48-osios savaitės 1 mg grupė numetė vidutiniškai 8,7%, 4 mg kombinuota grupė prarado 17,1%, 8 mg kombinuota grupė prarado 22,8%, 12 mg grupė prarado 24,2%, o placebo grupė neteko 2,1%. Tarp dalyvių, vartojusių 4 mg, 8 mg ir 12 mg Retatrutid, 92 %, 100 % ir 100 % svorio sumažėjo atitinkamai 5 % ar daugiau. 75%, 91% ir 93% numetė 10% ar daugiau svorio. ir 60%, 75% ir 83% pasiekė 15% ar daugiau svorio, palyginti su 27%, 9% ir 2% placebo grupėje. Šie duomenys įtikinamai parodo Retatrutid veiksmingumą mažinant svorį nutukusiems pacientams [4].
2 tipo diabeto gydymas
Glikemijos kontrolės veiksmingumas: Lopez DC ir kt. tyrimai. Retatrutid teigiamai veikia glikemijos kontrolę pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Tyrime, kuriame dalyvavo 353 dalyviai, Retatrutid sumažino glikuoto hemoglobino (HbA1c) kiekį 1,64 %, palyginti su placebu. Tai rodo Retatrutid veiksmingumą mažinant gliukozės koncentraciją 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kraujyje ir taip prisidedant prie geresnių klinikinių rezultatų [7].
Kombinuoto mechanizmo privalumas: Retatrutid veikia kelis receptorius, dėl savo kombinuoto agonisto mechanizmo suteikia unikalų pranašumą prieš vieno receptoriaus agonistus. Jis ne tik sumažina gliukozės kiekį kraujyje, skatindamas insulino sekreciją, bet ir padidina jautrumą insulinui, todėl kūno ląstelės gali veiksmingiau panaudoti insuliną visapusiškai glikemijos kontrolei. Jo svorį mažinantis poveikis dar labiau pagerina 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų medžiagų apykaitą, nes nutukimas yra reikšmingas šios būklės rizikos veiksnys, o svorio netekimas padeda geriau valdyti gliukozės kiekį kraujyje [5].
Nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos gydymas
Kepenų riebalų kiekio mažinimas: Retatrutid įrodė gebėjimą sumažinti kepenų riebalų kiekį pacientams, sergantiems su metaboline disfunkcija susijusia riebiųjų kepenų liga (MDAFLD) ir kepenų riebalų kiekiu ≥10%. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu 98 dalyviai atsitiktine tvarka buvo paskirti kas savaitę po oda švirkšti Retatrutid (1 mg, 4 mg, 8 mg arba 12 mg) arba placebo 48 savaites. Rezultatai parodė, kad 24 savaitę vidutinis kepenų riebalų kiekio pokytis, palyginti su pradiniu lygiu, buvo -42,9% 1 mg grupėje, -57,0% 4 mg grupėje, -81,4% 8 mg grupėje ir -82,4% 12 mg grupėje, palyginti su +0,3% placebo grupėje. Šie rezultatai rodo, kad Retatrutid žymiai sumažina kepenų riebalų kiekį, parodydamas galimą terapinę vertę nealkoholinei suriebėjusiai kepenų ligai [8]..
Kepenų metabolinės funkcijos gerinimas: Retatrutid pagerina kepenų metabolinę funkciją reguliuodamas energijos ir lipidų apykaitą. Jis skatina kepenų riebalų oksidaciją ir skaidymą, mažina riebalų kaupimąsi kepenyse, moduliuoja uždegiminius atsakus ir oksidacinio streso lygį kepenyse ir daro tam tikrą slopinamąjį poveikį NAFLD progresavimui, taip apsaugodamas pacientų kepenų sveikatą.
Išvada
Būdamas trigubo GLP-1R / GIPR / GCGR receptorių agonistas, Retatrutid veikia metabolizmą reguliuojantį poveikį per daugiafunkcinį sinerginį mechanizmą. Jo poveikis apima GLP-1R aktyvinimą, kad slopintų apetitą ir sulėtintų skrandžio ištuštinimą, taip sumažinant energijos suvartojimą; GIPR aktyvinimas, siekiant sustiprinti insulino sekreciją ir pagerinti jautrumą insulinui; ir aktyvuoti GCGR, kad paskatintų lipolizę ir energijos sąnaudas, kartu reguliuojant gliukozės ir lipidų apykaitą kepenyse, siekiant sumažinti riebalų kaupimąsi. Šia triguba sinergija pasiekiamas visapusiškas poveikis, įskaitant stiprią glikemijos kontrolę, reikšmingą svorio mažėjimą ir pagerintą lipidų bei kepenų riebalų apykaitą. Pagrindinė jo vertė yra nutukimo gydymas, siekiant nuo dozės priklausomo svorio mažinimo, o per 48 savaites netenkama 24,2 %. Sergant 2 tipo cukriniu diabetu, jis veiksmingai mažina glikuoto hemoglobino kiekį ir gerina glikemijos homeostazę. Sergant su metaboline disfunkcija susijusia suriebėjusia kepenų liga, jis žymiai sumažina riebalų kiekį kepenyse, parodydamas stiprų veiksmingumą esant daugeliui medžiagų apykaitos sutrikimų.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Arun J. Sanyal yra hepatologas ir tyrėjas, kurio specializacija yra kepenų ligos, ypač nealkoholinė riebiųjų kepenų liga (NAFLD) ir nealkoholinis steatohepatitas (NASH). Jis yra susijęs su Virdžinijos Sandraugos universiteto medicinos mokykla, kurios fakulteto narys yra nuo 1989 m. Sanyalas yra parašęs apie 1000 publikacijų pirmaujančiuose žurnaluose, tokiuose kaip Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine ir The Lancet. Jo darbas buvo cituojamas daugiau nei 104 000 kartų, tai atspindi jo reikšmingą poveikį hepatologijos sričiai. Nuo 1995 m. jį nuolat finansuoja Nacionaliniai sveikatos institutai ir yra pagrindinis keturių aktyvių NIH stipendijų tyrėjas. Sanyalas taip pat buvo pripažintas už jo vadovavimą klinikiniams tyrimams ir indėlį kuriant kepenų ligų gydymo strategijas. Arun J. Sanyal nurodytas citatos nuorodoje [5].
