|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Ретатрутидная структура
Источник: ПабХим |
Последовательность: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулярная 221CHNO342: 46формула 68 Молекулярный вес: 4731 г/моль Номер CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синонимы: LY3437943 |
▎ Исследования ретатрутида
Какова основа исследования Ретарутида?
Глобальная распространенность ожирения и диабета 2 типа продолжает расти, что представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Существующие одно- или двухцелевые препараты имеют ограничения по эффективности и безопасности. Основываясь на теории многоцелевой синергической регуляции через желудочно-кишечную инсулиновую ось, исследования выявили взаимодополняющую роль GLP-1, GIP и глюкагона в метаболической регуляции, что обеспечивает теоретическую основу для разработки мультирецепторных агонистов.
Основываясь на предыдущем опыте разработки лекарств с двойной мишенью, исследователи разработали и оптимизировали Ретарутид на основе структурных характеристик и сигнальных механизмов этих тройных рецепторов. Одновременно активируя GLP-1R, GIPR и GCGR, он достигает более эффективного контроля гликемии и снижения веса.
Каков механизм действия Ретарутида?
Рецепторный агонизм
Ретатрутид действует как агонист тройных рецепторов, воздействуя на рецепторы GLP-1, GCGR и GIP [1]..
Агонизм рецептора GLP-1: GLP-1 представляет собой инкретиновый гормон, секретируемый L-клетками кишечника. Связываясь с рецепторами GLP-1, Ретарутид стимулирует секрецию инсулина в зависимости от концентрации глюкозы. Во время гипергликемии ретатрутид связывается с рецепторами GLP-1, активируя нижестоящие сигнальные пути, которые побуждают β-клетки поджелудочной железы секретировать инсулин и снижать уровень глюкозы в крови. Он также ингибирует секрецию глюкагона и снижает выработку глюкозы в печени, дополнительно стабилизируя уровень глюкозы в крови. Агонизм рецептора GLP-1 также задерживает опорожнение желудка, увеличивает насыщение и снижает потребление пищи, помогая контролировать вес [2]..
Агонизм рецептора GCGR: глюкагон обычно действует во время гипогликемии, повышая уровень глюкозы в крови. Агонистическое действие ретатрутида на GCGR является сложным. В жировой ткани он способствует липолизу и усиливает окисление жирных кислот, тем самым увеличивая расход энергии. В печени умеренный агонизм GCGR может регулировать такие процессы, как глюконеогенез, оптимизируя метаболическую функцию печени. Это предотвращает чрезмерный глюконеогенез, вызывающий гипергликемию, сохраняя при этом достаточную стабильность глюкозы в крови для удовлетворения энергетических потребностей организма [1]..
Агонизм рецептора GIP: GIP, еще один гормон инкретина, секретируется К-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки после еды. Агонизм ретатрутида к рецептору GIP усиливает секрецию инсулина, взаимодействуя с GLP-1 и улучшая регуляцию глюкозы. И наоборот, активация рецептора GIP может влиять на липидный обмен и энергетический баланс. Исследование Бжозовской П. показывает, что ГИП способствует поглощению глюкозы и синтезу липидов в адипоцитах. Однако под влиянием Ретатрутида передача сигналов GIP модулируется для оптимизации использования энергии, а не только для содействия накоплению жира, тем самым помогая контролировать вес [1]..
Рисунок 1. Механизм действия Ретарутида [3].
Комплексная регуляция метаболических процессов
Регуляция энергетического обмена: активируя три упомянутых выше рецептора, Ретарутид комплексно регулирует энергетический обмен. Он способствует липолизу, увеличивая поступление жирных кислот в митохондрии для β-окисления и увеличивая расход энергии. Он уменьшает липогенез путем ингибирования поглощения жирных кислот и синтеза триглицеридов в адипоцитах, тем самым изменяя баланс накопления и расходования энергии в организме, что способствует снижению веса. В соответствующих исследованиях на животных и клинических испытаниях, проведенных Ястребоффом А.М., прием Ретатрутида увеличивал скорость расхода энергии и постепенно снижал содержание жира в организме у людей с ожирением [4]..
Регуляция метаболизма глюкозы: Ретатрутид модулирует уровень глюкозы в крови несколькими путями. Помимо стимуляции секреции инсулина посредством активации рецепторов GLP-1 и GIP, он влияет на метаболизм глюкозы в печени, регулируя GCGR. Он подавляет чрезмерный печеночный глюконеогенез, снижает выработку глюкозы и одновременно усиливает поглощение и утилизацию глюкозы периферическими тканями, тем самым поддерживая нормальный уровень глюкозы в крови. Это особенно важно для пациентов с ожирением и диабетом 2 типа, поскольку они эффективно контролируют уровень глюкозы в крови и улучшают состояние диабетика [2]..
Регуляция метаболизма в печени. В печени Ретатрутид не только модулирует метаболизм глюкозы, но также влияет на метаболизм липидов. Он снижает синтез и накопление триглицеридов в печени, улучшает стеатоз печени и имеет потенциальную терапевтическую ценность при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В клинических исследованиях с участием участников с жировой болезнью печени, связанной с метаболической дисфункцией (MDAFLD), Ретатрутид значительно снижал содержание жира в печени, демонстрируя свое положительное регуляторное влияние на печеночный метаболизм [5]..
Влияние на функцию желудочно-кишечного тракта
Ретатрутид задерживает опорожнение желудка за счет активации рецепторов GLP-1. Медленное опорожнение желудка продлевает время пребывания пищи в желудке, создавая устойчивое чувство сытости и уменьшая последующее потребление пищи. Одновременно он может влиять на секрецию гормонов кишечника и перистальтику кишечника, дополнительно регулируя процессы желудочно-кишечного пищеварения и всасывания питательных веществ, тем самым всесторонне влияя на потребление энергии и массу тела [2]..
Каков синергетический механизм агонистического действия ретатрутида на рецепторы GLP-1, GCGR и GIP?
Синергия в регуляции энергетического обмена
Увеличение расхода энергии: активация GCGR способствует гликогенолизу и глюконеогенезу, повышая уровень глюкозы в крови. Он также увеличивает расход энергии за счет увеличения липидного обмена и подавления потребления пищи за счет центрального насыщения. Агонисты GLP-1R стимулируют секрецию инсулина и оказывают кардиопротекторное и нейропротекторное действие, а также снижают потребление энергии за счет задержки опорожнения желудка и подавления аппетита. Хотя активация GIPR в жировой ткани способствует накоплению липидов, ее центральная активация снижает потребление пищи и облегчает увеличение веса. Ретатрутид одновременно воздействует на эти три рецептора, устанавливая новое равновесие между потреблением и расходом энергии. Таким образом более эффективно достигается дефицит энергии, тем самым способствуя снижению веса.
Регуляция липидного обмена: агонизм GCGR усиливает липидный обмен, тогда как активация GIPR в жировой ткани также влияет на липидный обмен. Агонисты GLP-1R могут косвенно влиять на метаболизм липидов посредством таких механизмов, как улучшение чувствительности к инсулину. Их синергическое действие лучше регулирует синтез, расщепление и транспорт жиров, уменьшая накопление жира и улучшая распределение жира в организме. Например, исследования на пациентах с ожирением показали, что после использования Ретатрутида в течение определенного периода процентное содержание жира в организме уменьшилось, а липидный профиль в некоторой степени улучшился, что позволяет предположить его синергетический эффект в регуляции жирового обмена [6]..
Синергетические эффекты в регуляции уровня глюкозы
Повышенная секреция инсулина. Агонисты GLP-1R снижают уровень глюкозы в крови, связываясь с рецепторами GLP-1 и способствуя секреции инсулина. ГИП аналогичным образом стимулирует β-клетки поджелудочной железы, вызывая эффекты секреции инсулина, аналогичные тем, которые вызываются приемом пищи. Ретатрутид, одновременно активирующий GLP-1R и GIPR, значительно усиливает секрецию инсулина, тем самым более эффективно снижая уровень глюкозы в крови. Хотя GCGR обычно связан с повышенным уровнем глюкозы в крови, его эффекты, такие как стимулирование расхода энергии, могут косвенно способствовать стабильности глюкозы при синергическом воздействии на такие рецепторы, как GLP-1R. Более того, совместное использование GLP-1 и GCGR избирательно противодействует риску гипергликемии, вызванному GCGR, обеспечивая более точную и эффективную регуляцию уровня глюкозы.
Регуляция гомеостаза глюкозы. Синергическая активация этих трех рецепторов выходит за рамки простой секреции инсулина и охватывает комплексную регуляцию гомеостаза глюкозы. Влияя на поглощение, утилизацию и хранение глюкозы во многих тканях, включая печень, мышцы и жировую ткань, Ретатрутид поддерживает уровень глюкозы в крови в относительно стабильном диапазоне, предотвращая значительные колебания. В исследовании Николлса С. с участием пациентов с диабетом 2 типа введение ретатрутида приводило к значительному снижению уровня гликированного гемоглобина, что указывает на его положительное влияние на долгосрочный гликемический контроль и демонстрирует синергетический эффект трех рецепторов в регуляции гомеостаза глюкозы [6]..
Синергическая активация путей передачи сигнала
Активация общего сигнального пути: GLP-1R, GCGR и GIPR в первую очередь передают сигнал через белки G (Gαs). Когда Ретарутид действует на эти три рецептора, он сходится, активируя общие нижестоящие пути, такие как путь цАМФ-ПКА. Активация этого общего пути повышает эффективность и эффективность передачи сигнала, усиливая регуляторные эффекты на клеточный метаболизм и физиологические функции.
Координация различных путей. Несмотря на общие пути, каждый рецептор также активирует уникальные сигнальные сети. Ретатрутид синергически модулирует эти различные пути во время активации рецептора, обеспечивая скоординированную метаболическую регуляцию.
Синергетическая регуляция функции желудочно-кишечного тракта
Влияние на секрецию желудочно-кишечных гормонов: агонисты GLP-1R стимулируют секрецию GLP-1, а агонисты GIPR регулируют высвобождение GIP. Эти желудочно-кишечные гормоны играют решающую роль в модуляции моторики желудочно-кишечного тракта, пищеварения и всасывания. Одновременно активируя оба рецептора, Ретатрутид обеспечивает более полную регуляцию секреции желудочно-кишечных гормонов, тем самым влияя на функцию желудочно-кишечного тракта. Он может снизить быстрое всасывание питательных веществ за счет регулирования скорости опорожнения желудка и перистальтики кишечника, помогая контролировать вес и уровень глюкозы в крови.
Улучшение метаболической среды желудочно-кишечного тракта: регулируя секрецию желудочно-кишечных гормонов, Ретатрутид также улучшает метаболическую среду в желудочно-кишечном тракте. Он способствует росту и метаболизму полезных кишечных бактерий и модулирует барьерную функцию кишечника. Эти изменения могут дополнительно повлиять на общее метаболическое состояние организма. Работая синергически с воздействием на энергетический обмен и регуляцию уровня глюкозы в крови, эти механизмы в совокупности способствуют терапевтическому эффекту против ожирения и связанных с ним метаболических нарушений.
Каковы применения Ретатрутида?
Лечение ожирения
Значительный эффект снижения веса: многочисленные клинические исследования демонстрируют эффективность Ретарутида в лечении ожирения. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2, проведенном Jastreboff AM с участием 338 взрослых, участники получали еженедельно Ретатрутид в различных дозах или плацебо в течение 48 недель. Результаты показали, что на 24 неделе группа, принимавшая 1 мг, достигла средней потери веса на 7,2%, группа, принимавшая комбинацию 4 мг, потеряла 12,9%, группа, принимавшая комбинацию 8 мг, потеряла 17,3%, а группа, принимавшая 12 мг, потеряла 17,5%, в то время как группа, принимавшая плацебо, потеряла только 1,6%. К 48 неделе группа, принимавшая 1 мг, достигла средней потери веса на 8,7%, группа, принимавшая комбинацию 4 мг, потеряла 17,1%, группа, принимавшая комбинацию 8 мг, потеряла 22,8%, группа, принимавшая 12 мг, потеряла 24,2%, а группа, принимавшая плацебо, потеряла 2,1%. Среди участников, получавших ретатрутид в дозах 4, 8 и 12 мг, 92%, 100% и 100% достигли потери веса на 5% или больше соответственно. 75%, 91% и 93% достигли потери веса на 10% или больше. и 60%, 75% и 83% достигли потери веса на 15% или больше по сравнению с 27%, 9% и 2% в группе плацебо. Эти данные убедительно демонстрируют эффективность Ретатрутида в снижении веса у пациентов с ожирением [4]..
Лечение диабета 2 типа
Эффективность гликемического контроля: исследования Lopez DC et al. указывают на то, что Ретатрутид положительно влияет на гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа. В исследовании с участием 353 участников Ретатрутид снижал гликированный гемоглобин (HbA1c) на 1,64% по сравнению с плацебо. Это демонстрирует эффективность Ретатрутида в снижении уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа, тем самым способствуя улучшению клинических результатов [7]..
Преимущество комбинированного механизма: Ретатрутид действует на несколько рецепторов, предлагая уникальное преимущество перед агонистами с одним рецептором благодаря комбинированному агонистическому механизму. Он не только снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина, но также повышает чувствительность к инсулину, позволяя клеткам организма более эффективно использовать инсулин для комплексного гликемического контроля. Его эффект снижения веса дополнительно улучшает метаболический статус у пациентов с диабетом 2 типа, поскольку ожирение является значительным фактором риска этого заболевания, а потеря веса способствует лучшему контролю уровня глюкозы в крови [5]..
Лечение неалкогольной жировой болезни печени
Снижение содержания жира в печени: Ретатрутид продемонстрировал способность снижать содержание жира в печени у пациентов с жировой болезнью печени, связанной с метаболической дисфункцией (MDAFLD) и содержанием жира в печени ≥10%. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 98 участников были случайным образом распределены на еженедельные подкожные инъекции ретатрутида (1 мг, 4 мг, 8 мг или 12 мг) или плацебо в течение 48 недель. Результаты показали, что на 24 неделе среднее изменение содержания жира в печени относительно исходного уровня составило -42,9% в группе, принимавшей 1 мг, -57,0% в группе, принимавшей 4 мг, -81,4% в группе, принимавшей 8 мг, и -82,4% в группе, принимавшей 12 мг, по сравнению с +0,3% в группе, принимавшей плацебо. Эти результаты показывают, что Ретатрутид значительно снижает содержание жира в печени, демонстрируя потенциальную терапевтическую ценность при неалкогольной жировой болезни печени [8]..
Улучшение метаболической функции печени: Ретатрутид улучшает метаболическую функцию печени, регулируя энергетический и липидный обмен. Он способствует окислению и распаду печеночных жиров, уменьшает накопление жира в печени, модулирует воспалительные реакции и уровень окислительного стресса в печени, а также оказывает определенное ингибирующее влияние на прогрессирование НАЖБП, тем самым защищая здоровье печени пациентов.
Заключение
Являясь тройным агонистом рецепторов GLP-1R/GIPR/GCGR, Ретатрутид оказывает метаболическое регуляторное действие посредством многоцелевого синергетического механизма. Его эффекты включают активацию GLP-1R для подавления аппетита и задержки опорожнения желудка, тем самым снижая потребление энергии; активация GIPR для усиления секреции инсулина и улучшения чувствительности к инсулину; и активация GCGR для стимулирования липолиза и расхода энергии, одновременно регулируя метаболизм глюкозы в печени и липидный обмен для уменьшения накопления жира. Эта тройная синергия обеспечивает комплексные эффекты, включая мощный контроль гликемии, значительную потерю веса и улучшение метаболизма липидов и жиров в печени. Его основная ценность заключается в лечении ожирения, позволяющем достичь дозозависимого снижения веса с максимальной потерей веса за 48 недель на 24,2%. При диабете 2 типа он эффективно снижает гликированный гемоглобин и улучшает гликемический гомеостаз. При жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией, он значительно снижает содержание жира в печени, демонстрируя высокую эффективность при множественных метаболических нарушениях.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Арун Дж. Саньял — гепатолог и исследователь, специализирующийся на заболеваниях печени, в частности на неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Он является сотрудником Медицинской школы Университета Содружества Вирджинии, где он является преподавателем с 1989 года. Саньял является автором около 1000 публикаций в ведущих журналах, таких как Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine и The Lancet. Его работа была процитирована более 104 000 раз, что отражает его значительное влияние на область гепатологии. Его постоянно финансируют Национальные институты здравоохранения с 1995 года, и он является главным исследователем четырех действующих грантов НИЗ. Саньял также получил признание за лидерство в клинических исследованиях и вклад в разработку стратегий лечения заболеваний печени. Арун Дж. Саньял указан в ссылке на цитирование [5].
