|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ Epitaloni struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: Ala-Glu-Asp-Gly Molekulaarvalem: C 14H 22N 4O9 Molekulmass: 390,35 g/mol CASi number: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 Sünonüümid: epitalon |
▎ Epitalon Research
Milline on Epitaloni uurimistöö taust?
1980. aastatel avastas Vladimir Khavinsoni juhitud Venemaa teadlaste rühm esimest korda Epitalon1 [1] . Epitalon on sünteetiline lühike peptiid, mis koosneb neljast aminohappest: alaniin, glutamiinhape, asparagiinhape ja glütsiin. Selle süntees põhineb looduslikul peptiid-epitalamioonil, mis on ekstraheeritud käbinäärmest. Arvatakse, et epitalonil on melatoniiniga võrreldav antioksüdantne toime ja see võib pikendada eluiga [2] . Teadlased on leidnud, et Epitalon võib stimuleerida telomeraasi aktiivsust. Telomeraas on ensüüm, mis suudab kaitsta ja pikendada telomeere kromosoomide otstes. Inimeste vananedes telomeerid lühenevad, mis on seotud vanusega seotud haiguste ja lühema elueaga. Stimuleerides telomeraasi aktiivsust, võib Epitalon aidata pikendada telomeere, aeglustades seeläbi vananemisprotsessi ja ennetades vananemisega seotud haigusi [1] . Mõned uuringud on näidanud, et Epitalon võib olla seotud CCL11 ja HMGB1 geenide ekspressiooni reguleerimisega ning toimida nende geenide ekspressiooni aktivaatorina. Samal ajal võivad dipeptiidvilon (Lys-Glu) ja tetrapeptiid Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) avaldada oma vananemisvastast toimet, pärssides neid geene. Teadaolevalt reguleerivad Epitalon ja vilon koos geeniekspressiooni ja valgusünteesi, soodustades suremuse vähenemist ja patoloogilise arengu aeglustumist eakatel [3] . Praegu keskenduvad Epitaloni uuringud peamiselt loomkatse etapile ning selle pikaajaline tõhusus ja ohutus inimestel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Kuigi mõned loomkatsed on saavutanud julgustavaid tulemusi, näiteks näriliste puhul, seostatakse Epitaloni pikema eluea ja parema tervisega, nõuab nende tulemuste rakendatavus inimestel siiski täiendavaid uuringuid [1].
Milline on Epitaloni toimemehhanism vananemisvastases võitluses?
Reaktiivsete hapnikuliikide taseme vähendamine:
Reaktiivsed hapniku liigid (ROS) mängivad olulist rolli munarakkude vananemisprotsessis. Liigne ROS põhjustab munarakkude oksüdatiivset kahjustust, mõjutades nende kvaliteeti ja arengupotentsiaali. Uuringud on näidanud, et Epitalon võib vähendada vananemisest põhjustatud munarakkude tsütoplasmaatilise fragmentatsiooni kiirust ja rakusiseste reaktiivsete hapnikuliikide sisaldust [2] . Antioksüdandina suudab Epitalon neutraliseerida intratsellulaarset ROS-i ja vähendada selle kahjustusi munarakkudele. Täpsemalt võib seda saavutada kahel järgmisel viisil: Esiteks, ROS-i otsene puhastamine. Epitalonil võib olla võime ROS-iga vahetult reageerida ja muuta see kahjututeks aineteks. Teiseks antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse suurendamine. Epitalon võib stimuleerida intratsellulaarsete antioksüdantsete ensüümide, nagu superoksiiddismutaas (SOD), katalaas (CAT) jne, aktiivsust. Need ensüümid võivad aidata eemaldada ROS-i ja säilitada rakusisest redoks-tasakaalu.
Mitokondriaalse funktsiooni parandamine:
Mitokondrid mängivad võtmerolli munarakkude energia metabolismis ja rakkude ellujäämises. Munarakkude vananedes väheneb mitokondriaalne funktsioon järk-järgult, mis väljendub mitokondriaalse membraani potentsiaali vähenemises ja mitokondriaalse DNA koopiate arvu vähenemises. Epitalon võib suurendada mitokondriaalse membraani potentsiaali ja mitokondriaalse DNA koopiate arvu [2] . See aitab parandada munarakkude energiavarustust ja säilitada rakkude normaalseid füsioloogilisi funktsioone. Spetsiifiline toimemehhanism võib hõlmata järgmist: Esiteks, mitokondriaalse membraani potentsiaali suurendamine. Mitokondriaalse membraani potentsiaali säilitamine on mitokondrite normaalse funktsiooni jaoks ülioluline. Epitalon võib suurendada mitokondriaalse membraani potentsiaali, reguleerides ioonikanaleid või transportvalke mitokondriaalsel membraanil, suurendades mitokondrite energiatootmisvõimet. Teiseks mitokondriaalse DNA koopiate arvu suurendamine. Mitokondriaalse DNA koopiate arvu suurendamine võib parandada mitokondrite sünteesivõimet ja anda rakkudele rohkem energiat. Epitalon võib suurendada mitokondriaalse DNA koopiate arvu, soodustades mitokondriaalse DNA replikatsiooni või vähendades selle lagunemist.
Spindli ebanormaalse morfoloogia ja kortikaalsete graanulite ebanormaalse eksotsütoosi vähendamine:
Munarakkude vananemisprotsessi käigus suureneb ebanormaalse spindli morfoloogia ja ajukoore graanulite ebanormaalse eksotsütoosi vahekord, mis mõjutab munarakkude viljastumist ja embrüonaalset arenguvõimet. Epitalon võib vähendada spindli ebanormaalse morfoloogia ja kortikaalsete graanulite ebanormaalse eksotsütoosi suhet [2] . See võib olla tingitud Epitaloni regulatiivsest toimest tsütoskeleti ja rakumembraani stabiilsusele: Esiteks, spindli struktuuri stabiliseerimine. Spindel on raku jagunemise protsessis oluline struktuur ja selle ebanormaalne morfoloogia põhjustab kromosoomide ebanormaalset segregatsiooni ja mõjutab munarakkude arengut. Epitalon võib stabiliseerida spindli struktuuri, reguleerides tubuliini polümerisatsiooni ja depolümerisatsiooni, vähendades ebanormaalse morfoloogia esinemist. Teiseks, kortikaalsete graanulite stabiilsuse säilitamine. Kortikaalsed graanulid mängivad munarakkude viljastamisprotsessis olulist rolli. Epitalon võib säilitada kortikaalsete graanulite stabiilsust, reguleerides rakumembraani läbilaskvust või kaltsiumiioonide signaaliülekannet, vähendades ebanormaalse eksotsütoosi esinemist.
Apoptoosi signaalide vähendamine:
Munarakkude vananemisprotsessi ajal suurenevad apoptoosi signaalid, mis põhjustab rakusurma. Epitalon võib vähendada anneksiin V värvimise positiivset määra ja γH2AX fluorestsentsi intensiivsust in vitro vananenud munarakkudes [2] . See näitab, et Epitalon võib vähendada munarakkude apoptoosi. Spetsiifiline mehhanism võib hõlmata järgmist: Esiteks, apoptoosi signaaliraja pärssimine. Epitalon võib pärssida apoptoosisignaalide ülekannet, reguleerides apoptoosi signaaliraja võtmevalke, nagu Bcl-2 perekonna valgud ja kaspaaside perekonna valgud, ning vähendada rakusurma. Teiseks, genoomse stabiilsuse säilitamine. γH2AX on üks DNA kahjustuse markereid. Epitalon võib säilitada genoomse stabiilsuse, vähendades DNA kahjustusi ja vähendades apoptoosisignaale.
Epitalon säilitas normaalse spindli terviklikkuse ja CG-de jaotuse.
Allikas: PubMed [2]
Milline on Epitaloni spetsiifiline toimemehhanism neurodegeneratiivsete haiguste ravis?
Immuunfunktsiooni reguleerimine:
Uuringud on näidanud, et Epitalon võib mõjutada hiirte immuunvastust erinevates stressitingimustes. Seistes silmitsi immuunsust stimuleeriva rotatsioonistressi ja immunosupressiivse kombineeritud stressiga, võib Epitalon suurendada tümotsüütide proliferatsiooniaktiivsust [4] . See tähendab, et Epitalon võib immuunsüsteemi reguleerides suurendada organismi vastupanuvõimet neurodegeneratiivsetele haigustele. Tümotsüütide vohamine on tihedalt seotud immuunsüsteemi talitlusega ning immuunsüsteemil on oluline roll neurodegeneratiivsete haiguste tekkes ja arengus. Näiteks võivad mõned neurodegeneratiivsed haigused olla seotud immuunsüsteemi ebanormaalse aktivatsiooni või düsfunktsiooniga. Epitaloni soodustav toime tümotsüütide proliferatsioonile võib aidata säilitada immuunsüsteemi tasakaalu, leevendades seeläbi neurodegeneratiivsete haiguste sümptomeid.
Mõju signaali ülekanderajale:
Epitalonil on regulatiivne toime interleukiin-1β (IL-1β) signaaliülekande rajale. Täpsemalt võib Epitalon suurendada IL-1β sünergistlikku toimet ja mõjutada ajukoore membraani keramiidi signaaliülekande raja võtmeensüümi, nimelt membraani neutraalse sfingomüelinaasi (nSMaasi) aktiivsust [4] . IL-1β on oluline tsütokiin, mis osaleb mitmesugustes füsioloogilistes ja patoloogilistes protsessides. Neurodegeneratiivsete haiguste korral võib IL-1β ebanormaalne ekspressioon põhjustada neuropõletikku ja neuronite kahjustusi. IL-1β signaaliülekande rada reguleerides võib Epitalon vähendada närvipõletikku ja kaitsta neuroneid kahjustuste eest. Lisaks on nSMaasi aktiivsuse muutused seotud ka neurodegeneratiivsete haigustega. NSMaasi aktiivsuse reguleerimine Epitaloni poolt võib aidata säilitada närvirakkude normaalset funktsiooni. Kokkuvõtteks võib öelda, et Epitaloni toimemehhanism neurodegeneratiivsete haiguste ravis võib hõlmata immuunregulatsiooni ja signaaliülekande raja reguleerimist. Praegused uuringud Epitaloni kohta neurodegeneratiivsete haiguste ravis on aga alles esialgses etapis ning selle tõhususe ja ohutuse kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.
Epitaloni uurimistöö edenemine
Mõju munarakkude kvaliteedile
Munarakkude vananemise edasilükkamine:
In vitro eksperimentaalsed uuringud on leidnud, et Epitalon võib vähendada rakusiseste reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) taset vananenud hiire munarakkudes pärast ovulatsiooni. Aja jooksul väheneb munarakkude arengupotentsiaal järk-järgult pärast ovulatsiooni in vivo või in vitro. Sünteetilise lühikese peptiidina toimib Epitalon sarnaselt melatoniiniga ja on tõhus antioksüdant, mille eeliseks võib olla eluea pikenemine. Ravi Epitaloniga vähendas oluliselt spindli defektide esinemissagedust ja kortikaalsete graanulite ebanormaalset jaotumist 12-tunnise ja 24-tunnise vananemise ajal ning suurendas samal ajal mitokondriaalse membraani potentsiaali ja mitokondriaalse DNA koopiate arvu, vähendades seeläbi munarakkude apoptoosi 24-tunnise in vitro vananemise ajal. Need tulemused näitavad, et Epitalon võib ootsüütide vananemisprotsessi in vitro edasi lükata, reguleerides mitokondriaalset aktiivsust ja ROS-i taset [2].
Munarakkude kvaliteedi parandamine:
0,1 mM Epitaloni lisamine in vitro kultiveerimissöötmele võib vähendada tsütoplasma fragmenteerumise kiirust munarakkude partenogeneetilises aktivatsioonis, mis on põhjustatud ovulatsioonijärgsest in vitro vananemisest, vähendada spindli ebanormaalse morfoloogia ja ajukoore graanulite ebanormaalse eksotsütoosi suhet, suurendada mitokondriaalse membraani mitokondriaalse potentsiaali ja mitokondriaalse membraani positiivse koopiate arvu värvimine ja γH2AX fluorestsentsi intensiivsus in vitro vananenud munarakkudes. See näitab, et Epitalon võib parandada ootsüütide in vitro vananemisprotsessi käigus organellide häireid ja parandada munarakkude kvaliteeti (Xue Yue).
Mõju närvirakkude diferentseerumisele
Uuringud on leidnud, et AEDG peptiid (Epitalon) võib suurendada neurogeensete diferentseerumismarkerite sünteesi inimese igemete mesenhümaalsetes tüvirakkudes, nagu Nestin, GAP43, β Tubulin III ja Doublecortin. Molekulaarsed modelleerimismeetodid näitavad, et Epitalon seondub eelistatult H1/6 ja H1/3 histoonidega, mis võib olla üks mehhanisme nende neuronite diferentseerumise geenide transkriptsiooni suurendamiseks [5].
Reguleeriv toime närvisüsteemile
Neuronaalse aktiivsuse reguleerimine:
Rottidega läbiviidud uuringute käigus on leitud, et Epitaloni (2 ng) ninasisene infusioon võib mõne minuti jooksul oluliselt aktiveerida rottide ajukoore neuraalset aktiivsust ning neuronite tulistamissagedus suureneb 2–2,5 korda [6] . Mõnel salvestusel täheldati ka mitmest etapist koosnevaid keerulisi reaktsioone. Neuronite spontaanse aktiivsuse suurenemine Epitaloni poolt on tingitud juba aktiivsete üksuste suuremast sagedusest ja varem vaikinud rakkude osalemisest. Vähemalt Epitaloni toime esimest etappi saab seletada selle peptiidi otsese mõjuga motoorse ajukoore rakkudele.
Stressi kaitseefekt:
Epitalon omab stressi kaitset hiirtel, kes puutuvad kokku erinevate stressitingimustega. Katsed on näidanud, et Epitalon suurendab tümotsüütide proliferatsiooni aktiivsust. Olenemata sellest, kas see on tugevdatud immuunsüsteemi stimuleeriva pöörlemisstressi korral või pärsitud immunosupressiivse kombineeritud stressi korral, võib Epitalon mängida reguleerivat rolli (Vladimir Kh Khavinson, 2002). Samal ajal võib Epitalon suurendada ka interleukiin-1β (IL-1β) sünergistlikku toimet ja avaldada mõju stressist põhjustatud muutustele sfingomüelinaasi (nSMaasi) aktiivsuses ajukoore membraanis. See näitab, et Epitalonil on stressikaitseefekt IL-1β signaaliülekande tasemel sfingomüeliini rajas ja sihtmärk-tümotsüütide proliferatsiooni tasemel närvikudedes.
Mõju ahviliste endokriinsele funktsioonile:
Eakate reesusahvide puhul võib Epitalon vähendada glükoosi ja insuliini baastaset ning tõsta öist basaalmelatoniini taset. Samal ajal võib Epitalon vähendada plasma glükoosivastuse kõvera all olevat pindala, suurendada glükoosi kadumise kiirust ja normaliseerida plasma insuliini kineetikat vastusena glükoosi manustamisele. See näitab, et Epitalon on paljulubav tegur primaatide vanusega seotud endokriinse düsfunktsiooni taastamiseks [7].
Epitaloni potentsiaalne kasutamine närvisüsteemi haiguste ravis
Alzheimeri tõbi: Alzheimeri tõbi on levinud neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustab peamiselt kognitiivse funktsiooni langus ja mälukaotus. Praegused uuringud näitavad, et Alzheimeri tõbi on seotud neurogeense diferentseerumise halvenemisega. Alzheimeri tõvega patsientide ajus väheneb neuraalsete tüvirakkude arv, samuti on pärsitud nende diferentseerumisvõime. Epitalon võib soodustada neuraalsete tüvirakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist, suurendada neuronite arvu ja parandada Alzheimeri tõvega patsientide kognitiivset funktsiooni. Lisaks võib Epitalon reguleerida ka neurotransmitterite vabanemist, parandades Alzheimeri tõvega patsientide mälu ja õppimisvõimet [8].
Parkinsoni tõbi: Parkinsoni tõbi on neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustavad peamiselt motoorsed häired. Selle peamiseks patoloogiliseks tunnuseks on dopamiinergiliste neuronite kadumine substantia nigras. Praegused ravimeetodid leevendavad sümptomeid peamiselt dopamiini lisamisega või dopamiini lagunemise pärssimisega, kuid need meetodid ei suuda haiguse progresseerumist peatada. Neuraalsete tüvirakkude siirdamine on potentsiaalne ravimeetod, kuid närvi tüvirakkude allikas ja diferentseerumisvõime on endiselt probleem. Epitalon võib soodustada neuraalsete tüvirakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist, suurendada dopamiinergiliste neuronite arvu ja parandada Parkinsoni tõvega patsientide motoorset funktsiooni [8].
Insult ja ajukahjustus: insult on tavaline ajuveresoonkonna haigus ja selle peamine tagajärg on neuronite surm ja neuroloogiline düsfunktsioon. Ajukahjustused võivad samuti põhjustada neuronite kadu ja talitlushäireid. Neuraalsed tüvirakud mängivad olulist rolli insuldi ja ajukahjustuse järgses paranemises ja regenereerimises. Epitalon võib soodustada neuraalsete tüvirakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist, suurendada neuronite arvu ja parandada insuldi ja ajukahjustusega patsientide neuroloogilist funktsiooni [8].
Kokkuvõtteks võib öelda, et sünteetilise tetrapeptiidina seisneb Epitaloni põhiline vananemisvastane mehhanism telomeraasi pöördtranskriptaasi subühiku (TERT) geeni ekspressiooni aktiveerimises, pikendades telomeeride pikkust ja säilitades telomeraasi aktiivsust, sekkudes seeläbi rakkude vananemise põhiprotsessi. Selle tähtsus seisneb vananemisvastase sekkumise esmakordses realiseerimises telomeeride bioloogia vaatenurgast, murdes läbi traditsiooniliste antioksüdantide piirangud, mis on suunatud ainult vabadele radikaalidele, ja pakkudes uut sihtmärki vanusega seotud haiguste, nagu Alzheimeri tõbi ja südame-veresoonkonna haigused, edasilükkamiseks. Kuigi selle pikaajalist ohutust (eriti vähiriski) tuleb III faasi kliinilistes uuringutes veel kontrollida, on see esimese telomeraasi aktivaatori tüüpi vananemisvastase ravimi uurimis- ja arendustegevuse paradigma, kuid see tähistab revolutsioonilist läbimurret vananemise sekkumises alates sümptomite paranemisest kuni molekulaarse mehhanismi reguleerimiseni ja eeldatavasti soodustab inimeste tervena elatud eluea pikenemist.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor Vladimir Khavinson on silmapaistev Venemaa biogerontoloog ja peptiidide bioregulaatorite uurija. Ta on Peterburi Bioregulatsiooni ja Gerontoloogia Instituudi direktor ning Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia liige. Khavinson on andnud olulise panuse vananemisuuringute valdkonda ja kirjutanud arvukalt publikatsioone sellistes mainekates ajakirjades nagu 'Molecular Biology of Aging' ja 'Journal of Anti-Aging Medicine'. Tema töö keskendub peamiselt peptiidsete bioregulaatorite väljatöötamisele ja rakendamisele, et võidelda vanusega seotud haigustega ja parandada tervist. Khavinsoni uuringud on avaldanud mõju gerontoloogia valdkonnas, pakkudes uusi teadmisi ja terapeutilisi lähenemisviise tervislikuks vananemiseks. Vladimir Khavinson on loetletud tsitaadi viites [5].
