|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ Epitalono struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: Ala-Glu-Asp-Gly Molekulinė formulė: C 14H 22N 4O9 Molekulinė masė: 390,35 g/mol CAS numeris: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 Sinonimai: Epitalonas |
▎ Epitalon tyrimai
Koks yra Epitalon tyrimų pagrindas?
Devintajame dešimtmetyje Rusijos tyrinėtojų grupė, vadovaujama Vladimiro Khavinsono, pirmą kartą atrado Epitalon1 [1] . Epitalon yra sintetinis trumpas peptidas, sudarytas iš keturių aminorūgščių: alanino, glutamo rūgšties, asparto rūgšties ir glicino. Jo sintezė pagrįsta natūraliu peptidiniu epitalamionu, išgautu iš kankorėžinės liaukos. Manoma, kad epitalonas turi antioksidacinį poveikį, panašų į melatonino poveikį, ir gali prailginti gyvenimo trukmę [2] . Mokslininkai nustatė, kad Epitalon gali paskatinti telomerazės aktyvumą. Telomerazė yra fermentas, galintis apsaugoti ir išplėsti telomerus chromosomų galuose. Žmonėms senstant telomerai trumpėja, o tai siejama su su amžiumi susijusiomis ligomis ir trumpesne gyvenimo trukme. Stimuliuodamas telomerazės aktyvumą, Epitalon gali padėti išplėsti telomerus, taip sulėtindamas senėjimo procesą ir užkertant kelią su senėjimu susijusioms ligoms [1] . Kai kurie tyrimai parodė, kad Epitalon gali dalyvauti reguliuojant CCL11 ir HMGB1 genų ekspresiją ir veikti kaip šių genų ekspresijos aktyvatorius. Tuo pačiu metu dipeptidinis vilonas (Lys-Glu) ir tetrapeptidas Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) gali turėti senėjimą stabdantį poveikį slopindami šiuos genus. Yra žinoma, kad Epitalon ir vilon kartu reguliuoja genų ekspresiją ir baltymų sintezę, skatina vyresnio amžiaus žmonių mirtingumo ir patologinio vystymosi sulėtėjimą [3] . Šiuo metu Epitalon tyrimuose daugiausia dėmesio skiriama eksperimento su gyvūnais etapui, o jo ilgalaikis veiksmingumas ir saugumas žmonėms nėra iki galo nustatytas. Nors kai kurie tyrimai su gyvūnais davė vilčių teikiančių rezultatų, pavyzdžiui, su graužikais, Epitalon siejamas su ilgesne gyvenimo trukme ir geresne sveikata, šių rezultatų pritaikymui žmonėms vis dar reikia tolesnių tyrimų [1]..
Koks yra Epitalon veikimo mechanizmas senėjimo stabdymo srityje?
Reaktyviųjų deguonies rūšių kiekio mažinimas:
Reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) vaidina svarbų vaidmenį oocitų senėjimo procese. Per didelis ROS sukels oksidacinę žalą oocitams, paveikdamas jų kokybę ir vystymosi potencialą. Tyrimai parodė, kad Epitalon gali sumažinti citoplazminės oocitų fragmentacijos greitį, kurį sukelia senėjimas, ir tarpląstelinių reaktyviųjų deguonies rūšių kiekį [2] . Kaip antioksidantas, Epitalon gali neutralizuoti tarpląstelinę ROS ir sumažinti jo žalą oocitams. Tiksliau, tai galima pasiekti šiais dviem būdais: Pirma, tiesiogiai pašalinant ROS. Epitalon gali turėti galimybę tiesiogiai reaguoti su ROS ir paversti jį nekenksmingomis medžiagomis. Antra, antioksidacinių fermentų aktyvumo didinimas. Epitalon gali stimuliuoti tarpląstelinių antioksidacinių fermentų, tokių kaip superoksido dismutazė (SOD), katalazė (CAT) ir kt., aktyvumą. Šie fermentai gali padėti pašalinti ROS ir palaikyti tarpląstelinį redokso balansą.
Mitochondrijų funkcijos gerinimas:
Mitochondrijos vaidina pagrindinį vaidmenį energijos metabolizme ir oocitų ląstelių išlikime. Ocitams senstant, mitochondrijų funkcija palaipsniui mažės, pasireiškianti mitochondrijų membranos potencialo ir mitochondrijų DNR kopijų skaičiaus sumažėjimu. Epitalonas gali padidinti mitochondrijų membranos potencialą ir mitochondrijų DNR kopijų skaičių [2] . Tai padeda pagerinti oocitų aprūpinimą energija ir palaikyti normalias fiziologines ląstelių funkcijas. Konkretus veikimo mechanizmas gali apimti: Pirma, padidinti mitochondrijų membranos potencialą. Mitochondrijų membranos potencialo palaikymas yra labai svarbus normaliai mitochondrijų funkcijai. Epitalon gali padidinti mitochondrijų membranos potencialą reguliuodamas jonų kanalus arba transportavimo baltymus ant mitochondrijų membranos, padidindamas mitochondrijų energijos gamybos pajėgumus. Antra, didinant mitochondrijų DNR kopijų skaičių. Padidinus mitochondrijų DNR kopijų skaičių, galima pagerinti mitochondrijų sintezės gebėjimus ir suteikti ląstelėms daugiau energijos. Epitalon gali padidinti mitochondrijų DNR kopijų skaičių skatindamas mitochondrijų DNR replikaciją arba sumažindamas jos skaidymą.
Nenormalios veleno morfologijos ir nenormalios žievės granulių egzocitozės mažinimas:
Ocitų senėjimo metu padidės nenormalios verpstės morfologijos ir nenormalios žievės granulių egzocitozės santykiai, o tai turės įtakos oocitų apvaisinimui ir embriono vystymuisi. Epitalonas gali sumažinti nenormalios veleno morfologijos ir nenormalios žievės granulių egzocitozės santykį [2] . Tai gali būti dėl reguliuojamojo Epitalon poveikio citoskeleto ir ląstelės membranos stabilumui: Pirma, stabilizuojant veleno struktūrą. Verpstė yra svarbi ląstelių dalijimosi proceso struktūra, o jos nenormali morfologija sukels nenormalią chromosomų segregaciją ir turės įtakos oocitų vystymuisi. Epitalon gali stabilizuoti veleno struktūrą, reguliuodamas tubulino polimerizaciją ir depolimerizaciją, sumažindamas nenormalios morfologijos atsiradimą. Antra, žievės granulių stabilumo palaikymas. Žievės granulės vaidina svarbų vaidmenį oocitų apvaisinimo procese. Epitalon gali išlaikyti žievės granulių stabilumą reguliuodamas ląstelės membranos pralaidumą arba kalcio jonų signalizaciją, sumažindamas nenormalios egzocitozės atsiradimą.
Apoptozės signalų mažinimas:
Ocitų senėjimo proceso metu padidės apoptozės signalai, o tai lemia ląstelių mirtį. Epitalon gali sumažinti teigiamą aneksino V dažymo greitį ir γH2AX fluorescencijos intensyvumą in vitro senyvuose oocituose [2] . Tai rodo, kad Epitalon gali sumažinti oocitų apoptozę. Specifinis mechanizmas gali apimti: Pirma, apoptozės signalizacijos kelio slopinimą. Epitalon gali slopinti apoptozės signalų perdavimą reguliuodamas pagrindinius baltymus apoptozės signalizacijos kelyje, tokius kaip Bcl-2 šeimos baltymai ir kaspazių šeimos baltymai, ir sumažinti ląstelių mirtį. Antra, genomo stabilumo palaikymas. γH2AX yra vienas iš DNR pažeidimo žymenų. Epitalon gali išlaikyti genomo stabilumą sumažindamas DNR pažeidimus ir sumažindamas apoptozės signalus.
Epitalonas palaikė normalų veleno vientisumą ir CG pasiskirstymą.
Šaltinis: PubMed [2]
Koks specifinis Epitalon veikimo būdas gydant neurodegeneracines ligas?
Imuninės funkcijos reguliavimas:
Tyrimai parodė, kad Epitalon gali paveikti pelių imuninį atsaką esant įvairioms streso sąlygoms. Imunitetą stimuliuojančio rotacinio streso ir imunosupresinio kombinuoto streso akivaizdoje Epitalon gali padidinti timocitų proliferacijos aktyvumą [4] . Tai reiškia, kad Epitalon gali sustiprinti organizmo atsparumą neurodegeneracinėms ligoms reguliuodamas imuninę sistemą. Timocitų dauginimasis yra glaudžiai susijęs su imuninės sistemos funkcija, o imuninė sistema atlieka svarbų vaidmenį neurodegeneracinių ligų atsiradimui ir vystymuisi. Pavyzdžiui, kai kurios neurodegeneracinės ligos gali būti susijusios su nenormaliu imuninės sistemos aktyvavimu arba disfunkcija. Skatinamasis Epitalon poveikis timocitų dauginimuisi gali padėti palaikyti imuninės sistemos pusiausvyrą ir taip palengvinti neurodegeneracinių ligų simptomus.
Įtaka signalo perdavimo keliui:
Epitalonas reguliuoja interleukino-1β (IL-1β) signalo perdavimo kelią. Konkrečiai, Epitalon gali padidinti sinergetinį IL-1β poveikį ir paveikti pagrindinio fermento, vykstančio ceramido signalo perdavimo kelyje, smegenų žievės membranoje, ty membranos neutralios sfingomielinazės (nSMase) aktyvumą [4] . IL-1β yra svarbus citokinas, dalyvaujantis įvairiuose fiziologiniuose ir patologiniuose procesuose. Sergant neurodegeneracinėmis ligomis, nenormali IL-1β ekspresija gali sukelti neurouždegimą ir neuronų pažeidimus. Reguliuodamas IL-1β signalo perdavimo kelią, Epitalon gali sumažinti neuronų uždegimą ir apsaugoti neuronus nuo pažeidimų. Be to, nSMazės aktyvumo pokyčiai taip pat susiję su neurodegeneracinėmis ligomis. Epitalon reguliuojamas nSMase aktyvumas gali padėti palaikyti normalią nervų ląstelių funkciją. Apibendrinant galima teigti, kad Epitalon veikimo būdas gydant neurodegeneracines ligas gali apimti imuninį reguliavimą ir signalo perdavimo kelio reguliavimą. Tačiau dabartiniai Epitalon tyrimai gydant neurodegeneracines ligas vis dar yra pradiniame etape, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų patvirtintas jo veiksmingumas ir saugumas.
Epitalon tyrimų eiga
Poveikis oocitų kokybei
Ocitų senėjimo atidėjimas:
Eksperimentiniais in vitro tyrimais nustatyta, kad Epitalon gali sumažinti tarpląstelinių reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) kiekį senų pelių oocituose po ovuliacijos. Laikui bėgant, oocitų vystymosi potencialas palaipsniui mažės po ovuliacijos in vivo arba in vitro. Kaip sintetinis trumpas peptidas, Epitalon veikia panašiai kaip melatoninas ir yra veiksmingas antioksidantas, kuris gali prailginti gyvenimo trukmę. Gydymas Epitalon žymiai sumažino veleno defektų dažnį ir nenormalų žievės granulių pasiskirstymą per 12 valandų ir 24 valandas senėjimo, tuo pačiu padidindamas mitochondrijų membranos potencialą ir mitochondrijų DNR kopijų skaičių, taip sumažindamas oocitų apoptozę per 24 valandas senėjimo in vitro. Šie rezultatai rodo, kad Epitalon gali sulėtinti oocitų senėjimo procesą in vitro reguliuodamas mitochondrijų aktyvumą ir ROS lygį [2].
Ocitų kokybės gerinimas:
Pridėjus 0,1 mM Epitalon į in vitro auginimo terpę, galima sumažinti citoplazmos fragmentacijos greitį partenogenetinėje oocitų aktyvacijoje, kurią sukelia in vitro senėjimas po ovuliacijos, sumažinti nenormalios veleno morfologijos ir nenormalios žievės granulių egzocitozės santykį, padidinti mitochondrijų priedo membranos potencialą ir teigiamą DNR kopijų skaičių bei mitochondrijų V priedo potencialą. dažymas ir γH2AX fluorescencijos intensyvumas in vitro senyvuose oocituose. Tai rodo, kad Epitalon gali pagerinti organelių sutrikimą in vitro oocitų senėjimo proceso metu ir pagerinti oocitų kokybę (Xue Yue).
Poveikis nervinių ląstelių diferenciacijai
Tyrimai parodė, kad AEDG peptidas (Epitalon) gali padidinti neurogeninių diferenciacijos žymenų sintezę žmogaus dantenų mezenchiminėse kamieninėse ląstelėse, tokiose kaip Nestin, GAP43, β Tubulin III ir Doublecortin. Molekulinio modeliavimo metodai rodo, kad Epitalon pirmiausia jungiasi su H1/6 ir H1/3 histonais, kurie gali būti vienas iš šių neuronų diferenciacijos genų transkripcijos didinimo mechanizmų [5].
Reguliuojamasis poveikis nervų sistemai
Reguliuoja neuronų veiklą:
Atliekant tyrimus su žiurkėmis nustatyta, kad Epitalon (2 ng) infuzija į nosį gali per kelias minutes reikšmingai suaktyvinti žiurkių smegenų žievės nervinį aktyvumą, o neuronų šaudymo dažnis padidėja 2–2,5 karto [6] . Kai kuriuose įrašuose taip pat buvo stebimi sudėtingi atsakai, susidedantys iš kelių etapų. Epitalono spontaniško neuronų aktyvumo padidėjimą sukelia didesnis jau aktyvių vienetų dažnis ir anksčiau tylėjusių ląstelių dalyvavimas. Bent jau pirmasis Epitalon veikimo etapas gali būti paaiškintas tiesioginiu šio peptido poveikiu motorinės žievės ląstelėms.
Apsauginis nuo streso poveikis:
Epitalon turi apsaugą nuo streso pelėms, veikiamoms skirtingomis streso sąlygomis. Eksperimentai parodė, kad Epitalon padidina timocitų proliferacijos aktyvumą. Nesvarbu, ar Epitalon sustiprinamas imuninę sistemą stimuliuojantis rotacinis stresas, ar slopinamas kartu su imunosupresiniu stresu, Epitalon gali atlikti reguliavimo vaidmenį (Vladimiras Kh Khavinsonas, 2002). Tuo pačiu metu Epitalon taip pat gali padidinti interleukino-1β (IL-1β) sinergetinį poveikį ir turėti įtakos sfingomielinazės (nSMazės) aktyvumo pokyčiams smegenų žievės membranoje, kuriuos sukelia stresas. Tai rodo, kad Epitalon turi apsaugos nuo streso poveikį IL-1β signalo perdavimo sfingomielino kelyje lygiu ir tikslinių timocitų proliferacijos nerviniuose audiniuose lygiu.
Poveikis nežmoginių primatų endokrininei funkcijai:
Senyvoms rezus beždžionėms Epitalon gali sumažinti bazinį gliukozės ir insulino kiekį bei padidinti bazinį naktinio melatonino kiekį. Tuo pačiu metu Epitalon gali sumažinti plotą po plazmos gliukozės atsako kreive, padidinti gliukozės 'dingimo' greitį ir normalizuoti plazmos insulino kinetiką reaguojant į gliukozės skyrimą. Tai rodo, kad Epitalon yra daug žadantis veiksnys atkuriant su amžiumi susijusią endokrininę disfunkciją primatuose [7].
Galimas Epitalon taikymas gydant nervų sistemos ligas
Alzheimerio liga: Alzheimerio liga yra dažna neurodegeneracinė liga, kuriai daugiausia būdingas pažinimo funkcijų ir atminties praradimas. Dabartiniai tyrimai rodo, kad Alzheimerio liga yra susijusi su sutrikusia neurogenine diferenciacija. Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse mažėja nervinių kamieninių ląstelių skaičius, taip pat slopinamas jų diferenciacijos gebėjimas. Epitalon gali skatinti nervinių kamieninių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, padidinti neuronų skaičių ir pagerinti Alzheimerio liga sergančių pacientų pažinimo funkciją. Be to, Epitalon taip pat gali reguliuoti neuromediatorių išsiskyrimą, pagerinti Alzheimerio liga sergančių pacientų atmintį ir mokymosi gebėjimus [8].
Parkinsono liga: Parkinsono liga yra neurodegeneracinė liga, kuriai dažniausiai būdingi motoriniai sutrikimai. Pagrindinis jo patologinis požymis yra dopaminerginių neuronų praradimas juodojoje nigroje. Dabartiniai gydymo metodai daugiausia palengvina simptomus papildydami dopamino arba slopindami dopamino skaidymą, tačiau šie metodai negali sustabdyti ligos progresavimo. Nervų kamieninių ląstelių transplantacija yra galimas gydymo metodas, tačiau nervų kamieninių ląstelių šaltinis ir diferenciacijos gebėjimas vis dar yra problema. Epitalon gali skatinti nervinių kamieninių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, padidinti dopaminerginių neuronų skaičių ir pagerinti Parkinsono liga sergančių pacientų motorinę funkciją [8].
Insultas ir smegenų sužalojimas: Insultas yra dažna smegenų kraujagyslių liga, o pagrindinė jo pasekmė yra neuronų mirtis ir neurologinės funkcijos sutrikimas. Smegenų pažeidimas taip pat gali sukelti neuronų praradimą ir disfunkciją. Neuroninės kamieninės ląstelės atlieka svarbų vaidmenį atkuriant ir regeneruojant po insulto ir smegenų sužalojimo. Epitalon gali skatinti nervinių kamieninių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, padidinti neuronų skaičių ir pagerinti pacientų, patyrusių insultą ir smegenų traumą, neurologinę funkciją [8].
Apibendrinant galima pasakyti, kad Epitalon, kaip sintetinio tetrapeptido, pagrindinis senėjimą stabdantis mechanizmas yra aktyvinti telomerazės atvirkštinės transkriptazės subvieneto (TERT) geno ekspresiją, pailginti telomerų ilgį ir palaikyti telomerazės aktyvumą, taip įsikišant į pagrindinį ląstelių senėjimo procesą. Jo reikšmė slypi pirmoje kovos su senėjimu intervencijos įgyvendinimu telomerų biologijos požiūriu, peržengiant tradicinių antioksidantų, nukreiptų tik į laisvuosius radikalus, apribojimus ir suteikiant naują tikslą atidėti su amžiumi susijusias ligas, tokias kaip Alzheimerio liga ir širdies ir kraujagyslių ligos. Nors jo ilgalaikis saugumas (ypač vėžio rizika) vis dar turi būti patikrintas III fazės klinikiniais tyrimais, nes tai yra pirmojo telomerazės aktyvatoriaus tipo anti-senėjimo vaisto tyrimų ir plėtros paradigma, jis žymi revoliucinį proveržį senėjimo intervencijoje nuo simptomų gerinimo iki molekulinio mechanizmo reguliavimo ir tikimasi, kad jis paskatins sveiko žmogaus gyvenimo trukmę.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius Vladimiras Khavinsonas yra žymus Rusijos biogerontologas ir peptidų bioreguliatorių tyrinėtojas. Jis yra Sankt Peterburgo Bioreguliacijos ir gerontologijos instituto direktorius ir Rusijos medicinos mokslų akademijos narys. Khavinsonas daug prisidėjo prie senėjimo tyrimų ir yra parašęs daugybę publikacijų patikimuose žurnaluose, tokiuose kaip 'Molecular Biology of Aging' ir 'Journal of Anti-Aging Medicine'. Jo darbas visų pirma skirtas peptidinių bioreguliatorių kūrimui ir taikymui, siekiant kovoti su su amžiumi susijusiomis ligomis ir pagerinti sveikatos būklę. Khavinsono tyrimai turėjo įtakos gerontologijos srityje, siūlydami naujų įžvalgų ir terapinių metodų sveikam senėjimui. Vladimiras Khavinsonas yra nurodytas citatos nuorodoje [5].
