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1キット（10バイアル）
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▎凹型構造
出典: PubChem |
シーケンス: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; 分子式: 221H 342NO46C 68 分子量: 4731 g/mol CAS 番号: 2381089-83-2 パブリケム CID: 171390338 同義語：LY3437943 |
▎レタトルティッドの研究
Retatrutid の研究背景は何ですか?
肥満と 2 型糖尿病の世界的な有病率は増加し続けており、公衆衛生上の重大な課題を引き起こしています。既存の単一標的薬または二重標的薬には有効性と安全性に限界があります。胃腸インスリン軸を介した多標的相乗的制御の理論に基づいた研究により、代謝制御における GLP-1、GIP、およびグルカゴンの相補的役割が明らかになり、多受容体アゴニストの開発に理論的基盤が提供されました。
研究者らは、これまでの二重標的薬開発の経験に基づいて、これらの三重受容体の構造的特徴とシグナル伝達機構に基づいてレタトルチドを設計し、最適化しました。 GLP-1R、GIPR、GCGRを同時に活性化することで、より強力な血糖コントロールと体重減少を実現します。
レタトルチドの作用機序は何ですか?
受容体作動性
Retatrutid は、GLP-1、GCGR、および GIP 受容体を標的とするトリプル受容体アゴニストとして機能します[1].
GLP-1 受容体アゴニズム: GLP-1 は、腸の L 細胞によって分泌されるインクレチン ホルモンです。 GLP-1 受容体に結合すると、Retatrutid はグルコース濃度に依存してインスリン分泌を促進します。高血糖時には、レタトルチドは GLP-1 受容体に結合し、膵臓 β 細胞のインスリン分泌と血糖値の低下を促す下流のシグナル伝達経路を活性化します。また、グルカゴンの分泌を阻害し、肝臓のグルコース排出量を減少させ、血糖をさらに安定させます。 GLP-1 受容体作動作用はまた、胃内容排出を遅らせ、満腹感を高め、食物摂取量を減らし、体重管理に役立ちます[2].
GCGR 受容体アゴニズム: グルカゴンは通常、低血糖時に作用して血糖値を上昇させます。 GCGR に対するレタトルチドのアゴニスト作用は複雑です。脂肪組織では、脂肪分解を促進し、脂肪酸の酸化を増加させ、それによってエネルギー消費を高めます。肝臓では、適度な GCGR アゴニズムが糖新生などのプロセスを調節し、肝臓の代謝機能を最適化している可能性があります。これにより、体のエネルギー需要を満たすのに十分な血糖の安定性を維持しながら、過剰な糖新生が高血糖を引き起こすのを防ぎます[1]。.
GIP 受容体アゴニズム: もう 1 つのインクレチン ホルモンである GIP は、食後に十二指腸と空腸の K 細胞によって分泌されます。レタトルチドの GIP 受容体アゴニズムはインスリン分泌を促進し、GLP-1 と相乗してグルコース制御を改善します。逆に、GIP 受容体の活性化は脂質代謝とエネルギーバランスに影響を与える可能性があります。 Brzozowska P の研究は、GIP が脂肪細胞におけるグルコースの取り込みと脂質合成を促進することを示しています。しかし、Retatrutid の影響下では、GIP シグナル伝達は、単に脂肪の蓄積を促進するのではなく、エネルギー利用を最適化するために調節され、それによって体重管理を助けます[1].
図 1 Retatrutid の作用機序[3].
代謝プロセスの包括的な制御
エネルギー代謝調節：上記の 3 つの受容体を活性化することにより、レタトルチドはエネルギー代謝を総合的に調節します。脂肪分解を促進し、β酸化のためにミトコンドリアへの脂肪酸の侵入を増加させ、エネルギー消費を高めます。脂肪細胞における脂肪酸の取り込みとトリグリセリドの合成を阻害することで脂肪生成を減少させ、それによって体のエネルギー貯蔵と消費のバランスを変化させ、体重減少を促進します。ジャストレボフ AM による関連する動物研究および臨床試験では、レタトルチドの投与により、肥満被験者のエネルギー消費率が増加し、体脂肪含量が徐々に減少しました[4].
グルコース代謝調節: レタトルチドは、複数の経路を通じて血糖を調節します。 GLP-1 および GIP 受容体の活性化を介してインスリン分泌を刺激するだけでなく、GCGR を調節することによって肝臓のグルコース代謝に影響を与えます。過剰な肝臓の糖新生を抑制し、ブドウ糖の産生を減少させ、同時に末梢組織のブドウ糖の取り込みと利用を促進し、それによって正常な血糖値を維持します。これは、2 型糖尿病の肥満患者にとって特に重要であり、効果的に血糖を制御し、糖尿病状態を改善します[2].
肝臓の代謝調節：肝臓内で、レタトルチドはグルコース代謝を調節するだけでなく、脂質代謝にも影響を与えます。肝臓のトリグリセリドの合成と蓄積を減少させ、脂肪肝を改善し、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の潜在的な治療価値を保持します。代謝機能不全関連脂肪肝疾患 (MDAFLD) の参加者を対象とした臨床試験において、レタトルチドは肝臓の脂肪含有量を大幅に減少させ、肝臓代謝に対する正の調節効果を実証しました[5].
胃腸機能への影響
レタトルチドは、GLP-1 受容体を活性化することにより胃内容排出を遅らせます。胃内容排出が遅くなると、胃内での食物の滞留時間が長くなり、満腹感が持続し、その後の食物摂取量が減少します。同時に、腸内ホルモンの分泌と腸の運動性に影響を与え、胃腸の消化と栄養素の吸収プロセスをさらに調節し、それによってエネルギー摂取量と体重に包括的に影響を与える可能性があります [2]。.
GLP-1、GCGR、およびGIP受容体に対するレタトルチドのアゴニスト効果間の相乗メカニズムは何ですか?
エネルギー代謝調節における相乗効果
エネルギー消費の増加: GCGR の活性化によりグリコーゲン分解と糖新生が促進され、血糖値が上昇します。また、脂質代謝を高め、中枢性満腹感を通じて食物摂取を抑制することにより、エネルギー消費を高めます。 GLP-1R アゴニストは、インスリン分泌を刺激し、心臓保護効果と神経保護効果を発揮すると同時に、胃内容排出を遅らせて食欲を抑制することでエネルギー摂取量を減らします。脂肪組織における GIPR の活性化は脂質の蓄積を促進しますが、その中心的な活性化により食物摂取量が減少し、体重増加が軽減されます。 Retatrutid はこれら 3 つの受容体を同時に標的にし、エネルギー摂取と消費の間の新たな平衡を確立します。これにより、より効果的にエネルギー不足が解消され、減量が促進されます。
脂質代謝の調節: GCGR アゴニズムは脂質代謝を促進しますが、脂肪組織における GIPR 活性化も脂質代謝に影響を与えます。 GLP-1R アゴニストは、インスリン感受性の改善などのメカニズムを通じて、脂質代謝に間接的に影響を与える可能性があります。それらの相乗作用により、脂肪の合成、分解、輸送がより適切に制御され、脂肪の蓄積が減少し、体脂肪の分布が改善されます。たとえば、肥満患者を対象とした研究では、レタトルチドを一定期間使用した後、体脂肪率が減少し、脂質プロファイルがある程度改善されたことが示されており、脂肪代謝の調節における相乗効果が示唆されています[6]。.
グルコース調節における相乗効果
インスリン分泌の促進: GLP-1R アゴニストは、GLP-1 受容体に結合してインスリン分泌を促進することにより血糖を低下させます。 GIP も同様に膵臓 β 細胞を刺激し、食事摂取によって誘導されるものと同様のインスリン分泌効果を生み出します。 GLP-1RとGIPRを同時に活性化するレタトルチドは、インスリン分泌を大幅に促進し、それにより血糖値をより効果的に低下させます。 GCGR は通常、血糖値の上昇と関連していますが、エネルギー消費の促進などのその効果は、GLP-1R などの受容体と相乗的に作用することで間接的にグルコースの安定性に寄与する可能性があります。さらに、GLP-1 と GCGR を組み合わせて使用すると、GCGR によって引き起こされる高血糖のリスクに選択的に対抗し、より正確で効果的な血糖調節が可能になります。
グルコース恒常性の調節: これら 3 つの受容体の相乗的活性化は、単なるインスリン分泌を超えて、包括的なグルコース恒常性調節を網羅します。 Retatrutid は、肝臓、筋肉、脂肪などの複数の組織にわたるグルコースの取り込み、利用、貯蔵に影響を与えることで、血糖値を比較的安定した範囲内に維持し、大幅な変動を防ぎます。 2 型糖尿病患者を対象とした Nicholls S による研究では、レタトルチドの投与により糖化ヘモグロビンレベルが大幅に低下し、長期的な血糖コントロールにプラスの影響を及ぼし、グルコース恒常性の調節における 3 つの受容体の相乗効果が実証されました [6].
シグナル伝達経路の相乗的な活性化
共通シグナル経路の活性化: GLP-1R、GCGR、および GIPR は主に G (Gαs) タンパク質を通じてシグナルを伝達します。 Retatrutid がこれら 3 つの受容体に作用すると、cAMP-PKA 経路などの共通の下流経路を活性化するために集中します。この共有経路の活性化により、シグナル伝達の効率と効力が強化され、細胞の代謝と生理学的機能に対する調節効果が増幅されます。
異なる経路の調整: 各受容体は共通の経路を共有しながら、独自のシグナル伝達ネットワークも活性化します。レタトルチドは、受容体活性化中にこれらの異なる経路を相乗的に調節し、協調した代謝制御を可能にします。
胃腸機能の相乗的調節
胃腸ホルモン分泌への影響: GLP-1R アゴニストは GLP-1 分泌を刺激し、GIPR アゴニストは GIP 放出を制御します。これらの胃腸ホルモンは、胃腸の運動性、消化、吸収の調節において重要な役割を果たします。両方の受容体を同時に活性化することにより、レタトルチドは胃腸ホルモン分泌のより包括的な制御を提供し、それによって胃腸機能に影響を与えます。胃内容排出速度と腸の運動性を調節することで急速な栄養素の吸収を減らし、体重と血糖値のコントロールを助ける可能性があります。
胃腸の代謝環境の改善：レタトルチドは、胃腸ホルモンの分泌を調節することにより、胃腸管内の代謝環境も高めます。有益な腸内細菌の成長と代謝を促進し、腸のバリア機能を調節します。これらの変化は、体の全体的な代謝状態にさらに影響を与える可能性があります。これらのメカニズムは、エネルギー代謝および血糖調節に対する効果と相乗的に作用し、集合的に肥満および関連する代謝障害に対する治療効果に貢献します。
Retatrutid の用途は何ですか?
肥満の治療
顕著な減量効果: 複数の臨床試験で、肥満治療におけるレタトルチドの有効性が実証されています。成人338人を対象としたJastreboff AMによる第2相二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、参加者は毎週レタトルチドをさまざまな用量で投与するか、プラセボを48週間投与した。結果は、24週目に、1mg群は平均7.2%の体重減少を達成し、4mg併用群は12.9%減少、8mg併用群は17.3%減少、12mg群は17.5%減少したが、プラセボ群はわずか1.6%の減少しか示さなかった。 48週目までに、1mg群は平均8.7%の体重減少を達成し、4mg併用群は17.1%、8mg併用群は22.8%、12mg群は24.2%、プラセボ群は2.1%の体重減少を達成した。 4mg、8mg、12mgのレタルトルチドを投与された参加者のうち、それぞれ92%、100%、100%が5%以上の体重減少を達成しました。 75%、91%、93% が 10% 以上の減量を達成しました。プラセボ群では27％、9％、2％だったのに対し、60％、75％、83％は15％以上の体重減少を達成した。これらのデータは、肥満患者の体重減少におけるレタトルチドの有効性を決定的に示しています[4]。.
2 型糖尿病の治療
血糖コントロールの有効性: Lopez DC らによる研究。 Retatrutid は、2 型糖尿病患者の血糖コントロールにプラスの影響を与えることを示しています。 353人の参加者が参加した試験では、レタトルチドはプラセボと比較して糖化ヘモグロビン（HbA1c）を1.64％減少させました。これは、2 型糖尿病患者の血糖値を低下させるレタトルチドの有効性を示しており、それによって臨床転帰の改善に貢献しています[7].
複合メカニズムの利点: レタトルチドは複数の受容体に作用し、複合アゴニスト メカニズムを通じて単一受容体アゴニストに比べて独自の利点を提供します。インスリン分泌を刺激して血糖値を下げるだけでなく、インスリン感受性を高め、体細胞がインスリンをより効果的に利用して包括的な血糖コントロールを行えるようにします。肥満はこの状態の重大な危険因子であり、減量はより良い血糖管理を促進するため、その体重減少効果は2型糖尿病患者の代謝状態をさらに改善します [5]。.
非アルコール性脂肪肝疾患の治療
肝脂肪含量の低減: レタトルチドは、代謝機能不全関連脂肪肝疾患 (MDAFLD) および肝脂肪含量 10% 以上の患者の肝脂肪含量を低減する能力を実証しました。無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、98人の参加者が、毎週レタトルチド（1mg、4mg、8mg、または12mg）またはプラセボの皮下注射を48週間受ける群に無作為に割り当てられた。結果は、24週目で、ベースラインに対する肝脂肪含量の平均変化が、プラセボ群の+0.3%と比較して、1mg群で-42.9%、4mg群で-57.0%、8mg群で-81.4%、12mg群で-82.4%であったことを示した。これらの所見は、レタトルチドが肝脂肪含量を大幅に減少させ、非アルコール性脂肪肝疾患に対する潜在的な治療価値を実証していることを示しています[8]。.
肝臓の代謝機能の改善: レタルトルチドは、エネルギーと脂質の代謝を調節することにより肝臓の代謝機能を高めます。肝臓脂肪の酸化と分解を促進し、肝臓内の脂肪蓄積を減少させ、肝臓内の炎症反応と酸化ストレスレベルを調節し、NAFLD の進行に一定の抑制効果を発揮し、それによって患者の肝臓の健康を保護します。
結論
GLP-1R/GIPR/GCGR のトリプル受容体アゴニストとして、Retatrutid は、複数標的の相乗メカニズムを通じて代謝調節効果を発揮します。その効果には、GLP-1R を活性化して食欲を抑制し、胃内容排出を遅らせ、それによってエネルギー摂取量を減らすことが含まれます。 GIPRを活性化してインスリン分泌を促進し、インスリン感受性を改善します。 GCGRを活性化して脂肪分解とエネルギー消費を促進すると同時に、肝臓のグルコースと脂質の代謝を調節して脂肪の蓄積を軽減します。この三重の相乗効果により、強力な血糖コントロール、大幅な体重減少、脂質および肝脂肪代謝の改善などの包括的な効果が得られます。その核となる価値は肥満治療にあり、用量依存的な体重減少を達成し、48 週間で最大 24.2% の減量を達成します。 2 型糖尿病の場合、糖化ヘモグロビンを効果的に低下させ、血糖恒常性を改善します。代謝機能障害に関連する脂肪肝疾患では、肝臓の脂肪含量を大幅に減少させ、複数の代謝障害にわたって強力な効果を示します。
著者について
上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。
科学雑誌の著者
Arun J. Sanyal は、肝臓病、特に非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) と非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) を専門とする肝臓科医および研究者です。彼はバージニア コモンウェルス大学医学部に所属しており、1989 年から同大学の教員を務めています。Sanyal は、Cell Metabolism、Nature Medicine、The New England Journal of Medicine、The Lancet などの主要雑誌に約 1,000 件の論文を執筆しています。彼の研究は 104,000 回以上引用されており、肝臓学の分野における彼の大きな影響を反映しています。彼は 1995 年以来国立衛生研究所から継続的に資金提供を受けており、現在進行中の 4 つの NIH 助成金の主任研究者です。 Sanyal は、臨床研究におけるリーダーシップと肝疾患の治療戦略の開発への貢献でも評価されています。 Arun J. Sanyal は引用文献 [5] に記載されています。
