|
1 bộ (10 lọ)
| Số lượng: | |
|---|---|
▎ Cấu trúc Retatrutid
Nguồn: PubChem |
Trình tự: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Công thức phân tử: C 221H 342N 46O68 Trọng lượng phân tử: 4731 g/mol Số CAS: 2381089-83-2 CID PubChem: 171390338 Từ đồng nghĩa: LY3437943 |
▎ Nghiên cứu về Retatrutid
Nền tảng nghiên cứu của Retatrutid là gì?
Tỷ lệ béo phì và tiểu đường tuýp 2 trên toàn cầu tiếp tục gia tăng, đặt ra thách thức lớn về sức khỏe cộng đồng. Các loại thuốc nhắm mục tiêu đơn hoặc kép hiện có có những hạn chế về hiệu quả và độ an toàn. Dựa trên lý thuyết điều hòa hiệp đồng đa mục tiêu thông qua trục insulin đường tiêu hóa, nghiên cứu đã cho thấy vai trò bổ sung của GLP-1, GIP và glucagon trong điều hòa trao đổi chất, cung cấp nền tảng lý thuyết để phát triển chất chủ vận đa thụ thể.
Dựa trên kinh nghiệm phát triển thuốc nhắm mục tiêu kép trước đó, các nhà nghiên cứu đã thiết kế và tối ưu hóa Retatrutid dựa trên các đặc điểm cấu trúc và cơ chế truyền tín hiệu của ba thụ thể này. Bằng cách kích hoạt đồng thời GLP-1R, GIPR và GCGR, nó đạt được khả năng kiểm soát đường huyết và giảm cân mạnh mẽ hơn.
Cơ chế tác dụng của Retatrutid là gì?
Sự đồng cảm của thụ thể
Retatrutid hoạt động như một chất chủ vận thụ thể ba nhắm vào các thụ thể GLP-1, GCGR và GIP [1].
Chủ vận thụ thể GLP-1: GLP-1 là một hormone incretin được tiết ra bởi tế bào L ở ruột. Khi liên kết với thụ thể GLP-1, Retatrutid thúc đẩy bài tiết insulin theo cách phụ thuộc vào nồng độ glucose. Trong quá trình tăng đường huyết, Retatrutid liên kết với các thụ thể GLP-1, kích hoạt các con đường truyền tín hiệu xuôi dòng thúc đẩy tế bào β tuyến tụy tiết ra insulin và hạ thấp mức đường huyết. Nó cũng ức chế bài tiết glucagon và làm giảm sản lượng glucose ở gan, ổn định đường huyết hơn nữa. Chất chủ vận thụ thể GLP-1 cũng làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, tăng cảm giác no và giảm lượng thức ăn ăn vào, hỗ trợ kiểm soát cân nặng [2].
Chủ nghĩa chủ vận thụ thể GCGR: Glucagon thường hoạt động trong quá trình hạ đường huyết để nâng cao mức đường huyết. Tác dụng chủ vận của Retatrutid trên GCGR rất phức tạp. Trong mô mỡ, nó thúc đẩy quá trình phân giải mỡ và tăng quá trình oxy hóa axit béo, từ đó tăng cường tiêu hao năng lượng. Ở gan, chất chủ vận GCGR vừa phải có thể điều chỉnh các quá trình như tân tạo glucose, tối ưu hóa chức năng trao đổi chất ở gan. Điều này ngăn chặn sự hình thành glucose quá mức gây tăng đường huyết trong khi vẫn duy trì đủ độ ổn định đường huyết để đáp ứng nhu cầu năng lượng của cơ thể [1].
Chủ vận thụ thể GIP: GIP, một loại hormone incretin khác, được tiết ra bởi các tế bào K ở tá tràng và hỗng tràng sau bữa ăn. Chất chủ vận thụ thể GIP của Retatrutid giúp tăng cường tiết insulin, phối hợp với GLP-1 để cải thiện điều hòa glucose. Ngược lại, kích hoạt thụ thể GIP có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid và cân bằng năng lượng. Nghiên cứu của Brzozowska P chỉ ra rằng GIP thúc đẩy sự hấp thu glucose và tổng hợp lipid trong tế bào mỡ. Tuy nhiên, dưới ảnh hưởng của Retatrutid, tín hiệu GIP được điều chỉnh để tối ưu hóa việc sử dụng năng lượng thay vì chỉ thúc đẩy việc lưu trữ chất béo, từ đó hỗ trợ quản lý cân nặng [1].
Hình 1 Cơ chế hoạt động của Retatrutid [3].
Quy định toàn diện về quá trình trao đổi chất
Điều hòa chuyển hóa năng lượng: Bằng cách kích hoạt ba thụ thể nêu trên, Retatrutid điều chỉnh toàn diện quá trình chuyển hóa năng lượng. Nó thúc đẩy quá trình phân giải lipid, tăng sự xâm nhập của axit béo vào ty thể để oxy hóa β và tăng cường tiêu hao năng lượng. Nó làm giảm quá trình tạo lipid bằng cách ức chế sự hấp thu axit béo và tổng hợp chất béo trung tính trong tế bào mỡ, do đó làm thay đổi cân bằng dự trữ và chi tiêu năng lượng của cơ thể để hỗ trợ giảm cân. Trong các nghiên cứu trên động vật có liên quan và các thử nghiệm lâm sàng của Jastreboff AM, việc sử dụng Retatrutid đã làm tăng tỷ lệ tiêu hao năng lượng và giảm dần hàm lượng mỡ trong cơ thể ở những đối tượng béo phì [4].
Điều hòa chuyển hóa glucose: Retatrutid điều chỉnh lượng đường trong máu thông qua nhiều con đường. Ngoài việc kích thích bài tiết insulin thông qua kích hoạt thụ thể GLP-1 và GIP, nó còn ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa glucose ở gan bằng cách điều chỉnh GCGR. Nó ngăn chặn sự hình thành glucose quá mức ở gan, làm giảm sản xuất glucose và đồng thời tăng cường hấp thu và sử dụng glucose ở mô ngoại biên, do đó duy trì mức đường huyết bình thường. Điều này đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân béo phì mắc bệnh tiểu đường loại 2, kiểm soát đường huyết hiệu quả và cải thiện tình trạng bệnh tiểu đường [2].
Điều hòa chuyển hóa ở gan: Trong gan, Retatrutid không chỉ điều chỉnh chuyển hóa glucose mà còn ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid. Nó làm giảm sự tổng hợp và tích lũy chất béo trung tính ở gan, cải thiện tình trạng gan nhiễm mỡ và có giá trị điều trị tiềm năng đối với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD). Trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến những người tham gia mắc bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa (MDAFLD), Retatrutid làm giảm đáng kể hàm lượng mỡ trong gan, chứng tỏ tác dụng điều chỉnh tích cực của nó đối với quá trình chuyển hóa ở gan [5].
Tác dụng lên chức năng tiêu hóa
Retatrutid làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày bằng cách kích hoạt thụ thể GLP-1. Việc làm rỗng dạ dày chậm hơn sẽ kéo dài thời gian lưu trú của thức ăn trong dạ dày, tạo cảm giác no lâu dài và giảm lượng thức ăn ăn vào tiếp theo. Đồng thời, nó có thể ảnh hưởng đến sự tiết hormone và nhu động ruột, điều chỉnh hơn nữa quá trình tiêu hóa và hấp thu chất dinh dưỡng qua đường tiêu hóa, từ đó ảnh hưởng toàn diện đến lượng năng lượng và trọng lượng cơ thể [2].
Cơ chế hiệp đồng giữa tác dụng chủ vận của Retatrutid trên các thụ thể GLP-1, GCGR và GIP là gì?
Sức mạnh tổng hợp trong điều hòa chuyển hóa năng lượng
Tăng tiêu hao năng lượng: Kích hoạt GCGR thúc đẩy quá trình phân giải glycogen và tân tạo glucose để nâng cao mức đường huyết. Nó cũng tăng cường tiêu hao năng lượng bằng cách tăng chuyển hóa lipid và ức chế lượng thức ăn ăn vào thông qua cảm giác no trung tâm. Chất chủ vận GLP-1R kích thích tiết insulin và phát huy tác dụng bảo vệ tim mạch và bảo vệ thần kinh, đồng thời giảm lượng năng lượng nạp vào bằng cách trì hoãn việc làm rỗng dạ dày và ức chế sự thèm ăn. Trong khi hoạt hóa GIPR ở mô mỡ thúc đẩy tích tụ lipid thì hoạt hóa trung tâm của nó lại làm giảm lượng thức ăn ăn vào và giảm bớt tình trạng tăng cân. Retatrutid đồng thời nhắm vào ba thụ thể này, thiết lập trạng thái cân bằng mới giữa năng lượng nạp vào và năng lượng tiêu hao. Điều này giúp đạt được mức thâm hụt năng lượng hiệu quả hơn, từ đó tạo điều kiện giảm cân.
Điều hòa chuyển hóa lipid: Chất chủ vận GCGR giúp tăng cường chuyển hóa lipid, đồng thời hoạt hóa GIPR ở mô mỡ cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid. Chất chủ vận GLP-1R có thể ảnh hưởng gián tiếp đến quá trình chuyển hóa lipid thông qua các cơ chế như cải thiện độ nhạy insulin. Tác dụng hiệp đồng của chúng điều chỉnh tốt hơn quá trình tổng hợp, phân hủy và vận chuyển chất béo, giảm tích tụ chất béo và cải thiện sự phân bổ mỡ trong cơ thể. Ví dụ, các nghiên cứu ở bệnh nhân béo phì cho thấy rằng sau khi sử dụng Retatrutid trong một thời gian, tỷ lệ mỡ trong cơ thể giảm và cấu hình lipid được cải thiện ở một mức độ nào đó, cho thấy tác dụng hiệp đồng của nó trong việc điều chỉnh chuyển hóa chất béo [6].
Tác dụng hiệp đồng trong điều hòa glucose
Tăng cường bài tiết Insulin: Chất chủ vận GLP-1R làm giảm lượng đường trong máu bằng cách liên kết với các thụ thể GLP-1 và thúc đẩy bài tiết insulin. GIP tương tự kích thích tế bào β tuyến tụy tạo ra tác dụng tiết insulin tương tự như tác dụng gây ra bởi chế độ ăn uống. Retatrutid, kích hoạt đồng thời GLP-1R và GIPR, tăng cường đáng kể sự tiết insulin, do đó làm giảm mức đường huyết hiệu quả hơn. Mặc dù GCGR thường liên quan đến tình trạng tăng đường huyết, nhưng tác dụng của nó—chẳng hạn như thúc đẩy tiêu hao năng lượng—có thể góp phần gián tiếp vào sự ổn định glucose khi tác động hiệp đồng với các thụ thể như GLP-1R. Hơn nữa, việc sử dụng kết hợp GLP-1 và GCGR sẽ chống lại một cách có chọn lọc nguy cơ tăng đường huyết do GCGR gây ra, cho phép điều chỉnh glucose chính xác và hiệu quả hơn.
Điều hòa cân bằng nội môi Glucose: Sự kích hoạt hiệp đồng của ba thụ thể này vượt ra ngoài việc tiết insulin đơn thuần để bao gồm điều hòa cân bằng nội môi glucose toàn diện. Bằng cách ảnh hưởng đến sự hấp thu, sử dụng và lưu trữ glucose trên nhiều mô bao gồm gan, cơ và mỡ, Retatrutid duy trì lượng đường trong máu trong phạm vi tương đối ổn định, ngăn ngừa những biến động đáng kể. Trong một nghiên cứu của Nicholls S trên bệnh nhân tiểu đường tuýp 2, sử dụng Retatrutid làm giảm đáng kể nồng độ glycated hemoglobin, cho thấy tác động tích cực của nó lên việc kiểm soát đường huyết lâu dài và chứng minh tác dụng hiệp đồng của ba thụ thể trong việc điều hòa cân bằng nội môi glucose [6].
Kích hoạt hiệp đồng các con đường truyền tín hiệu
Kích hoạt đường dẫn tín hiệu chung: GLP-1R, GCGR và GIPR truyền tín hiệu chủ yếu thông qua các protein G (Gαs). Khi Retatrutid tác động lên ba thụ thể này, nó sẽ hội tụ để kích hoạt các con đường xuôi dòng được chia sẻ như con đường cAMP-PKA. Việc kích hoạt đường dẫn chung này giúp tăng cường hiệu quả và hiệu lực truyền tín hiệu, khuếch đại các tác động điều tiết lên quá trình chuyển hóa tế bào và các chức năng sinh lý.
Phối hợp các con đường riêng biệt: Trong khi chia sẻ các con đường chung, mỗi thụ thể cũng kích hoạt các mạng tín hiệu duy nhất. Retatrutid điều chỉnh các con đường riêng biệt này một cách hiệp đồng trong quá trình kích hoạt thụ thể, cho phép điều hòa trao đổi chất phối hợp.
Điều hòa hiệp đồng chức năng tiêu hóa
Ảnh hưởng đến sự tiết hormone đường tiêu hóa: Chất chủ vận GLP-1R kích thích bài tiết GLP-1, trong khi chất chủ vận GIPR điều hòa giải phóng GIP. Những hormone đường tiêu hóa này đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhu động, tiêu hóa và hấp thu của đường tiêu hóa. Bằng cách kích hoạt đồng thời cả hai thụ thể, Retatrutid cung cấp sự điều hòa toàn diện hơn về sự tiết hormone đường tiêu hóa, do đó ảnh hưởng đến chức năng đường tiêu hóa. Nó có thể làm giảm sự hấp thụ chất dinh dưỡng nhanh chóng bằng cách điều chỉnh tốc độ làm rỗng dạ dày và nhu động ruột, hỗ trợ kiểm soát cân nặng và đường huyết.
Cải thiện môi trường trao đổi chất trong đường tiêu hóa: Bằng cách điều chỉnh sự tiết hormone đường tiêu hóa, Retatrutid cũng tăng cường môi trường trao đổi chất trong đường tiêu hóa. Nó thúc đẩy sự phát triển và trao đổi chất của vi khuẩn có lợi trong đường ruột và điều chỉnh chức năng hàng rào ruột. Những thay đổi này có thể ảnh hưởng hơn nữa đến trạng thái trao đổi chất tổng thể của cơ thể. Hoạt động phối hợp với các tác động lên chuyển hóa năng lượng và điều hòa đường huyết, các cơ chế này cùng nhau góp phần tạo ra tác dụng điều trị chống lại bệnh béo phì và các rối loạn chuyển hóa liên quan.
Các ứng dụng của Retatrutid là gì?
Điều trị béo phì
Tác dụng giảm cân đáng kể: Nhiều thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả của Retatrutid trong điều trị béo phì. Trong thử nghiệm đối chứng giả dược, ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn 2 của Jastreboff AM với 338 người lớn, những người tham gia được dùng Retatrutid hàng tuần với liều lượng khác nhau hoặc giả dược trong 48 tuần. Kết quả cho thấy ở tuần 24, nhóm 1mg giảm cân trung bình 7,2%, nhóm phối hợp 4mg giảm 12,9%, nhóm phối hợp 8mg giảm 17,3% và nhóm 12mg giảm 17,5%, trong khi nhóm dùng giả dược chỉ giảm 1,6%. Đến tuần 48, nhóm 1mg đạt mức giảm cân trung bình là 8,7%, nhóm kết hợp 4mg mất 17,1%, nhóm kết hợp 8mg mất 22,8%, nhóm 12mg mất 24,2% và nhóm dùng giả dược mất 2,1%. Trong số những người tham gia nhận được 4mg, 8mg và 12mg Retatrutid, lần lượt 92%, 100% và 100% đạt được mức giảm cân từ 5% trở lên. 75%, 91% và 93% đạt được mức giảm cân từ 10% trở lên. và 60%, 75% và 83% đạt được mức giảm cân từ 15% trở lên, so với 27%, 9% và 2% ở nhóm dùng giả dược. Những dữ liệu này chứng minh một cách thuyết phục hiệu quả của Retatrutid trong việc giảm cân cho bệnh nhân béo phì [4].
Điều trị bệnh tiểu đường loại 2
Hiệu quả kiểm soát đường huyết: Nghiên cứu của Lopez DC và cộng sự. chỉ ra Retatrutid tác động tích cực đến việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Trong một thử nghiệm với 353 người tham gia, Retatrutid làm giảm huyết sắc tố glycated (HbA1c) xuống 1,64% so với giả dược. Điều này chứng tỏ hiệu quả của Retatrutid trong việc giảm mức đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2, từ đó góp phần cải thiện kết quả lâm sàng [7].
Ưu điểm của Cơ chế Kết hợp: Retatrutid tác động lên nhiều thụ thể, mang lại lợi thế duy nhất so với các chất chủ vận thụ thể đơn thông qua cơ chế chủ vận kết hợp của nó. Nó không chỉ làm giảm lượng đường trong máu bằng cách kích thích tiết insulin mà còn tăng cường độ nhạy cảm với insulin, giúp các tế bào cơ thể sử dụng insulin hiệu quả hơn để kiểm soát đường huyết toàn diện. Tác dụng giảm cân của nó cải thiện hơn nữa tình trạng trao đổi chất ở bệnh nhân tiểu đường loại 2, vì béo phì là yếu tố nguy cơ đáng kể gây ra tình trạng này và giảm cân tạo điều kiện quản lý đường huyết tốt hơn [5].
Điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
Giảm hàm lượng mỡ trong gan: Retatrutid đã chứng minh khả năng làm giảm hàm lượng mỡ trong gan ở bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa (MDAFLD) và hàm lượng mỡ trong gan ≥10%. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, dùng giả dược, 98 người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên để tiêm Retatrutid dưới da hàng tuần (1mg, 4mg, 8mg hoặc 12mg) hoặc giả dược trong 48 tuần. Kết quả cho thấy ở tuần 24, sự thay đổi trung bình về hàm lượng mỡ trong gan so với mức cơ bản là -42,9% ở nhóm 1mg, -57,0% ở nhóm 4mg, -81,4% ở nhóm 8mg và -82,4% ở nhóm 12mg, so với +0,3% ở nhóm giả dược. Những phát hiện này chỉ ra rằng Retatrutid làm giảm đáng kể hàm lượng mỡ trong gan, chứng tỏ giá trị điều trị tiềm năng đối với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [8].
Cải thiện chức năng trao đổi chất ở gan: Retatrutid tăng cường chức năng trao đổi chất ở gan bằng cách điều chỉnh chuyển hóa năng lượng và lipid. Nó thúc đẩy quá trình oxy hóa và phân hủy chất béo trong gan, làm giảm sự tích tụ chất béo trong gan, điều chỉnh các phản ứng viêm và mức độ căng thẳng oxy hóa trong gan và có tác dụng ức chế nhất định đối với sự tiến triển của NAFLD, từ đó bảo vệ sức khỏe gan của bệnh nhân.
Phần kết luận
Là chất chủ vận ba thụ thể của GLP-1R/GIPR/GCGR, Retatrutid phát huy tác dụng điều hòa trao đổi chất thông qua cơ chế hiệp đồng đa mục tiêu. Tác dụng của nó bao gồm kích hoạt GLP-1R để ngăn chặn sự thèm ăn và trì hoãn việc làm rỗng dạ dày, do đó làm giảm năng lượng nạp vào; kích hoạt GIPR để tăng cường tiết insulin và cải thiện độ nhạy insulin; và kích hoạt GCGR để thúc đẩy quá trình phân giải mỡ và tiêu hao năng lượng đồng thời điều chỉnh chuyển hóa glucose và lipid ở gan để giảm tích tụ chất béo. Sức mạnh tổng hợp ba lần này đạt được hiệu quả toàn diện bao gồm kiểm soát đường huyết mạnh mẽ, giảm cân đáng kể và cải thiện chuyển hóa lipid và mỡ trong gan. Giá trị cốt lõi của nó nằm ở việc điều trị béo phì, đạt được mức giảm cân phụ thuộc vào liều lượng với mức giảm tối đa 24,2% trong 48 tuần. Đối với bệnh tiểu đường loại 2, nó làm giảm huyết sắc tố glycated một cách hiệu quả và cải thiện cân bằng nội môi đường huyết. Trong bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa, nó làm giảm đáng kể hàm lượng mỡ trong gan, chứng tỏ hiệu quả mạnh mẽ đối với nhiều rối loạn chuyển hóa.
Về tác giả
Các tài liệu nêu trên đều được nghiên cứu, biên tập và biên soạn bởi Cocer Peptides.
Tác giả tạp chí khoa học
Arun J. Sanyal là bác sĩ chuyên khoa gan và nhà nghiên cứu chuyên về các bệnh về gan, đặc biệt là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). Ông liên kết với Trường Y thuộc Đại học Khối thịnh vượng chung Virginia, nơi ông là giảng viên từ năm 1989. Sanyal là tác giả của khoảng 1.000 ấn phẩm trên các tạp chí hàng đầu như Chuyển hóa tế bào, Y học tự nhiên, Tạp chí Y học New England và The Lancet. Công trình của ông đã được trích dẫn hơn 104.000 lần, phản ánh tác động đáng kể của ông đối với lĩnh vực gan. Ông liên tục được Viện Y tế Quốc gia tài trợ từ năm 1995 và là nhà nghiên cứu chính của bốn khoản tài trợ NIH đang hoạt động. Sanyal cũng đã được công nhận vì sự lãnh đạo của ông trong nghiên cứu lâm sàng và những đóng góp của ông trong việc phát triển các chiến lược điều trị bệnh gan. Arun J. Sanyal được liệt kê trong phần tài liệu tham khảo trích dẫn [5].
