|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktura
Izvor: PubChem |
Redoslijed: N/A Molekularna formula: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulska težina: 663,4 g/mol CAS broj: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonimi: nadid；koenzim I；beta-NAD；kodehidrogenaza I |
▎ NAD＋ Istraživanje
Šta je NAD+?
NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid) je ključni koenzim široko prisutan u živim organizmima. Nastaje vezom adenozin ribonukleotida i nikotinamid ribonukleotida preko fosfatne grupe. Kao osnovni koenzim u redoks reakcijama, NAD+ igra važnu ulogu u ćelijskom metabolizmu. Može se pretvarati između oksidiranog stanja (NAD+) i reduciranog stanja (NADH), sudjelujući u procesima energetskog metabolizma kao što su glikoliza, ciklus limunske kiseline i oksidativna fosforilacija, pomažući stanicama da pretvore hranu u energiju (ATP). Pored toga, NAD+ služi kao neophodan kofaktor za različite enzime (kao što su PARP i Sirtuini), učestvujući u procesima koji se odnose na popravku DNK, ćelijsku signalizaciju i protiv starenja.
Koja je pozadina istraživanja NAD+?
Esencijalni kofaktor u više reakcija:
NAD+ je esencijalni kofaktor u višestrukim redoks reakcijama (Shats I, 2020). U ćelijama je uključen u mnoge ćelijske procese kao što su energetski metabolizam, genomska stabilnost i imuni odgovor. Na primjer, u energetskom metabolizmu, NAD+ djeluje kao prijenosnik elektrona u procesima kao što su glikoliza i ciklus trikarboksilne kiseline, sudjelujući u redoks reakcijama za pretvaranje kemijske energije u hranjivim tvarima kao što je glukoza u energetski oblik koji stanice mogu iskoristiti.
Interakcija sa više enzima:
NAD+ takođe stupa u interakciju sa više enzima, kao što je enzim za popravku DNK poli-(adenozin difosfat-riboza) polimeraza (PARP), protein deacilaza SIRTUINS i ciklički ADP riboza enzim CD38. Ovi enzimi regulišu ćelijske procese, kao što su popravka DNK, ekspresija gena i regulacija ćelijskog ciklusa, konzumiranjem NAD+.
Koji je mehanizam djelovanja NAD+?
Kao koenzim u redoks reakcijama
Održavanje ćelijske redoks homeostaze:
'NAD' se obično odnosi na hemijsku kičmu nikotinamid adenin dinukleotida, dok se 'NAD+' i 'NADH' odnose na njegove oksidirane i redukovane oblike, respektivno. NAD+ igra ključnu ulogu u kontroli mnogih biohemijskih procesa, a odnos NAD+/NADH je ključan za održavanje ćelijske redoks homeostaze [1] . Intracelularna redoks ravnoteža je neophodna za normalne ćelijske funkcije, uključujući energetski metabolizam, antioksidativnu odbranu, itd. NAD+ djeluje kao akceptor ili donor elektrona u redoks reakcijama, sudjelujući u procesu unutarćelijske proizvodnje energije, kao što je ciklus trikarboksilne kiseline i oksidativna fosforilacija.
Regulacija energetskog metabolizma:
NAD+ je uključen u više ključnih procesa energetskog metabolizma. Na primjer, u glikolizi i ciklusu trikarboksilne kiseline, NAD+ prihvata atome vodika i pretvara se u NADH. NADH zatim prenosi elektrone na kiseonik kroz lanac za transport elektrona na unutrašnjoj mitohondrijalnoj membrani da bi proizveo ATP. Regulacija ovog energetskog metabolizma ključna je za opstanak i funkciju stanica, posebno u tkivima s visokim energetskim zahtjevima kao što su srce i mozak [1].
Učestvovanje u enzimskim reakcijama
Uloga sa poli(ADP-ribozom) polimerazom 1 (PARP1):
NAD+ djeluje kao enzim koji osjeti ili konzumira PARP1 i uključen je u više ključnih procesa. PARP1 igra važnu ulogu u popravljanju oštećenja DNK. Kada ćelije pretrpe oštećenje DNK, PARP1 se aktivira i koristi NAD+ za sintetizaciju poli ADP-riboze (PAR) lanaca, koji se zatim vezuju za proteine, čime se potiče proces popravke DNK. Međutim, prekomjerna aktivacija PARP1 će potrošiti veliku količinu NAD+, što će dovesti do smanjenja intracelularnog NAD+ nivoa, što zauzvrat utječe na energetski metabolizam i vitalnost stanica [1, 2].
Uloga sa cikličkom ADP-ribozom (cADPR) sintazama:
Ciklične ADP-riboza sintaze kao što su CD38 i CD157 su takođe enzimi koji troše NAD+. Ovi enzimi koriste NAD+ za sintezu cADPR. cADPR djeluje kao drugi glasnik koji sudjeluje u signaliziranju kalcijuma, regulišući koncentraciju intracelularnih kalcijumovih jona i na taj način utječući na različite ćelijske funkcije, kao što su kontrakcija mišića i oslobađanje neurotransmitera.
Uloga sa sirtuin protein deacetilazama:
Sirtuin protein deacetilaze (SIRT) takođe se oslanjaju na NAD+ da bi funkcionisao. SIRT regulišu ekspresiju gena, ćelijski metabolizam i odgovore na stres katalizirajući deacetilaciju proteina. Na visokim nivoima NAD+, aktivnost SIRT-a je pojačana, promovišući zdravlje i preživljavanje ćelija. Na primjer, pod uvjetima kao što je ograničenje kalorija, unutarćelijski nivo NAD+ se povećava, aktivirajući SIRT, čime se produžava životni vijek i poboljšava metaboličko zdravlje [2].
Uloga u aksonalnoj degeneraciji
Interakcija između NMNAT2 i SARM1:
Tokom procesa aksonske degeneracije, NAD+ sintaza NMNAT2 i prodegeneracijski faktor SARM1 igraju ključnu ulogu. NMNAT2 je faktor preživljavanja aksona, dok SARM1 ima NADazu i srodne aktivnosti te je faktor pro-degeneracije. Interakcija između njih je neophodna za održavanje integriteta aksona. U mnogim slučajevima, degeneracija aksona je uzrokovana centralnim signalnim putem, koji je uglavnom reguliran ova dva ključna proteina sa suprotnim efektima. Na primjer, kod neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest, aksoni degeneriraju prije smrti tijela neuronskih stanica, a ova aksonalna degeneracija je također česta kod aksonalnih lezija kao što je nasljedna spastična paraplegija. Kod ovih bolesti aktivacija ovog signalnog puta može dovesti do patoloških promjena aksona [3, 4].
NAD+-posredovani mehanizam samoinhibicije SARM1:
Studije su otkrile da je NAD+ neočekivani ligand za domenu armadillo/heat repeat motivs (ARM) SARM1. Vezivanje NAD+ za ARM domen inhibira NADase aktivnost domena Toll/interleukin-1 receptora (TIR) domena SARM1 preko interfejsa domena. Prekid NAD+ vezivnog mjesta ili ARM-TIR interakcije će dovesti do konstitutivne aktivacije SARM1, što će rezultirati degeneracijom aksona. Ovo ukazuje da NAD+ posreduje u samoinhibiciji ovog pro-neurodegenerativnog proteina [5].
Uloga u kardiovaskularnim bolestima
Zaštita kardiovaskularnog zdravlja:
NAD+ ima zaštitni efekat kod kardiovaskularnih bolesti. Na primjer, NAD+ može zaštititi srce od bolesti kao što su metabolički sindrom, zatajenje srca, ishemijsko-reperfuzijska ozljeda, aritmija i hipertenzija. Njegov zaštitni mehanizam može uključivati više aspekata kao što je regulacija energetskog metabolizma, održavanje redoks ravnoteže i inhibiranje upalnog odgovora. Sa starenjem ili pod stresom, unutarćelijski nivo NAD+ opada, što dovodi do promjena u metaboličkom stanju i povećava osjetljivost na bolesti. Stoga je održavanje nivoa NAD+ u srcu ili smanjenje njegovog gubitka ključno za kardiovaskularno zdravlje [1].
Uloga u tuberkulozi
Utjecaj na Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Kod Mycobacterium tuberculosis (Mtb), patogena tuberkuloze, terminalni enzim sinteze NAD, NAD sintetaza (NadE) i terminalni enzim biosinteze NADP, NAD kinaza (PpnK), imaju različite metaboličke i mikrobiološke efekte. Inaktivacija NadE dovodi do paralelnog smanjenja NAD i NADP fondova i pada vitalnosti Mtb, dok inaktivacija PpnK selektivno iscrpljuje NADP fond, ali samo zaustavlja rast. Inaktivacija svakog enzima je praćena metaboličkim promjenama koje su specifične za zahvaćeni enzim i srodni mikrobiološki fenotip. Bakteriostatski nivoi deplecije NAD mogu uzrokovati kompenzatorno remodeliranje NAD-ovisnih metaboličkih puteva bez utjecaja na NADH/NAD omjer, dok baktericidni nivoi smanjenja NAD mogu poremetiti NADH/NAD omjer i inhibirati disanje kisika. Ovi nalazi otkrivaju ranije neprepoznate fiziološke specifičnosti vezane za neophodnost dva evolucijski sveprisutna kofaktora, sugerirajući da inhibitori biosinteze NAD trebaju biti prioritet u razvoju lijekova protiv tuberkuloze [6].
Uloga u starenju i bolestima
Smanjenje nivoa ćelijskog NAD povezanog sa starenjem:
Sa starenjem, intracelularni nivo NAD+ postepeno se smanjuje. Ovo smanjenje nivoa NAD+ povezano je s promjenom metaboličkog stanja ćelija koje stare i može povećati osjetljivost na bolesti. Mnoga patološka stanja, uključujući kardiovaskularne bolesti, gojaznost, neurodegenerativne bolesti, rak i starenje, povezana su s direktnim ili indirektnim oštećenjem intracelularnog NAD+ nivoa [2, 7].
Odnos između NAD+ biosinteze i konzumiranja enzima i bolesti:
Biosinteza NAD+ i enzimi koji konzumiraju uključeni su u nekoliko ključnih bioloških puteva, utičući na transkripciju gena, ćelijsku signalizaciju i regulaciju ćelijskog ciklusa. Stoga su mnoge bolesti povezane s abnormalnim funkcijama ovih enzima. Na primjer, kod neurodegenerativnih bolesti, NAD+-ovisni mehanizmi uključuju proteine kao što su WLD, NMNAT2 i SARM1, što ukazuje da su neurodegenerativne bolesti inherentno povezane s NAD+ i energetskim metabolizmom [4].
Izvor:PubMed [7]
Koja su područja primjene NAD+?
Primjena u kardiovaskularnim bolestima
Zaštitni efekat:
NAD+ igra važnu ulogu u kardiovaskularnim bolestima i može zaštititi srce od raznih bolesti. Na primjer, NAD+ može zaštititi srce od bolesti kao što su metabolički sindrom, zatajenje srca, ishemijsko-reperfuzijska ozljeda, aritmija i hipertenzija [1] . To je zato što NAD+ djeluje kao enzim koji osjeti ili troši enzime kao što su poli(ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1), ciklička ADP-riboza (cADPR) sintaza (CD38 i CD157) i sirtuin protein deacetilaze (Sirtuini, SIRT-ovi u nekoliko ključnih procesa) i uključeni su u kardiovaskularne procese.
Održavanje redoks ravnoteže:
Odnos NAD+/NADH je ključan za održavanje redoks homeostaze ćelija i regulisanje energetskog metabolizma [1] . Stoga je održavanje nivoa NAD+ u srcu ili smanjenje njegovog gubitka ključno za kardiovaskularno zdravlje.
Primjena u borbi protiv starenja
Produženje životnog vijeka:
Uzroci molekularnog starenja i intervencija za dugovječnost svjedočili su porastu u protekloj deceniji. Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD) i njegovi prekursori, kao što su nikotinamid ribozid, nikotinamid mononukleotid, nikotinamid i nikotinska kiselina, privukli su interesovanje kao potencijalno interesantne molekule u primeni malih molekula kao potencijalnih geroprotektora i/ili farmakogena. Ova jedinjenja su pokazala da mogu poboljšati stanja povezana sa starenjem nakon suplementacije i mogu spriječiti smrt modelnih organizama [8].
Utjecaj na regulaciju životnog vijeka:
U modelnim organizmima kao što je kvasac, studije su pokazale da NAD prekursori igraju važnu ulogu u starenju i dugovječnosti. Kroz proučavanje hronološkog životnog vijeka (CLS) i replikativnog životnog vijeka (RLS) kvasca, možemo bolje razumjeti mehanizam metabolizma NAD i njegovu regulatornu ulogu u starenju i dugovječnosti [8].
Potencijalne primjene u liječenju tuberkuloze
Cilj droge:
Inaktivacija terminalnog enzima NAD sinteze, NAD sintetaze (NadE), u Mycobacterium tuberculosis (Mtb) dovodi do paralelnog smanjenja NAD i NADP pulova i pada vitalnosti Mtb, dok inaktivacija terminalnog enzima NADP-a sintetaze (NadE), selektira NADP biosintezu (NADP-kinaza biosinteze), bazen, ali samo zaustavlja rast (Sharma R, 2023). Ovo ukazuje da inhibitori sinteze NAD imaju prioritet u razvoju antituberkuloznih lijekova, jer je nedostatak NAD baktericidan, dok je nedostatak NADP bakteriostatski.
Metaboličke promjene i mikrobni fenotipovi:
Inaktivacija svakog enzima je praćena metaboličkim promjenama specifičnim za zahvaćeni enzim i srodni mikrobni fenotip. Bakteriostatski nivoi deplecije NAD uzrokuju kompenzatorno remodeliranje NAD-ovisnih metaboličkih puteva bez utjecaja na NADH/NAD omjer, dok baktericidni nivoi smanjenja NAD dovode do poremećaja NADH/NAD omjera i inhibicije disanja kisika [6].
Uloga u ćelijskom metabolizmu
Više važnih funkcija:
NAD(H) i NADP(H) se tradicionalno smatraju kofaktorima uključenim u bezbroj redoks reakcija, uključujući prijenos elektrona u mitohondrijima. Međutim, metaboliti NAD puta imaju mnoge druge važne funkcije, uključujući uloge u signalnim putevima, posttranslacijskim modifikacijama, epigenetskim promjenama i regulaciji stabilnosti i funkcije RNA kroz NAD zatvaranje RNA [9].
Dinamički metabolički proces:
Neoksidativne reakcije na kraju dovode do neto katabolizma ovih nukleotida, što ukazuje da je NAD metabolizam izuzetno dinamičan proces. Zapravo, nedavne studije jasno pokazuju da je u nekim tkivima poluživot NAD-a oko nekoliko minuta [9].
Uloga u ćelijskoj biologiji
Ekstracelularni NAD metabolizam:
Ekstracelularni NAD je ključni signalni molekul u različitim fiziološkim i patološkim stanjima. Djeluje direktno aktiviranjem specifičnih purinergičkih receptora ili indirektno kao supstrat za egzonukleaze (kao što su CD73, nukleotid pirofosfataza/fosfodiesteraza 1, CD38 i njegov paralog CD157, i ekto-ADP-riboziltransferaze). Ovi enzimi određuju dostupnost ekstracelularnog NAD hidrolizacijom NAD, regulišući tako njegov direktni signalni efekat (Gasparrini M, 2021). Osim toga, mogu generirati manje signalne molekule iz NAD, kao što je imunomodulator adenozin, ili koristiti NAD za ADP-ribozilaciju različitih ekstracelularnih proteina i membranskih receptora, što ima značajan utjecaj na imunološku kontrolu, upalni odgovor, tumorigenezu i druge bolesti. Ekstracelularno okruženje takođe sadrži nikotinamid fosforiboziltransferazu i fosforiboziltransferazu nikotinske kiseline, koje intracelularno katalizuju ključne reakcije u putu spasavanja NAD. Ekstracelularni oblici ovih enzima djeluju kao citokini s pro-upalnim funkcijama [10].
Zaključno, NAD+ je postao ključni molekul koji povezuje zdravlje i bolest regulacijom energetskog metabolizma, odlaganjem starenja, regulacijom imuniteta i pružanjem zaštite za više sistema. Suplementacija njegovih prekursora može poboljšati funkciju mitohondrija i usporiti napredovanje metaboličkih i neurodegenerativnih bolesti. Pokazuje potencijal u oblastima kardiovaskularne zaštite, anti-infekcije i starenja, pružajući inovativne terapeutske ciljeve za bolesti povezane sa starenjem.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Jiang YF je istraživač povezan s nekoliko prestižnih institucija, uključujući Univerzitet u Pekingu, Univerzitet Lanzhou Jiaotong, Nacionalni i lokalni zajednički inženjerski istraživački centar za tehnologiju i primjenu, Pekinški inženjerski i tehnološki istraživački centar za prehrambene aditive, Kinesku akademiju nauka, Univerzitet nauke i tehnologije (CAS), Pekinški tehnološki i poslovni univerzitet i Medicinski univerzitet. Njegovo istraživanje obuhvata širok spektar disciplina, uključujući hemiju, patologiju, inženjerstvo, onkologiju i akustiku. Njegov rad odražava multidisciplinarni pristup, integrirajući naučna i tehnološka dostignuća u ovim oblastima. Jiang YF je naveden u citatu [5].
