|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ Estructura GLP-3
Font: PubChem |
Seqüència: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Fórmula molecular: 221CH 342N 46O68 Pes molecular: 4731 g/mol Número CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinònims: LY3437943 |
▎ Recerca GLP-3
Quins són els antecedents de recerca de GLP-3?
La prevalença global de l'obesitat i el metabolisme tipus 2 segueix augmentant, la qual cosa suposa un repte important per a la salut pública. Els fàrmacs d'objectiu únic o doble tenen limitacions en l'eficàcia i la seguretat. Basant-se en la teoria de la regulació sinèrgica multi-objectiu a través de l'eix gastrointestinal de la insulina, la investigació ha revelat rols complementaris de GLP-1, GIP i glucagó en la regulació metabòlica, proporcionant una base teòrica per desenvolupar agonistes multireceptors.
A partir de l'experiència prèvia en desenvolupament de fàrmacs de doble objectiu, els investigadors van dissenyar i optimitzar GLP-3 basant-se en les característiques estructurals i els mecanismes de senyalització d'aquests receptors triples. En activar simultàniament GLP-1R, GIPR i GCGR, aconsegueix un control glucèmic més potent i una reducció de pes.
Quin és el mecanisme d'acció del GLP-3?
Agonisme del receptor
GLP-3 funciona com a agonista de triple receptor dirigit als receptors GLP-1, GCGR i GIP [1].
Agonisme del receptor GLP-1: el GLP-1 és una hormona incretina secretada per les cèl·lules L intestinals. En unir-se als receptors de GLP-1, el GLP-3 promou la secreció d'insulina de manera dependent de la concentració de glucosa. Durant la hiperglucèmia, el GLP-3 s'uneix als receptors GLP-1, activant vies de senyalització aigües avall que fan que les cèl·lules β pancreàtiques secretin insulina i baixin els nivells de glucosa en sang. També inhibeix la secreció de glucagó i redueix la producció de glucosa hepàtica, estabilitzant encara més la glucosa en sang. L'agonisme del receptor GLP-1 també retarda el buidatge gàstric, augmenta la sacietat i redueix la ingesta d'aliments, ajudant a controlar el pes [2].
Agonisme del receptor GCGR: el glucagó normalment actua durant la hipoglucèmia per elevar els nivells de glucosa en sang. L'acció agonista de GLP-3 sobre GCGR és complexa. En el teixit adipós, afavoreix la lipòlisi i augmenta l'oxidació dels àcids grassos, augmentant així la despesa energètica. Al fetge, l'agonisme moderat de GCGR pot regular processos com la gluconeogènesi, optimitzant la funció metabòlica hepàtica. Això evita que la gluconeogènesi excessiva provoqui hiperglucèmia mentre es manté una estabilitat suficient de glucosa en sang per satisfer les demandes energètiques del cos [1].
Agonisme del receptor GIP: GIP, una altra hormona de la incretina, és secretada per les cèl·lules K al duodè i el jejú després dels àpats. L'agonisme del receptor GIP de GLP-3 millora la secreció d'insulina, fent sinèrgies amb GLP-1 per millorar la regulació de la glucosa. Per contra, l'activació del receptor GIP pot influir en el metabolisme dels lípids i l'equilibri energètic. La investigació de Brzozowska P indica que el GIP promou la captació de glucosa i la síntesi de lípids als adipòcits. No obstant això, sota la influència de GLP-3, la senyalització GIP es modula per optimitzar la utilització d'energia en lloc de promoure únicament l'emmagatzematge de greix, ajudant així a la gestió del pes [1].
Figura 1 Mecanismes d'acció de GLP-3 [3].
Regulació integral dels processos metabòlics
Regulació energètica de la diabetis: activant els tres receptors esmentats anteriorment, el GLP-3 regula de manera integral el metabolisme energètic. Afavoreix la lipòlisi, augmenta l'entrada d'àcids grassos als mitocondris per a la β-oxidació i augmenta la despesa energètica. Redueix la lipogènesi inhibint la captació d'àcids grassos i la síntesi de triglicèrids en els adipòcits, alterant així l'emmagatzematge d'energia i l'equilibri de la despesa per facilitar la pèrdua de pes. En estudis rellevants en animals i assaigs clínics de Jastreboff AM, l'administració de GLP-3 va augmentar les taxes de despesa energètica i va reduir progressivament el contingut de greix corporal en subjectes obesos [4].
Regulació de la diabetis de glucosa: el GLP-3 modula la glucosa en sang a través de múltiples vies. Més enllà d'estimular la secreció d'insulina mitjançant l'activació del receptor GLP-1 i GIP, influeix en el metabolisme hepàtic de la glucosa mitjançant la regulació del GCGR. Suprimeix la gluconeogènesi hepàtica excessiva, redueix la producció de glucosa i millora simultàniament la captació i la utilització de glucosa del teixit perifèric, mantenint així els nivells normals de glucosa en sang. Això és especialment crucial per als pacients obesos amb metabolisme tipus 2, controlant eficaçment la glucosa a la sang i millorant les condicions de la diabetis [2].
Regulació metabòlica del fetge: dins del fetge, el GLP-3 no només modula el metabolisme de la glucosa sinó que també influeix en el metabolisme dels lípids. Redueix la síntesi i l'acumulació de triglicèrids hepàtics, millora l'esteatosi hepàtica i té un valor terapèutic potencial per a la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD). En assaigs clínics amb participants amb malaltia del fetge gras associada a disfunció metabòlica (MDAFLD), el GLP-3 va reduir significativament el contingut de greix hepàtic, demostrant el seu efecte regulador positiu sobre el metabolisme hepàtic [5].
Efectes sobre la funció gastrointestinal
El GLP-3 retarda el buidatge gàstric activant els receptors GLP-1. El buidatge gàstric més lent allarga el temps de residència dels aliments a l'estómac, generant sacietat sostinguda i reduint la ingesta d'aliments posterior. Simultàniament, pot influir en la secreció d'hormones intestinals i la motilitat intestinal, regulant encara més la digestió gastrointestinal i els processos d'absorció de nutrients, afectant així de manera integral la ingesta d'energia i el pes corporal [2].
Quin és el mecanisme sinèrgic entre els efectes agonistes de GLP-3 sobre els receptors GLP-1, GCGR i GIP?
Sinèrgia en la regulació energètica de la diabetis
Augment de la despesa energètica: l'activació de GCGR promou la glicogenòlisi i la gluconeogènesi per elevar els nivells de glucosa en sang. També millora la despesa energètica augmentant el metabolisme dels lípids i suprimint la ingesta d'aliments mitjançant la sacietat central. Els agonistes de GLP-1R estimulen la secreció d'insulina i exerceixen efectes cardioprotectors i neuroprotectors, alhora que redueixen la ingesta d'energia retardant el buidatge gàstric i suprimint la gana. Mentre que l'activació de GIPR al teixit adipós afavoreix l'acumulació de lípids, la seva activació central redueix la ingesta d'aliments i alleuja l'augment de pes. El GLP-3 s'adreça simultàniament a aquests tres receptors, establint un nou equilibri entre la ingesta i la despesa d'energia. D'aquesta manera s'aconsegueix un dèficit energètic més eficaç, facilitant així la pèrdua de pes.
Regulació del metabolisme dels lípids: l'agonisme GCGR millora el metabolisme dels lípids, mentre que l'activació de GIPR al teixit adipós també influeix en el metabolisme dels lípids. Els agonistes de GLP-1R poden afectar indirectament el metabolisme dels lípids mitjançant mecanismes com la millora de la sensibilitat a la insulina. La seva acció sinèrgica regula millor la síntesi, la degradació i el transport del greix, reduint l'acumulació de greix i millorant la distribució del greix corporal. Per exemple, estudis en pacients obesos van demostrar que després d'utilitzar GLP-3 durant un període, el percentatge de greix corporal va disminuir i els perfils lipídics van millorar fins a cert punt, cosa que suggereix els seus efectes sinèrgics en la regulació del metabolisme dels greixos [6].
Efectes sinèrgics en la regulació de la glucosa
Secreció d'insulina millorada: els agonistes de GLP-1R redueixen la glucosa en sang unint-se als receptors de GLP-1 i afavorint la secreció d'insulina. De manera similar, el GIP estimula les cèl·lules β pancreàtiques per produir efectes de secreció d'insulina similars als induïts per la ingesta dietètica. El GLP-3, que activa simultàniament GLP-1R i GIPR, millora significativament la secreció d'insulina, reduint així de manera més eficaç els nivells de glucosa en sang. Tot i que el GCGR s'associa normalment amb una glucosa en sang elevada, els seus efectes, com ara la promoció de la despesa energètica, poden contribuir indirectament a l'estabilitat de la glucosa quan actuen de manera sinèrgica amb receptors com el GLP-1R. A més, l'ús combinat de GLP-1 i GCGR contraresta selectivament el risc hiperglucèmic induït per GCGR, permetent una regulació de la glucosa més precisa i eficaç.
Regulació de l'homeòstasi de la glucosa: l'activació sinèrgica d'aquests tres receptors s'estén més enllà de la mera secreció d'insulina per abastar una regulació integral de l'homeòstasi de la glucosa. En influir en la captació, la utilització i l'emmagatzematge de glucosa en diversos teixits, inclosos el fetge, el múscul i l'adipós, el GLP-3 manté la glucosa en sang dins d'un rang relativament estable, evitant fluctuacions significatives. En un estudi de Nicholls S en pacients amb metabolisme tipus 2, l'administració de GLP-3 va donar lloc a una reducció significativa dels nivells d'hemoglobina glicada, cosa que indica el seu impacte positiu en el control glucèmic a llarg termini i demostra els efectes sinèrgics dels tres receptors en la regulació de l'homeòstasi de la glucosa [6].
Activació sinèrgica de vies de transducció del senyal
Activació de la via de senyal comuna: GLP-1R, GCGR i GIPR senyalen principalment a través de proteïnes G (Gαs). Quan el GLP-3 actua sobre aquests tres receptors, convergeix per activar vies aigües avall compartides com la via cAMP-PKA. Aquesta activació de la via compartida millora l'eficiència i la potència de la transducció del senyal, amplificant els efectes reguladors sobre el metabolisme cel·lular i les funcions fisiològiques.
Coordinació de vies diferents: mentre comparteixen vies comunes, cada receptor també activa xarxes de senyalització úniques. GLP-3 modula aquestes diferents vies de manera sinèrgica durant l'activació del receptor, permetent una regulació metabòlica coordinada.
Regulació sinèrgica de la funció gastrointestinal
Influència en la secreció d'hormones gastrointestinals: els agonistes de GLP-1R estimulen la secreció de GLP-1, mentre que els agonistes de GIPR regulen l'alliberament de GIP. Aquestes hormones gastrointestinals tenen un paper crucial en la modulació de la motilitat, la digestió i l'absorció gastrointestinals. En activar simultàniament ambdós receptors, el GLP-3 proporciona una regulació més completa de la secreció d'hormones gastrointestinals, influint així en la funció gastrointestinal. Pot reduir l'absorció ràpida de nutrients modulant les taxes de buidat gàstric i la motilitat intestinal, ajudant al control del pes i de la glucosa en sang.
Millora de l'entorn metabòlic gastrointestinal: mitjançant la regulació de la secreció d'hormones gastrointestinals, el GLP-3 també millora l'entorn metabòlic dins del tracte gastrointestinal. Afavoreix el creixement i el metabolisme de bacteris intestinals beneficiosos i modula la funció de barrera intestinal. Aquestes alteracions poden influir encara més en l'estat metabòlic global del cos. Treballant de manera sinèrgica amb els efectes sobre el metabolisme energètic i la regulació de la glucosa en sang, aquests mecanismes contribueixen col·lectivament als efectes terapèutics contra l'obesitat i els trastorns metabòlics relacionats.
Quines són les aplicacions del GLP-3?
Tractament de l'obesitat
Efectes significatius de pèrdua de pes: diversos assaigs clínics demostren l'eficàcia de GLP-3 en el tractament de l'obesitat. En un assaig de fase 2 doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo de Jastreboff AM que va incloure 338 adults, els participants van rebre GLP-3 setmanal a dosis variables o placebo durant 48 setmanes. Els resultats van mostrar que a la setmana 24, el grup d'1 mg va aconseguir una pèrdua de pes mitjana del 7,2%, el grup de combinació de 4 mg va perdre un 12,9%, el grup de combinació de 8 mg va perdre un 17,3% i el grup de 12 mg va perdre un 17,5%, mentre que el grup placebo va perdre només un 1,6%. A la setmana 48, el grup d'1 mg va aconseguir una pèrdua de pes mitjana del 8,7%, el grup de combinació de 4 mg va perdre un 17,1%, el grup de combinació de 8 mg va perdre un 22,8%, el grup de 12 mg va perdre un 24,2% i el grup placebo va perdre un 2,1%. Entre els participants que van rebre 4 mg, 8 mg i 12 mg de GLP-3, el 92%, el 100% i el 100% van aconseguir una pèrdua de pes del 5% o més, respectivament. El 75%, el 91% i el 93% van aconseguir una pèrdua de pes del 10% o més. i el 60%, el 75% i el 83% van aconseguir una pèrdua de pes del 15% o més, en comparació amb el 27%, el 9% i el 2% del grup placebo. Aquestes dades demostren de manera concloent l'eficàcia de GLP-3 en la reducció de pes en pacients obesos [4].
Tractament de la diabetis tipus 2
Eficàcia del control glucèmic: estudis de Lopez DC et al. indiquen que el GLP-3 afecta positivament el control glucèmic en pacients amb metabolisme tipus 2. En un assaig amb 353 participants, el GLP-3 va reduir l'hemoglobina glicada (HbA1c) en un 1,64% en comparació amb el placebo. Això demostra l'eficàcia del GLP-3 per reduir els nivells de glucosa en sang en pacients amb metabolisme tipus 2, contribuint així a millorar els resultats clínics [7].
Avantatge del mecanisme combinat: el GLP-3 actua sobre múltiples receptors, oferint un avantatge únic sobre els agonistes d'un sol receptor mitjançant el seu mecanisme agonista combinat. No només redueix la glucosa en sang estimulant la secreció d'insulina, sinó que també millora la sensibilitat a la insulina, permetent que les cèl·lules del cos utilitzin la insulina de manera més eficaç per a un control glucèmic complet. Els seus efectes de reducció de pes milloren encara més l'estat metabòlic en pacients amb metabolisme tipus 2, ja que l'obesitat és un factor de risc important per a la malaltia i la pèrdua de pes facilita una millor gestió de la glucosa en sang [5].
Tractament de la malaltia del fetge gras no alcohòlic
Reducció del contingut de greix hepàtic: GLP-3 va demostrar la capacitat de reduir el contingut de greix hepàtic en pacients amb malaltia hepàtica grasa associada a disfunció metabòlica (MDAFLD) i contingut de greix hepàtic ≥10%. En un assaig aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo, 98 participants van ser assignats aleatòriament a rebre injeccions subcutànias setmanals de GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg o 12mg) o placebo durant 48 setmanes. Els resultats van mostrar que a la setmana 24, el canvi mitjà en el contingut de greix hepàtic respecte a la línia inicial va ser del -42,9% en el grup d'1 mg, -57,0% en el grup de 4 mg, -81,4% en el grup de 8 mg i -82,4% en el grup de 12 mg, en comparació amb +0,3% en el grup placebo. Aquestes troballes indiquen que el GLP-3 redueix significativament el contingut de greix hepàtic, demostrant el valor terapèutic potencial per a la malaltia del fetge gras no alcohòlic [8].
Millora de la funció metabòlica hepàtica: el GLP-3 millora la funció metabòlica del fetge mitjançant la regulació de l'energia i el metabolisme dels lípids. Afavoreix l'oxidació i descomposició dels greixos hepàtics, redueix l'acumulació de greix al fetge, modula les respostes inflamatòries i els nivells d'estrès oxidatiu dins del fetge i exerceix un cert efecte inhibidor sobre la progressió de la NAFLD, protegint així la salut hepàtica dels pacients.
Conclusió
Com a triple agonista del receptor de GLP-1R/GIPR/GCGR, el GLP-3 exerceix efectes reguladors metabòlics mitjançant un mecanisme sinèrgic multi-objectiu. Els seus efectes inclouen l'activació de GLP-1R per suprimir la gana i retardar el buidatge gàstric, reduint així la ingesta d'energia; activar GIPR per millorar la secreció d'insulina i millorar la sensibilitat a la insulina; i activar GCGR per promoure la lipòlisi i la despesa energètica alhora que es regula la glucosa hepàtica i el metabolisme dels lípids per reduir l'acumulació de greix. Aquesta triple sinergia aconsegueix efectes integrals que inclouen un potent control glucèmic, una pèrdua de pes significativa i una millora en el metabolisme dels lípids i del greix hepàtic. El seu valor fonamental rau en el tractament de l'obesitat, aconseguint una reducció de pes depenent de la dosi amb una pèrdua màxima de 48 setmanes del 24,2%. Per al metabolisme tipus 2, redueix eficaçment l'hemoglobina glicada i millora l'homeòstasi glucèmica. En la malaltia del fetge gras associada a la disfunció metabòlica, redueix significativament el contingut de greix hepàtic, demostrant una potent eficàcia en múltiples trastorns metabòlics.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Arun J. Sanyal és un hepatòleg i investigador especialitzat en malalties hepàtiques, especialment la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) i l'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH). Està afiliat a la Virginia Commonwealth University School of Medicine, on és membre de la facultat des de 1989. Sanyal és autor d'aproximadament 1.000 publicacions en revistes líders com Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine i The Lancet. El seu treball ha estat citat més de 104.000 vegades, cosa que reflecteix el seu important impacte en el camp de l'hepatologia. Ha estat finançat contínuament pels Instituts Nacionals de Salut des de 1995 i és l'investigador principal de quatre beques actives dels NIH. Sanyal també ha estat reconegut pel seu lideratge en recerca clínica i les seves contribucions al desenvolupament d'estratègies terapèutiques per a les malalties hepàtiques. Arun J. Sanyal apareix a la referència de la citació [5].
