Ретатрутид (GLP-3) 40 мг

▎ Структура GLP-3

▎ Дослідження GLP-3

Яка основа дослідження GLP-3?

Глобальна поширеність ожиріння та метаболізму типу 2 продовжує зростати, створюючи серйозну проблему для громадського здоров’я. Існуючі препарати з одно- або подвійною таргетингом мають обмеження щодо ефективності та безпеки. Ґрунтуючись на теорії багатоцільової синергічної регуляції через шлунково-кишкову вісь інсуліну, дослідження виявили взаємодоповнюючу роль GLP-1, GIP і глюкагону в регуляції метаболізму, забезпечуючи теоретичну основу для розробки мультирецепторних агоністів.

Спираючись на попередній досвід розробки двоцільових ліків, дослідники розробили та оптимізували GLP-3 на основі структурних характеристик і сигнальних механізмів цих потрійних рецепторів. Одночасно активуючи GLP-1R, GIPR і GCGR, він досягає більш потужного контролю глікемії та зниження ваги.

Який механізм дії GLP-3?

Агонізм рецепторів

GLP-3 функціонує як потрійний агоніст рецепторів, націлений на рецептори GLP-1, GCGR і GIP ^[1].

Агонізм рецептора GLP-1: GLP-1 є гормоном інкретину, що виділяється кишковими L-клітинами. Після зв’язування з рецепторами GLP-1 GLP-3 сприяє секреції інсуліну залежно від концентрації глюкози. Під час гіперглікемії GLP-3 зв’язується з рецепторами GLP-1, активуючи низхідні сигнальні шляхи, які спонукають β-клітини підшлункової залози секретувати інсулін і знижувати рівень глюкози в крові. Він також пригнічує секрецію глюкагону та зменшує вироблення глюкози печінкою, додатково стабілізуючи рівень глюкози в крові. Агонізм рецептора GLP-1 також уповільнює спорожнення шлунка, підвищує ситість і зменшує споживання їжі, сприяючи контролю ваги ^[2].

Агонізм рецептора GCGR: глюкагон зазвичай діє під час гіпоглікемії, підвищуючи рівень глюкози в крові. Агоністична дія GLP-3 на GCGR є складною. У жировій тканині він сприяє ліполізу та збільшує окислення жирних кислот, тим самим збільшуючи витрати енергії. У печінці помірний агонізм GCGR може регулювати такі процеси, як глюконеогенез, оптимізуючи метаболічну функцію печінки. Це запобігає надмірному глюконеогенезу від спричинення гіперглікемії, зберігаючи достатню стабільність рівня глюкози в крові для задоволення енергетичних потреб організму ^[1].

Агонізм рецепторів GIP: GIP, ще один гормон інкретину, секретується К-клітинами дванадцятипалої та порожньої кишок після їжі. Агонізм GIP-рецептора GLP-3 посилює секрецію інсуліну, синергізуючи з GLP-1 для покращення регуляції глюкози. Навпаки, активація рецептора GIP може впливати на ліпідний обмін та енергетичний баланс. Дослідження Brzozowska P показує, що GIP сприяє поглинанню глюкози та синтезу ліпідів в адипоцитах. Однак під впливом GLP-3 сигналізація GIP модулюється для оптимізації використання енергії, а не лише для сприяння накопиченню жиру, таким чином допомагаючи контролювати вагу ^[1].

Рисунок 1. Механізми дії GLP-3 ^[3].

Комплексна регуляція обмінних процесів

Енергетичне регулювання діабету: шляхом активації трьох рецепторів, згаданих вище, GLP-3 комплексно регулює енергетичний обмін. Він сприяє ліполізу, збільшенню надходження жирних кислот у мітохондрії для β-окислення та збільшення витрати енергії. Він зменшує ліпогенез шляхом інгібування поглинання жирних кислот і синтезу тригліцеридів в адипоцитах, тим самим змінюючи запаси енергії в організмі та баланс витрат для полегшення втрати ваги. У відповідних дослідженнях на тваринах і клінічних випробуваннях Jastreboff AM введення GLP-3 збільшувало витрати енергії та прогресивно знижувало вміст жиру в організмі у пацієнтів із ожирінням ^[4].

Регулювання глюкози при діабеті: GLP-3 модулює рівень глюкози в крові кількома шляхами. Крім стимуляції секреції інсуліну через активацію рецептора GLP-1 і GIP, він впливає на метаболізм глюкози в печінці, регулюючи GCGR. Він пригнічує надмірний глюконеогенез у печінці, зменшує вироблення глюкози та одночасно покращує поглинання та утилізацію глюкози периферичними тканинами, таким чином підтримуючи нормальний рівень глюкози в крові. Це особливо важливо для пацієнтів із ожирінням і метаболізмом 2 типу, які ефективно контролюють рівень глюкози в крові та покращують стан діабету ^[2].

Регуляція метаболізму в печінці: у печінці GLP-3 не тільки модулює метаболізм глюкози, але й впливає на ліпідний обмін. Він зменшує синтез і накопичення тригліцеридів у печінці, покращує стеатоз печінки та має потенційну терапевтичну цінність для неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). У клінічних випробуваннях за участю учасників з жировою хворобою печінки, пов’язаною з метаболічною дисфункцією (MDAFLD), GLP-3 значно знижував вміст жиру в печінці, демонструючи його позитивний регуляторний вплив на печінковий метаболізм ^[5].

 Вплив на функцію шлунково-кишкового тракту

GLP-3 затримує спорожнення шлунка шляхом активації рецепторів GLP-1. Повільніше спорожнення шлунка подовжує час перебування їжі в шлунку, створюючи тривале насичення та зменшуючи наступне споживання їжі. Одночасно це може впливати на секрецію кишкових гормонів і перистальтику кишечника, далі регулюючи шлунково-кишкове травлення та процеси всмоктування поживних речовин, тим самим комплексно впливаючи на споживання енергії та масу тіла ^[2].

Який синергічний механізм між агоністичними ефектами GLP-3 на рецептори GLP-1, GCGR і GIP?

Синергія в енергетичному регулюванні діабету

Збільшення витрат енергії: активація GCGR сприяє глікогенолізу та глюконеогенезу для підвищення рівня глюкози в крові. Він також збільшує витрати енергії за рахунок посилення ліпідного обміну та пригнічення споживання їжі через центральне насичення. Агоністи GLP-1R стимулюють секрецію інсуліну та виявляють кардіопротекторну та нейропротекторну дію, а також зменшують споживання енергії шляхом затримки спорожнення шлунка та пригнічення апетиту. У той час як активація GIPR в жировій тканині сприяє накопиченню ліпідів, її центральна активація зменшує споживання їжі та полегшує збільшення ваги. GLP-3 одночасно націлюється на ці три рецептори, встановлюючи нову рівновагу між споживанням і витратою енергії. Це більш ефективно досягає дефіциту енергії, тим самим полегшуючи втрату ваги.

Регулювання ліпідного обміну: агонізм GCGR посилює ліпідний обмін, тоді як активація GIPR в жировій тканині також впливає на ліпідний обмін. Агоністи GLP-1R можуть опосередковано впливати на метаболізм ліпідів через такі механізми, як підвищення чутливості до інсуліну. Їх синергетична дія краще регулює синтез, розщеплення та транспорт жиру, зменшуючи накопичення жиру та покращуючи розподіл жиру в організмі. Наприклад, дослідження за участю пацієнтів із ожирінням показали, що після використання GLP-3 протягом певного періоду відсоток жиру в організмі зменшився, а ліпідний профіль певною мірою покращився, що свідчить про його синергічний ефект у регулюванні метаболізму жиру ^[6].

Синергічні ефекти в регуляції глюкози

Посилення секреції інсуліну: агоністи GLP-1R знижують рівень глюкози в крові шляхом зв’язування з рецепторами GLP-1 і сприяння секреції інсуліну. GIP подібним чином стимулює β-клітини підшлункової залози виробляти ефекти секреції інсуліну, подібні до тих, що викликані споживанням їжі. GLP-3, який одночасно активує GLP-1R і GIPR, значно посилює секрецію інсуліну, тим самим більш ефективно знижуючи рівень глюкози в крові. Незважаючи на те, що GCGR зазвичай пов’язаний із підвищенням рівня глюкози в крові, його ефекти, такі як стимуляція витрат енергії, можуть опосередковано сприяти стабільності глюкози, якщо синергічно діють з такими рецепторами, як GLP-1R. Крім того, комбіноване використання GLP-1 і GCGR вибірково протидіє ризику гіперглікемії, викликаного GCGR, забезпечуючи точнішу та ефективнішу регуляцію рівня глюкози.

Регулювання гомеостазу глюкози: синергетична активація цих трьох рецепторів виходить за рамки простої секреції інсуліну й охоплює комплексну регуляцію гомеостазу глюкози. Впливаючи на поглинання, використання та зберігання глюкози в багатьох тканинах, включаючи печінку, м’язи та жирову тканину, GLP-3 підтримує рівень глюкози в крові у відносно стабільному діапазоні, запобігаючи значним коливанням. У дослідженні Nicholls S за участю пацієнтів з метаболізмом 2 типу введення GLP-3 призвело до значного зниження рівня глікованого гемоглобіну, що вказує на його позитивний вплив на довгостроковий глікемічний контроль і демонструє синергічний ефект трьох рецепторів у регулюванні гомеостазу глюкози ^[6].

Синергічна активація шляхів передачі сигналу

Активація загального сигнального шляху: GLP-1R, GCGR і GIPR головним чином передають сигнали через білки G (Gαs). Коли GLP-3 діє на ці три рецептори, він зближується, щоб активувати спільні нижні шляхи, такі як шлях cAMP-PKA. Активація цього спільного шляху підвищує ефективність і потужність передачі сигналу, посилюючи регуляторний вплив на клітинний метаболізм і фізіологічні функції.

Координація окремих шляхів: Маючи спільні шляхи, кожен рецептор також активує унікальні сигнальні мережі. GLP-3 модулює ці різні шляхи синергетично під час активації рецептора, забезпечуючи узгоджену метаболічну регуляцію.

Синергічна регуляція функції шлунково-кишкового тракту

Вплив на секрецію шлунково-кишкових гормонів: агоністи GLP-1R стимулюють секрецію GLP-1, тоді як агоністи GIPR регулюють вивільнення GIP. Ці шлунково-кишкові гормони відіграють вирішальну роль у модулюванні шлунково-кишкової моторики, травлення та всмоктування. Одночасно активуючи обидва рецептори, GLP-3 забезпечує більш комплексну регуляцію секреції шлунково-кишкових гормонів, тим самим впливаючи на функцію шлунково-кишкового тракту. Він може зменшити швидке всмоктування поживних речовин шляхом модуляції швидкості спорожнення шлунка та перистальтики кишечника, сприяючи контролю ваги та рівня глюкози в крові.

Покращення метаболічного середовища шлунково-кишкового тракту: регулюючи секрецію шлунково-кишкових гормонів, GLP-3 також покращує метаболічне середовище в шлунково-кишковому тракті. Він сприяє росту та метаболізму корисних кишкових бактерій і модулює функцію кишкового бар’єру. Ці зміни можуть додатково вплинути на загальний метаболічний стан організму. Працюючи разом із впливом на енергетичний метаболізм і регуляцію рівня глюкози в крові, ці механізми разом сприяють терапевтичному ефекту проти ожиріння та пов’язаних з ним метаболічних розладів.

Які застосування GLP-3?

Лікування ожиріння

Значний ефект втрати ваги: ​​Численні клінічні випробування демонструють ефективність GLP-3 у лікуванні ожиріння. У фазі 2 подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження Jastreboff AM за участю 338 дорослих учасники щотижня отримували GLP-3 у різних дозах або плацебо протягом 48 тижнів. Результати показали, що на 24-му тижні група, яка отримувала 1 мг, досягла середньої втрати ваги на 7,2%, група, яка отримувала комбінацію 4 мг, втратила 12,9%, група, яка отримувала комбінацію 8 мг, втратила 17,3%, а група, яка отримувала 12 мг, втратила 17,5%, тоді як група плацебо втратила лише 1,6%. До 48-го тижня група, яка отримувала 1 мг, досягла середньої втрати ваги на 8,7%, група, яка отримувала комбінацію 4 мг, втратила 17,1%, група, яка отримувала комбінацію 8 мг, втратила 22,8%, група, яка отримувала 12 мг, втратила 24,2%, а група плацебо втратила 2,1%. Серед учасників, які отримували 4 мг, 8 мг і 12 мг GLP-3, 92%, 100% і 100% досягли 5% або більше втрати ваги відповідно. 75%, 91% і 93% досягли 10% або більше втрати ваги. і 60%, 75% і 83% досягли 15% або більше втрати ваги, порівняно з 27%, 9% і 2% у групі плацебо. Ці дані переконливо демонструють ефективність GLP-3 у зниженні ваги пацієнтів із ожирінням ^[4].

Лікування діабету 2 типу

Ефективність контролю глікемії: дослідження Lopez DC та ін. вказують на те, що GLP-3 позитивно впливає на глікемічний контроль у пацієнтів з метаболізмом 2 типу. У дослідженні за участю 353 учасників GLP-3 знизив глікований гемоглобін (HbA1c) на 1,64% порівняно з плацебо. Це демонструє ефективність GLP-3 у зниженні рівня глюкози в крові у пацієнтів з метаболізмом 2 типу, сприяючи таким чином покращенню клінічних результатів ^[7].

Перевага комбінованого механізму: GLP-3 діє на кілька рецепторів, пропонуючи унікальну перевагу перед агоністами одного рецептора завдяки комбінованому механізму агонізму. Він не тільки знижує рівень глюкози в крові, стимулюючи секрецію інсуліну, але також підвищує чутливість до інсуліну, дозволяючи клітинам організму більш ефективно використовувати інсулін для комплексного контролю глікемії. Його вплив на зниження ваги додатково покращує метаболічний статус у пацієнтів з метаболізмом 2 типу, оскільки ожиріння є значним фактором ризику захворювання, а втрата ваги сприяє кращому контролю рівня глюкози в крові ^[5].

Лікування неалкогольної жирової хвороби печінки

Зменшення вмісту жиру в печінці: GLP-3 продемонстрував здатність знижувати вміст жиру в печінці у пацієнтів із жировою хворобою печінки, пов’язаною з метаболічною дисфункцією (MDAFLD) і вмістом жиру в печінці ≥10%. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 98 учасників були випадковим чином розподілені на щотижневі підшкірні ін’єкції GLP-3 (1 мг, 4 мг, 8 мг або 12 мг) або плацебо протягом 48 тижнів. Результати показали, що на 24-му тижні середня зміна вмісту жиру в печінці відносно вихідного рівня становила -42,9% у групі 1 мг, -57,0% у групі 4 мг, -81,4% у групі 8 мг і -82,4% у групі 12 мг порівняно з +0,3% у групі плацебо. Ці результати показують, що GLP-3 значно знижує вміст жиру в печінці, демонструючи потенційну терапевтичну цінність для неалкогольної жирової хвороби печінки ^[8].

Поліпшення метаболічної функції печінки: GLP-3 покращує метаболічну функцію печінки, регулюючи енергетичний і ліпідний обмін. Він сприяє окисленню та розщепленню жирів у печінці, зменшує накопичення жиру в печінці, модулює запальні реакції та рівень окисного стресу в печінці та справляє певний гальмівний вплив на прогресування НАЖХП, тим самим захищаючи здоров’я печінки пацієнтів.

Висновок

Як потрійний агоніст рецепторів GLP-1R/GIPR/GCGR, GLP-3 здійснює метаболічні регуляторні ефекти через багатоцільовий синергічний механізм. Його ефекти охоплюють активацію GLP-1R для придушення апетиту та затримки спорожнення шлунка, тим самим зменшуючи споживання енергії; активація GIPR для посилення секреції інсуліну та покращення чутливості до інсуліну; і активація GCGR для сприяння ліполізу та витрати енергії, одночасно регулюючи печінковий метаболізм глюкози та ліпідів для зменшення накопичення жиру. Ця потрійна синергія забезпечує комплексний ефект, включаючи потужний контроль глікемії, значну втрату ваги та покращення метаболізму ліпідів і печінки. Його основна цінність полягає в лікуванні ожиріння, досягненні дозозалежного зниження ваги з максимальною втратою 24,2% за 48 тижнів. Для метаболізму 2 типу він ефективно знижує глікований гемоглобін і покращує глікемічний гомеостаз. При жировій хворобі печінки, пов’язаній з метаболічною дисфункцією, він значно знижує вміст жиру в печінці, демонструючи високу ефективність при багатьох метаболічних розладах.

Про автора

Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.

Науковий журнал Автор

Арун Дж. Саньял — гепатолог і дослідник, який спеціалізується на захворюваннях печінки, зокрема на неалкогольній жировій хворобі печінки (НАЖХП) і неалкогольному стеатогепатиті (НАСГ). Він є філією Школи медицини Університету Співдружності Вірджинії, де він є викладачем з 1989 року. Саньял є автором приблизно 1000 публікацій у провідних журналах, таких як Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine та The Lancet. Його роботу цитували понад 104 000 разів, що відображає його значний вплив на сферу гепатології. З 1995 року він постійно фінансується Національним інститутом здоров’я та є головним дослідником чотирьох діючих грантів NIH. Саньяла також відзначили за його лідерство в клінічних дослідженнях і його внесок у розробку терапевтичних стратегій для захворювань печінки. Arun J. Sanyal вказано в посиланні на цитування [5].

▎ Релевантні цитати

[1] Brzozowska P, Franczuk A, Nowińska B, Makłowicz A, Palacz KA, Lenartowicz I. GLP-3 - революційний нещодавно розроблений агоніст GLP - огляд літератури. Якість у спорті 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271031379.

[2] Doggrell SA. GLP-3 є перспективним при ожирінні (і типі метаболізму). Експертний висновок щодо досліджуваних препаратів 2023; 32(11): 997-1001.DOI: 10.1080/13543784.2023.2283020.

[3] Катсі В., Куцопулос Г., Фрагуліс К., Дімітріадіс К., Ціуфіс К. GLP-3—Зміна правил у фармакотерапії ожиріння. Біомолекули 2025; 15(6).DOI: 10.3390/biom15060796.

[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Агоніст потрійних гормональних рецепторів GLP-3 для лікування ожиріння - фаза 2 дослідження. New England Journal of Medicine 2023; 389(6): 514-526. DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[5] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP та ін. Агоніст потрійного гормонального рецептора GLP-3 для стеатотичної хвороби печінки, пов’язаної з метаболічною дисфункцією: рандомізоване дослідження фази 2а. Nature Medicine 2024; 30: 2037-2048. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:270378167.

[6] Nicholls S, Pirro V, Lin Y та ін. Агоніст потрійних гормональних рецепторів GLP-3 значно покращує профілі ліпопротеїнів і аполіпопротеїнів в учасників з ожирінням або надмірною вагою. European Heart Journal 2024; 45(Додаток_1): ehae666-ehae1501.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[7] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD та ін. 7792 Ефективність GLP-3 для зниження ваги та його кардіометаболічні ефекти серед дорослих: систематичний огляд і мета-аналіз. Journal of the Endocrine Society 2024; 8(Додаток_1): bvae163-bvae749.DOI: 10.1210/jendso/bvae163.749.

[8] Наім М., Імран Л., Банатвала У. Вивільнення потужності GLP-3: можливий тріумф над ожирінням і надмірною вагою: листування. Health Science Reports 2024; 7(2): e1864.DOI: 10.1002/hsr2.1864.

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.