ретатрутид (GLP-3) 40 мг

▎ GLP-3 құрылымы

▎ GLP-3 Research

GLP-3 зерттеуінің негізі қандай?

Семіздік пен 2 типті метаболизмнің жаһандық таралуы әлі де өсуде, бұл қоғамдық денсаулыққа айтарлықтай қиындық туғызады. Қолданыстағы бір немесе екі мақсатты препараттардың тиімділігі мен қауіпсіздігінде шектеулер бар. Асқазан-ішек инсулин осі арқылы көп мақсатты синергетикалық реттеу теориясына негізделген зерттеулер метаболизмді реттеудегі GLP-1, GIP және глюкагонның қосымша рөлдерін анықтады, бұл мультирецепторлы агонистерді дамыту үшін теориялық негізді қамтамасыз етеді.

Екі мақсатты препараттарды әзірлеу тәжірибесіне сүйене отырып, зерттеушілер осы үш рецепторлардың құрылымдық сипаттамалары мен сигнал беру механизмдері негізінде GLP-3 әзірледі және оңтайландырды. GLP-1R, GIPR және GCGR-ді бір уақытта белсендіру арқылы ол күшті гликемиялық бақылауға және салмақты азайтуға қол жеткізеді.

GLP-3 әсер ету механизмі қандай?

Рецепторлық агонизм

GLP-3 GLP-1, GCGR және GIP рецепторларына бағытталған үш рецепторлы агонист ретінде қызмет етеді ^[1].

GLP-1 рецепторларының агонизмі: GLP-1 - ішек L жасушалары бөлетін инкретин гормоны. GLP-1 рецепторларымен байланысқаннан кейін GLP-3 глюкоза концентрациясына тәуелді түрде инсулин секрециясына ықпал етеді. Гипергликемия кезінде GLP-3 GLP-1 рецепторларымен байланысады, ұйқы безінің β-жасушаларын инсулин шығаруға және қандағы глюкоза деңгейін төмендетуге итермелейтін төменгі ағындық сигналдық жолдарды белсендіреді. Ол сондай-ақ глюкагон секрециясын тежейді және бауырдағы глюкозаның шығарылуын азайтады, қандағы глюкозаны одан әрі тұрақтандырады. GLP-1 рецепторларының агонизмі сонымен қатар асқазанның босатылуын баяулатады, қанықтыруды арттырады және салмақты басқаруға көмектесетін тағамды тұтынуды азайтады ^[2].

GCGR рецепторларының агонизмі: Глюкагон әдетте қандағы глюкоза деңгейін жоғарылату үшін гипогликемия кезінде әрекет етеді. GLP-3-тің GCGR-ге агонисттік әсері күрделі. Май тінінде ол липолизге ықпал етеді және май қышқылының тотығуын арттырады, осылайша энергия шығынын арттырады. Бауырда орташа GCGR агонизмі бауырдың метаболикалық қызметін оңтайландыратын глюконеогенез сияқты процестерді реттеуі мүмкін. Бұл организмнің энергиялық қажеттіліктерін қанағаттандыру үшін қан глюкозасының жеткілікті тұрақтылығын сақтай отырып, шамадан тыс глюконеогенездің гипергликемияны тудыруына жол бермейді ^[1].

GIP рецепторларының агонизмі: GIP, басқа инкретин гормоны, тамақтан кейін он екі елі ішек пен иеюнумдағы К жасушаларымен шығарылады. GLP-3 GIP рецепторларының агонизмі глюкозаның реттелуін жақсарту үшін GLP-1-мен синергетика жасай отырып, инсулин секрециясын күшейтеді. Керісінше, GIP рецепторларының активтенуі липидтер алмасуына және энергия балансына әсер етуі мүмкін. Брзозовска П-ның зерттеулері GIP адипоциттерде глюкозаның сіңірілуіне және липидтердің синтезіне ықпал ететінін көрсетеді. Дегенмен, GLP-3 әсерінен GIP сигналы майдың сақталуын ғана емес, энергияны пайдалануды оңтайландыру үшін модуляцияланады, осылайша салмақты басқаруға көмектеседі ^[1].

1-сурет GLP-3 әсер ету механизмдері ^[3].

Зат алмасу процестерін кешенді реттеу

Энергетикалық қант диабетін реттеу: Жоғарыда аталған үш рецепторды белсендіру арқылы GLP-3 энергия алмасуын жан-жақты реттейді. Ол липолизге ықпал етеді, май қышқылының β-тотығуы үшін митохондрияға түсуін арттырады және энергия шығынын арттырады. Ол май қышқылдарының сіңірілуін және адипоциттерде триглицеридтердің синтезін тежеу ​​арқылы липогенезді азайтады, осылайша салмақ жоғалтуды жеңілдету үшін дененің энергияны сақтау және жұмсау балансын өзгертеді. Жануарларға қатысты зерттеулерде және Jastreboff AM жүргізген клиникалық зерттеулерде GLP-3 енгізу семіз адамдарда энергия шығынын арттырды және дене майының бірте-бірте төмендеді ^[4].

Глюкоза қант диабетін реттеу: GLP-3 қандағы глюкозаны бірнеше жолдар арқылы модуляциялайды. GLP-1 және GIP рецепторларын белсендіру арқылы инсулин секрециясын ынталандырудан басқа, GCGR реттеу арқылы бауырдағы глюкозаның метаболизміне әсер етеді. Ол бауырдағы шамадан тыс глюконеогенезді басады, глюкозаның бөлінуін азайтады және бір мезгілде перифериялық тіндердің глюкозаны қабылдауын және пайдалануын күшейтеді, осылайша қандағы глюкозаның қалыпты деңгейін сақтайды. Бұл әсіресе 2 типті метаболизмі бар, қандағы глюкозаны тиімді басқаратын және диабеттік жағдайларды жақсартатын семіз науқастар үшін өте маңызды ^[2].

Бауыр метаболизмін реттеу: Бауырда GLP-3 глюкоза метаболизмін реттеп қана қоймайды, сонымен қатар липидтер алмасуына да әсер етеді. Ол бауырдағы триглицеридтердің синтезі мен жинақталуын төмендетеді, бауыр стеатозын жақсартады және бауырдың алкогольсіз майлы ауруына (БҰАҚА) потенциалды емдік құндылыққа ие. Метаболикалық дисфункциямен байланысты майлы бауыр ауруы (MDAFLD) бар қатысушыларды қамтитын клиникалық зерттеулерде GLP-3 бауырдағы майдың құрамын айтарлықтай төмендетті, бұл оның бауыр метаболизміне оң реттеуші әсерін көрсетті ^[5].

 Асқазан-ішек функциясына әсері

GLP-3 GLP-1 рецепторларын белсендіру арқылы асқазанның босатылуын кешіктіреді. Асқазанның баяу босатылуы тағамның асқазанда болу уақытын ұзартады, тұрақты қанықтыруды тудырады және одан кейінгі тамақ қабылдауды азайтады. Бір мезгілде ол ішек гормонының секрециясына және ішек моторикасына әсер етуі мүмкін, асқазан-ішек жолындағы ас қорытуды және қоректік заттардың сіңу процестерін одан әрі реттейді, осылайша энергияны тұтынуға және дене салмағына жан-жақты әсер етеді ^[2].

GLP-1, GCGR және GIP рецепторларына GLP-3-тің агонистік әсерлерінің синергиялық механизмі қандай?

Қант диабетін реттеудегі синергия

Энергия шығындарының артуы: GCGR белсендірілуі қандағы глюкоза деңгейін көтеру үшін гликогенолиз мен глюконеогенезге ықпал етеді. Ол сондай-ақ липидтер алмасуын жоғарылату және орталық қанықтыру арқылы тағамды қабылдауды басу арқылы энергия шығынын арттырады. GLP-1R агонистері инсулин секрециясын ынталандырады және кардиопротекторлық және нейропротекторлық әсер етеді, сонымен бірге асқазанның босатылуын кешіктіру және тәбетті басу арқылы энергия тұтынуды азайтады. Май тінінде GIPR белсендіру липидтердің жинақталуына ықпал етсе, оның орталық белсендірілуі тағамды тұтынуды азайтады және салмақтың өсуін жеңілдетеді. GLP-3 бір уақытта осы үш рецепторға бағытталған, энергияны қабылдау мен жұмсау арасында жаңа тепе-теңдік орнатады. Бұл энергия тапшылығын тиімдірек етеді, осылайша салмақ жоғалтуды жеңілдетеді.

Липидтер алмасуын реттеу: GCGR агонизмі липидтер алмасуын күшейтеді, ал май тінінде GIPR белсендіруі липидтер алмасуына да әсер етеді. GLP-1R агонистері инсулинге сезімталдықты жақсарту сияқты механизмдер арқылы липидтер алмасуына жанама әсер етуі мүмкін. Олардың синергиялық әрекеті майдың синтезін, ыдырауын және тасымалдануын жақсы реттейді, майдың жиналуын азайтады және дене майының таралуын жақсартады. Мысалы, семіздікпен ауыратын науқастарда жүргізілген зерттеулер GLP-3 қолданғаннан кейін дене майының пайызы төмендегенін және липидті профильдердің белгілі бір дәрежеде жақсарғанын көрсетті, бұл оның май алмасуын реттеудегі синергетикалық әсерін көрсетеді ^[6].

Глюкозаны реттеудегі синергетикалық әсерлер

Жетілдірілген инсулин секрециясы: GLP-1R агонистері GLP-1 рецепторларымен байланысу және инсулин секрециясын ынталандыру арқылы қандағы глюкозаны төмендетеді. GIP ұйқы безінің β-жасушаларын инсулин секрециясының диеталық қабылдаудан туындаған әсерлерге ұқсас әсерлерін жасау үшін ынталандырады. GLP-1R және GIPR-ды бір уақытта белсендіретін GLP-3 инсулин секрециясын айтарлықтай арттырады, осылайша қандағы глюкоза деңгейін тиімдірек төмендетеді. GCGR әдетте қан глюкозасының жоғарылауымен байланысты болса да, оның әсерлері (мысалы, энергия шығынын арттыру) GLP-1R сияқты рецепторлармен синергиялық әсер еткенде глюкозаның тұрақтылығына жанама түрде ықпал етуі мүмкін. Сонымен қатар, GLP-1 және GCGR біріктірілген қолдану глюкозаны дәлірек және тиімді реттеуге мүмкіндік беретін GCGR тудыратын гипергликемиялық қауіпке селективті түрде қарсы тұрады.

Глюкоза гомеостазын реттеу: Осы үш рецепторлардың синергиялық активтенуі глюкоза гомеостазының жан-жақты реттелуін қамту үшін жай инсулин секрециясының шегінен шығады. Бауыр, бұлшықет және май сияқты көптеген тіндерде глюкозаны қабылдауға, пайдалануға және сақтауға әсер ете отырып, GLP-3 қандағы глюкозаны салыстырмалы түрде тұрақты диапазонда ұстап, елеулі ауытқулардың алдын алады. Nicholls S 2 типті метаболизмі бар емделушілерді қамтитын зерттеуде GLP-3 енгізу гликирленген гемоглобин деңгейінің айтарлықтай төмендеуіне әкелді, бұл оның ұзақ мерзімді гликемиялық бақылауға оң әсерін көрсетеді және глюкоза гомеостазын реттеудегі үш рецептордың синергиялық әсерін көрсетеді ^[6].

Сигналдарды тарату жолдарының синергетикалық активтенуі

Жалпы сигнал жолын белсендіру: GLP-1R, GCGR және GIPR негізінен G (Gαs) ақуыздары арқылы сигнал береді. GLP-3 осы үш рецепторға әсер еткенде, ол cAMP-PKA жолы сияқты ортақ төмендеу жолдарын белсендіру үшін біріктіріледі. Бұл ортақ жолды белсендіру жасушалық метаболизмге және физиологиялық функцияларға реттеуші әсерлерді күшейте отырып, сигнал беру тиімділігі мен потенциалын арттырады.

Айрықша жолдарды үйлестіру: ортақ жолдарды бөлісу кезінде әрбір рецептор бірегей сигнал желілерін де белсендіреді. GLP-3 рецепторларды белсендіру кезінде осы ерекше жолдарды синергетикалық түрде модуляциялайды, үйлестірілген метаболизмді реттеуге мүмкіндік береді.

Асқазан-ішек функциясының синергетикалық реттелуі

Асқазан-ішек гормонының секрециясына әсер ету: GLP-1R агонистері GLP-1 секрециясын ынталандырады, ал GIPR агонистері GIP шығарылуын реттейді. Бұл асқазан-ішек гормондары асқазан-ішек моторикасын, ас қорытуды және сіңіруді модуляциялауда маңызды рөл атқарады. Екі рецепторды бір мезгілде белсендіру арқылы GLP-3 асқазан-ішек гормонының секрециясын неғұрлым жан-жақты реттеуді қамтамасыз етеді, осылайша асқазан-ішек функциясына әсер етеді. Ол асқазанның босатылу жылдамдығын және ішек моторикасын модуляциялау арқылы қоректік заттардың жылдам сіңуін азайтады, салмақ пен қандағы глюкозаны бақылауға көмектеседі.

Асқазан-ішек жолдарының метаболикалық ортасын жақсарту: асқазан-ішек гормонының секрециясын реттей отырып, GLP-3 асқазан-ішек жолындағы метаболикалық ортаны да жақсартады. Ол пайдалы ішек бактерияларының өсуіне және метаболизміне ықпал етеді және ішек тосқауылының қызметін модуляциялайды. Бұл өзгерістер дененің жалпы метаболикалық күйіне одан әрі әсер етуі мүмкін. Энергия алмасуына және қан глюкозасын реттеуге әсерлерімен синергетикалық түрде жұмыс істейтін бұл механизмдер семіздікке және онымен байланысты метаболикалық бұзылуларға қарсы емдік әсерге бірге ықпал етеді.

GLP-3 қолданбалары қандай?

Семіздікті емдеу

Салмақты жоғалтудың елеулі әсерлері: Көптеген клиникалық сынақтар GLP-3-тің семіздікпен емдеудегі тиімділігін көрсетеді. Jastreboff AM 338 ересек қатысқан қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын 2-фазалық сынақта қатысушылар әр түрлі дозаларда апта сайын GLP-3 немесе 48 апта бойы плацебо алды. Нәтижелер 24-ші аптада 1 мг тобы орташа салмақ жоғалтуға қол жеткізгенін көрсетті 7,2%, 4 мг біріктірілген топ 12,9%, 8 мг біріктірілген топ 17,3% және 12 мг тобы 17,5% жоғалтты, ал плацебо тобы тек 1,6% жоғалтты. 48-ші аптада 1 мг тобы орташа салмақ жоғалтуға қол жеткізді 8,7%, 4 мг біріктірілген топ 17,1% жоғалтты, 8 мг біріктірілген топ 22,8%, 12 мг тобы 24,2% жоғалтты, плацебо тобы 2,1% жоғалтты. 4 мг, 8 мг және 12 мг GLP-3 алған қатысушылардың 92%, 100% және 100% сәйкесінше 5% немесе одан да көп салмақ жоғалтуға қол жеткізді. 75%, 91% және 93% 10% немесе одан да көп салмақ жоғалтуға қол жеткізді. және 60%, 75% және 83% плацебо тобындағы 27%, 9% және 2% салыстырғанда 15% немесе одан да көп салмақ жоғалтуға қол жеткізді. Бұл деректер GLP-3-тің семіздікпен ауыратын науқастар үшін салмақты азайтудағы тиімділігін нақты көрсетеді ^[4].

2 типті қант диабетін емдеу

Гликемиялық бақылаудың тиімділігі: Лопес DC және т.б. GLP-3 2 типті метаболизмі бар емделушілерде гликемиялық бақылауға оң әсер ететінін көрсетеді. 353 қатысушы қатысқан сынақта GLP-3 плацебомен салыстырғанда гликирленген гемоглобинді (HbA1c) 1,64%-ға төмендетті. Бұл 2 типті метаболизмі бар емделушілерде қандағы глюкоза деңгейін төмендетудегі GLP-3 тиімділігін көрсетеді, осылайша клиникалық нәтижелердің жақсаруына ықпал етеді ^[7].

Біріктірілген механизмнің артықшылығы: GLP-3 біріктірілген агонистік механизмі арқылы бір рецепторлы агонистерге қарағанда бірегей артықшылықты ұсына отырып, бірнеше рецепторларға әсер етеді. Ол инсулин секрециясын ынталандыру арқылы қандағы глюкозаны төмендетіп қана қоймайды, сонымен қатар инсулинге сезімталдықты арттырады, бұл дене жасушаларының гликемияны кешенді бақылау үшін инсулинді тиімдірек пайдалануына мүмкіндік береді. Оның салмақты төмендететін әсері 2 типті метаболизмі бар емделушілерде метаболикалық күйді одан әрі жақсартады, өйткені семіздік жағдай үшін маңызды қауіп факторы болып табылады және салмақ жоғалту қан глюкозасын жақсы басқаруды жеңілдетеді ^[5].

Бауырдың алкогольсіз майлы ауруын емдеу

Бауыр майының құрамын азайту: GLP-3 метаболикалық дисфункциямен байланысты бауырдың майлы ауруы (MDAFLD) және бауыр майының мөлшері ≥10% пациенттерде бауыр майының құрамын азайту мүмкіндігін көрсетті. Рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын сынақта 98 қатысушы 48 апта бойы апта сайынғы GLP-3 (1 мг, 4 мг, 8 мг немесе 12 мг) немесе плацебо тері астына инъекциясын алу үшін кездейсоқ тағайындалды. Нәтижелер 24-аптада бауыр майының бастапқы деңгейге қатысты орташа өзгерісі плацебо тобындағы +0,3% салыстырғанда 1 мг топта -42,9%, 4 мг топта -57,0%, 8 мг топта -81,4% және 12 мг топта -82,4% болғанын көрсетті. Бұл нәтижелер GLP-3 бауыр майының құрамын айтарлықтай төмендететінін көрсетеді, бұл бауырдың алкогольсіз майлы ауруы үшін потенциалды емдік құндылығын көрсетеді ^[8].

Бауырдың метаболикалық функциясын жақсарту: GLP-3 энергия мен липидтер алмасуын реттеу арқылы бауырдың метаболикалық қызметін жақсартады. Ол бауыр майларының тотығуына және ыдырауына ықпал етеді, бауырда майдың жиналуын азайтады, бауырдағы қабыну реакциялары мен тотығу стресс деңгейін модуляциялайды, сондай-ақ NAFLD прогрессиясына белгілі бір тежегіш әсер етеді, осылайша пациенттердің бауыр денсаулығын сақтайды.

Қорытынды

GLP-1R/GIPR/GCGR үштік рецепторларының агонисі ретінде GLP-3 көп мақсатты синергиялық механизм арқылы метаболикалық реттеуші әсерлер көрсетеді. Оның әсерлері тәбетті басу және асқазанның босатылуын кешіктіру үшін GLP-1R белсендіруін қамтиды, осылайша энергия тұтынуды азайтады; инсулин секрециясын жақсарту және инсулинге сезімталдықты жақсарту үшін GIPR белсендіру; және майдың жиналуын азайту үшін бауырдағы глюкоза мен липидтер алмасуын реттей отырып, липолизді және энергия шығынын ынталандыру үшін GCGR белсендіру. Бұл үш еселік синергия күшті гликемиялық бақылауды, айтарлықтай салмақ жоғалтуды және жақсартылған липидтер мен бауыр майларының алмасуын қоса алғанда, жан-жақты әсерлерге қол жеткізеді. Оның негізгі құндылығы семіздікті емдеуде жатыр, дозаға тәуелді салмақты азайтуға қол жеткізу, максималды 48 апталық жоғалту 24,2% құрайды. 2 типті метаболизм үшін ол гликирленген гемоглобинді тиімді төмендетеді және гликемиялық гомеостазды жақсартады. Метаболикалық дисфункциямен байланысты бауырдың майлы ауруында ол көптеген метаболикалық бұзылулар кезінде күшті тиімділікті көрсете отырып, бауыр майының құрамын айтарлықтай төмендетеді.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Арун Дж. Саньял – бауыр аурулары, әсіресе алкогольсіз майлы бауыр ауруы (NAFLD) және алкогольсіз стеатогепатит (NASH) бойынша маманданған гепатолог және зерттеуші. Ол 1989 жылдан бері профессор-оқытушы болып жұмыс істейтін Вирджиния Достастық университетінің Медицина мектебімен байланысты. Саньял Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine және The Lancet сияқты жетекші журналдарда 1000-ға жуық жарияланымның авторы. Оның жұмысына 104 000-нан астам рет сілтеме жасалды, бұл оның гепатология саласына елеулі әсерін көрсетеді. Ол 1995 жылдан бері Ұлттық денсаулық сақтау институттарымен үздіксіз қаржыландырылады және төрт белсенді NIH грантының негізгі зерттеушісі болып табылады. Саньял сонымен қатар клиникалық зерттеулердегі көшбасшылығы және бауыр ауруларының терапиялық стратегияларын әзірлеуге қосқан үлесі үшін танылды. Арун Дж. Санял дәйексөз [5] сілтемесінде келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B, Makłowicz A, Palacz KA, Lenartowicz I. GLP-3 - жақында жасалған революциялық GLP агонисті - әдебиеттерге шолу. Спорттағы сапа 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271031379.

[2] Doggrell SA. GLP-3 семіздікте (және 2 типті метаболизмде) уәде береді. 2023 жылға арналған тергеу препараттары туралы сарапшының пікірі ; 32(11): 997-1001.DOI: 10.1080/13543784.2023.2283020.

[3] Katsi V, Koutsopoulos G, Fragulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. GLP-3 — A Game Changer in семіздік фармакотерапиясы. Биомолекулалар 2025; 15(6).DOI: 10.3390/biom15060796.

[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, т.б. Семіздікке арналған GLP-3 үштік гормон-рецепторлы агонист – 2 фазалық сынақ. New England Journal of Medicine 2023; 389(6): 514-526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972.

[5] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, т.б. Метаболикалық дисфункциямен байланысты бауырдың стеатоздық ауруы үшін үштік гормон рецепторларының агонисі GLP-3: рандомизацияланған фаза 2а сынағы. Табиғат медицинасы 2024; 30: 2037-2048. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:270378167.

[6] Nicholls S, Pirro V, Lin Y және т.б. Үш гормондық рецепторлардың агонисі GLP-3 семіздік немесе артық салмағы бар қатысушыларда липопротеин мен аполипопротеин профилін айтарлықтай жақсартады. Еуропалық жүрек журналы 2024; 45(1-қосымша): ehae666-ehae1501.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[7] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, т.б. 7792 Салмақ азайту үшін GLP-3 тиімділігі және оның ересектер арасындағы кардиометаболикалық әсерлері: жүйелі шолу және мета-талдау. Эндокриндік қоғам журналы 2024; 8(1-қосымша): bvae163-bvae749.DOI: 10.1210/jendso/bvae163.749.

[8] Наим М, Имран Л, Банатвала У. GLP-3 қуатын ашу: семіздік пен артық салмақты жеңуі мүмкін: хат алмасу. Денсаулық туралы ғылым есептері 2024; 7(2): e1864.DOI: 10.1002/hsr2.1864.

ОСЫ ВЕБ-САЙТТА БЕРІЛГЕН БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәраек басқармасы (FDA) тарапынан мақұлданбаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.