Retatrutid (GLP-3) 40 mg

▎ Štruktúra GLP-3

▎ Výskum GLP-3

Aké je pozadie výskumu pre GLP-3?

Globálna prevalencia obezity a metabolizmu 2. typu naďalej rastie, čo predstavuje významnú výzvu pre verejné zdravie. Existujúce lieky s jedným alebo dvoma cieľmi majú obmedzenia v účinnosti a bezpečnosti. Na základe teórie viaccieľovej synergickej regulácie prostredníctvom gastrointestinálnej inzulínovej osi výskum odhalil komplementárne úlohy GLP-1, GIP a glukagónu v metabolickej regulácii, čo poskytuje teoretický základ pre vývoj multireceptorových agonistov.

Na základe predchádzajúcich skúseností s vývojom liekov s dvoma cieľmi výskumníci navrhli a optimalizovali GLP-3 na základe štrukturálnych charakteristík a signalizačných mechanizmov týchto trojitých receptorov. Súčasnou aktiváciou GLP-1R, GIPR a GCGR dosahuje účinnejšiu kontrolu glykémie a redukciu hmotnosti.

Aký je mechanizmus účinku pre GLP-3?

Receptorový agonizmus

GLP-3 funguje ako trojitý agonista receptora zameraný na receptory GLP-1, GCGR a GIP ^[1].

Agonizmus receptora GLP-1: GLP-1 je inkretínový hormón vylučovaný črevnými L bunkami. Po naviazaní na GLP-1 receptory GLP-3 podporuje sekréciu inzulínu spôsobom závislým od koncentrácie glukózy. Počas hyperglykémie sa GLP-3 viaže na GLP-1 receptory, čím sa aktivujú downstream signálne dráhy, ktoré podnecujú pankreatické β-bunky k sekrécii inzulínu a zníženiu hladiny glukózy v krvi. Tiež inhibuje sekréciu glukagónu a znižuje produkciu glukózy v pečeni, čím ďalej stabilizuje hladinu glukózy v krvi. Agonizmus GLP-1 receptora tiež oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka, zvyšuje pocit sýtosti a znižuje príjem potravy, čím napomáha regulácii hmotnosti ^[2].

Agonizmus receptora GCGR: Glukagón typicky pôsobí počas hypoglykémie na zvýšenie hladín glukózy v krvi. Agonistický účinok GLP-3 na GCGR je komplexný. V tukovom tkanive podporuje lipolýzu a zvyšuje oxidáciu mastných kyselín, čím zvyšuje výdaj energie. V pečeni môže mierny agonizmus GCGR regulovať procesy, ako je glukoneogenéza, optimalizujúc funkciu metabolizmu pečene. To zabraňuje nadmernej glukoneogenéze spôsobovať hyperglykémiu pri zachovaní dostatočnej stability glukózy v krvi na uspokojenie energetických požiadaviek organizmu ^[1].

Agonizmus GIP receptora: GIP, ďalší inkretínový hormón, je vylučovaný K bunkami v dvanástniku a jejune po jedle. Agonizmus GIP receptora GLP-3 zvyšuje sekréciu inzulínu, synergizuje s GLP-1 na zlepšenie regulácie glukózy. Naopak, aktivácia GIP receptora môže ovplyvniť metabolizmus lipidov a energetickú rovnováhu. Výskum Brzozowskej P naznačuje, že GIP podporuje vychytávanie glukózy a syntézu lipidov v adipocytoch. Avšak pod vplyvom GLP-3 je signalizácia GIP modulovaná tak, aby optimalizovala využitie energie, a nie len podporovala ukladanie tuku, čím napomáha regulácii hmotnosti ^[1].

Obrázok 1 Mechanizmy účinku GLP-3 ^[3].

Komplexná regulácia metabolických procesov

Regulácia energetického diabetu: Aktiváciou troch vyššie uvedených receptorov GLP-3 komplexne reguluje energetický metabolizmus. Podporuje lipolýzu, zvyšuje vstup mastných kyselín do mitochondrií na β-oxidáciu a zvyšuje výdaj energie. Znižuje lipogenézu inhibíciou vychytávania mastných kyselín a syntézy triglyceridov v adipocytoch, čím sa mení rovnováha ukladania a výdaja energie v tele, aby sa uľahčila strata hmotnosti. V relevantných štúdiách na zvieratách a klinických štúdiách uskutočnených Jastreboffom AM podávanie GLP-3 zvýšilo výdaj energie a postupne znižovalo obsah telesného tuku u obéznych jedincov ^[4]..

Regulácia diabetu glukózy: GLP-3 moduluje hladinu glukózy v krvi viacerými cestami. Okrem stimulácie sekrécie inzulínu prostredníctvom aktivácie GLP-1 a GIP receptora ovplyvňuje metabolizmus glukózy v pečeni reguláciou GCGR. Potláča nadmernú hepatickú glukoneogenézu, znižuje výdaj glukózy a súčasne zvyšuje príjem glukózy v periférnom tkanive a jej využitie, čím udržiava normálnu hladinu glukózy v krvi. Toto je obzvlášť dôležité pre obéznych pacientov s metabolizmom 2. typu, ktorý účinne kontroluje hladinu glukózy v krvi a zlepšuje diabetické stavy ^[2].

Regulácia metabolizmu pečene: V pečeni GLP-3 nielen moduluje metabolizmus glukózy, ale ovplyvňuje aj metabolizmus lipidov. Znižuje syntézu a akumuláciu triglyceridov v pečeni, zlepšuje steatózu pečene a má potenciálnu terapeutickú hodnotu pre nealkoholické tukové ochorenie pečene (NAFLD). V klinických štúdiách zahŕňajúcich účastníkov s metabolickou dysfunkciou asociovanou tukovou chorobou pečene (MDAFLD) GLP-3 významne znížil obsah tuku v pečeni, čo dokazuje jeho pozitívny regulačný účinok na metabolizmus pečene ^[5]..

 Účinky na funkciu gastrointestinálneho traktu

GLP-3 spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka aktiváciou receptorov GLP-1. Pomalšie vyprázdňovanie žalúdka predlžuje čas zotrvania potravy v žalúdku, vytvára trvalú sýtosť a znižuje následný príjem potravy. Zároveň môže ovplyvňovať sekréciu hormónov v črevách a črevnú motilitu, ďalej regulovať gastrointestinálne trávenie a procesy vstrebávania živín, čím komplexne ovplyvní príjem energie a telesnú hmotnosť ^[2]..

Aký je synergický mechanizmus medzi agonistickými účinkami GLP-3 na receptory GLP-1, GCGR a GIP?

Synergia v regulácii energetického diabetu

Zvýšený energetický výdaj: Aktivácia GCGR podporuje glykogenolýzu a glukoneogenézu na zvýšenie hladín glukózy v krvi. Zvyšuje tiež energetický výdaj zvýšením metabolizmu lipidov a potlačením príjmu potravy prostredníctvom centrálnej sýtosti. Agonisty GLP-1R stimulujú sekréciu inzulínu a prejavujú kardioprotektívne a neuroprotektívne účinky a zároveň znižujú príjem energie tým, že odďaľujú vyprázdňovanie žalúdka a potláčajú chuť do jedla. Zatiaľ čo aktivácia GIPR v tukovom tkanive podporuje akumuláciu lipidov, jeho centrálna aktivácia znižuje príjem potravy a zmierňuje prírastok hmotnosti. GLP-3 sa súčasne zameriava na tieto tri receptory, čím sa vytvára nová rovnováha medzi príjmom a výdajom energie. Tým sa efektívnejšie dosiahne energetický deficit, čím sa uľahčí chudnutie.

Regulácia metabolizmu lipidov: Agonizmus GCGR zvyšuje metabolizmus lipidov, zatiaľ čo aktivácia GIPR v tukovom tkanive tiež ovplyvňuje metabolizmus lipidov. Agonisty GLP-1R môžu nepriamo ovplyvňovať metabolizmus lipidov prostredníctvom mechanizmov, ako je zlepšenie citlivosti na inzulín. Ich synergické pôsobenie lepšie reguluje syntézu, odbúravanie a transport tuku, znižuje hromadenie tuku a zlepšuje distribúciu telesného tuku. Napríklad štúdie u obéznych pacientov ukázali, že po určitom období používania GLP-3 sa percento telesného tuku znížilo a lipidové profily sa do určitej miery zlepšili, čo naznačuje jeho synergické účinky pri regulácii metabolizmu tukov ^[6]..

Synergické účinky v regulácii glukózy

Zvýšená sekrécia inzulínu: Agonisty GLP-1R znižujú hladinu glukózy v krvi väzbou na receptory GLP-1 a podporujú sekréciu inzulínu. GIP podobne stimuluje pankreatické β-bunky, aby produkovali účinky sekrécie inzulínu podobné tým, ktoré sú vyvolané príjmom potravy. GLP-3, ktorý súčasne aktivuje GLP-1R a GIPR, výrazne zvyšuje sekréciu inzulínu, čím účinnejšie znižuje hladinu glukózy v krvi. Aj keď je GCGR typicky spojený so zvýšenou hladinou glukózy v krvi, jeho účinky – ako napríklad podpora energetického výdaja – môžu nepriamo prispieť k stabilite glukózy, keď synergicky pôsobia s receptormi ako GLP-1R. Okrem toho kombinované použitie GLP-1 a GCGR selektívne pôsobí proti hyperglykemickému riziku vyvolanému GCGR, čo umožňuje presnejšiu a účinnejšiu reguláciu glukózy.

Regulácia homeostázy glukózy: Synergická aktivácia týchto troch receptorov presahuje iba sekréciu inzulínu a zahŕňa komplexnú reguláciu homeostázy glukózy. Ovplyvnením vychytávania, využitia a skladovania glukózy vo viacerých tkanivách vrátane pečene, svalov a tukového tkaniva GLP-3 udržiava glykémiu v relatívne stabilnom rozsahu, čím zabraňuje významným výkyvom. V štúdii Nichollsa S zahŕňajúcej pacientov s metabolizmom 2. typu malo podávanie GLP-3 za následok významné zníženie hladín glykovaného hemoglobínu, čo naznačuje jeho pozitívny vplyv na dlhodobú kontrolu glykémie a demonštruje synergické účinky troch receptorov pri regulácii homeostázy glukózy ^[6]..

Synergická aktivácia dráh prenosu signálu

Aktivácia spoločnej signálnej dráhy: GLP-1R, GCGR a GIPR primárne signalizujú prostredníctvom G (Gαs) proteínov. Keď GLP-3 pôsobí na tieto tri receptory, konverguje, aby aktivoval zdieľané downstream dráhy, ako je cAMP-PKA dráha. Táto aktivácia zdieľanej dráhy zvyšuje účinnosť a potenciu prenosu signálu, zosilňuje regulačné účinky na bunkový metabolizmus a fyziologické funkcie.

Koordinácia odlišných dráh: Zatiaľ čo zdieľajú spoločné dráhy, každý receptor tiež aktivuje jedinečné signálne siete. GLP-3 moduluje tieto odlišné dráhy synergicky počas aktivácie receptora, čo umožňuje koordinovanú metabolickú reguláciu.

Synergická regulácia funkcie gastrointestinálneho traktu

Ovplyvnenie sekrécie gastrointestinálneho hormónu: Agonisty GLP-1R stimulujú sekréciu GLP-1, zatiaľ čo agonisty GIPR regulujú uvoľňovanie GIP. Tieto gastrointestinálne hormóny hrajú rozhodujúcu úlohu pri modulácii gastrointestinálnej motility, trávenia a absorpcie. Súčasnou aktiváciou oboch receptorov poskytuje GLP-3 komplexnejšiu reguláciu sekrécie gastrointestinálneho hormónu, čím ovplyvňuje funkciu gastrointestinálneho traktu. Môže znížiť rýchlu absorpciu živín moduláciou rýchlosti vyprázdňovania žalúdka a intestinálnej motility, čím pomáha pri kontrole hmotnosti a glukózy v krvi.

Zlepšenie gastrointestinálneho metabolického prostredia: Reguláciou sekrécie gastrointestinálneho hormónu GLP-3 tiež zlepšuje metabolické prostredie v gastrointestinálnom trakte. Podporuje rast a metabolizmus prospešných črevných baktérií a moduluje funkciu črevnej bariéry. Tieto zmeny môžu ďalej ovplyvniť celkový metabolický stav tela. Tieto mechanizmy, ktoré pracujú synergicky s účinkami na energetický metabolizmus a reguláciu glukózy v krvi, spoločne prispievajú k terapeutickým účinkom proti obezite a súvisiacim metabolickým poruchám.

Aké sú aplikácie GLP-3?

Liečba obezity

Významné účinky na zníženie hmotnosti: Viaceré klinické štúdie demonštrujú účinnosť GLP-3 pri liečbe obezity. Vo fáze 2 dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdie od Jastreboffa AM zahŕňajúcej 338 dospelých, účastníci dostávali týždenne GLP-3 v rôznych dávkach alebo placebo počas 48 týždňov. Výsledky ukázali, že v 24. týždni dosiahla skupina s 1 mg priemerný úbytok hmotnosti 7,2 %, skupina s kombináciou 4 mg stratila 12,9 %, skupina s kombináciou 8 mg stratila 17,3 % a skupina s 12 mg stratila 17,5 %, zatiaľ čo skupina s placebom iba 1,6 %. Do 48. týždňa dosiahla skupina užívajúca 1 mg priemerný úbytok hmotnosti 8,7 %, skupina s kombináciou 4 mg stratila 17,1 %, skupina s kombináciou 8 mg stratila 22,8 %, skupina užívajúca 12 mg stratila 24,2 % a skupina s placebom stratila 2,1 %. Medzi účastníkmi, ktorí dostávali 4 mg, 8 mg a 12 mg GLP-3, 92 %, 100 % a 100 % dosiahlo 5 % alebo väčšiu stratu hmotnosti. 75 %, 91 % a 93 % dosiahlo 10 % alebo väčšiu stratu hmotnosti. a 60 %, 75 % a 83 % dosiahlo 15 % alebo väčšiu stratu hmotnosti v porovnaní s 27 %, 9 % a 2 % v skupine s placebom. Tieto údaje presvedčivo preukazujú účinnosť GLP-3 pri redukcii hmotnosti u obéznych pacientov ^[4].

Liečba cukrovky 2. typu

Účinnosť kontroly glykémie: Štúdie od Lopez DC et al. naznačujú, že GLP-3 pozitívne ovplyvňuje glykemickú kontrolu u pacientov s metabolizmom 2. typu. V štúdii zahŕňajúcej 353 účastníkov GLP-3 znížil glykovaný hemoglobín (HbA1c) o 1,64 % v porovnaní s placebom. To dokazuje účinnosť GLP-3 pri znižovaní hladín glukózy v krvi u pacientov s metabolizmom 2. typu, čím prispieva k zlepšeniu klinických výsledkov ^[7].

Výhoda kombinovaného mechanizmu: GLP-3 pôsobí na viaceré receptory a ponúka jedinečnú výhodu oproti jednoreceptorovým agonistom prostredníctvom svojho kombinovaného agonistického mechanizmu. Nielenže znižuje hladinu glukózy v krvi stimuláciou sekrécie inzulínu, ale tiež zvyšuje citlivosť na inzulín, čo umožňuje bunkám tela efektívnejšie využívať inzulín na komplexnú kontrolu glykémie. Jeho účinky na znižovanie hmotnosti ďalej zlepšujú metabolický stav u pacientov s metabolizmom 2. typu, pretože obezita je významným rizikovým faktorom tohto stavu a strata hmotnosti uľahčuje lepšie riadenie glukózy v krvi ^[5].

Liečba nealkoholického stukovatenia pečene

Zníženie obsahu tuku v pečeni: GLP-3 preukázal schopnosť znížiť obsah tuku v pečeni u pacientov s tukovou chorobou pečene spojenou s metabolickou dysfunkciou (MDAFLD) a obsahom tuku v pečeni ≥ 10 %. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 98 účastníkov náhodne rozdelených tak, aby dostávali týždenne subkutánne injekcie GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg alebo 12 mg) alebo placeba počas 48 týždňov. Výsledky ukázali, že v 24. týždni bola priemerná zmena obsahu tuku v pečeni v porovnaní s východiskovou hodnotou -42,9 % v skupine s 1 mg, -57,0 % v skupine so 4 mg, -81,4 % v skupine s 8 mg a -82,4 % v skupine s 12 mg v porovnaní s +0,3 % v skupine s placebom. Tieto zistenia naznačujú, že GLP-3 významne znižuje obsah tuku v pečeni, čo demonštruje potenciálnu terapeutickú hodnotu pre nealkoholické stukovatenie pečene ^[8]..

Zlepšenie metabolickej funkcie pečene: GLP-3 zvyšuje metabolickú funkciu pečene reguláciou metabolizmu energie a lipidov. Podporuje oxidáciu a rozklad pečeňových tukov, znižuje hromadenie tuku v pečeni, moduluje zápalové reakcie a hladiny oxidačného stresu v pečeni a má určitý inhibičný účinok na progresiu NAFLD, čím chráni zdravie pečene pacientov.

Záver

Ako trojitý receptorový agonista GLP-1R/GIPR/GCGR má GLP-3 metabolické regulačné účinky prostredníctvom synergického mechanizmu s viacerými cieľmi. Jeho účinky zahŕňajú aktiváciu GLP-1R na potlačenie chuti do jedla a oneskorenie vyprázdňovania žalúdka, čím sa zníži príjem energie; aktivácia GIPR na zvýšenie sekrécie inzulínu a zlepšenie citlivosti na inzulín; a aktiváciu GCGR na podporu lipolýzy a energetického výdaja pri regulácii metabolizmu glukózy a lipidov v pečeni, aby sa znížila akumulácia tuku. Táto trojitá synergia dosahuje komplexné účinky vrátane účinnej kontroly glykémie, výrazného úbytku hmotnosti a zlepšeného metabolizmu lipidov a tukov v pečeni. Jeho základná hodnota spočíva v liečbe obezity, pričom sa dosahuje redukcia hmotnosti v závislosti od dávky s maximálnym 48-týždňovým úbytkom 24,2 %. Pre metabolizmus typu 2 účinne znižuje glykovaný hemoglobín a zlepšuje glykemickú homeostázu. Pri stukovatení pečene spojenom s metabolickou dysfunkciou významne znižuje obsah tuku v pečeni, čo preukazuje silnú účinnosť pri viacerých metabolických poruchách.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Arun J. Sanyal je hepatológ a výskumník špecializujúci sa na ochorenia pečene, najmä nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD) a nealkoholickú steatohepatitídu (NASH). Je pridružený k Lekárskej fakulte Virginia Commonwealth University, kde je členom fakulty od roku 1989. Sanyal je autorom približne 1 000 publikácií v popredných časopisoch ako Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine a The Lancet. Jeho práca bola citovaná viac ako 104 000-krát, čo odráža jeho významný vplyv na oblasť hepatológie. Od roku 1995 ho nepretržite financujú National Institutes of Health a je hlavným riešiteľom štyroch aktívnych grantov NIH. Sanyal bol tiež ocenený za svoje vedúce postavenie v klinickom výskume a jeho príspevky k vývoju terapeutických stratégií pre ochorenia pečene. Arun J. Sanyal je uvedený v odkaze na citáciu [5].

▎ Relevantné citácie

[1] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B, Makłowicz A, Palacz KA, Lenartowicz I. GLP-3 – revolučný nedávno vyvinutý agonista GLP – prehľad literatúry. Kvalita v športe 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271031379.

[2] Doggrell SA. GLP-3 je sľubný pri obezite (a metabolizme typu 2). Znalecký posudok o vyšetrovacích drogách 2023; 32(11): 997-1001.DOI: 10.1080/13543784.2023.2283020.

[3] Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. GLP-3—A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy. Biomolecules 2025; 15(6). DOI: 10,3390/biom15060796.

[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP a kol. Agonista trojitých hormonálnych receptorov GLP-3 pre obezitu - 2. fáza skúšania. New England Journal of Medicine 2023; 389(6): 514-526. DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[5] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP a kol. Trojitý agonista hormonálneho receptora GLP-3 pre steatotické ochorenie pečene spojené s metabolickou dysfunkciou: randomizovaná štúdia fázy 2a. Prírodná medicína 2024; 30: 2037-2048. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:270378167.

[6] Nicholls S, Pirro V, Lin Y a kol. Agonista trojitého hormónového receptora GLP-3 významne zlepšuje profily lipoproteínov a apolipoproteínov u účastníkov s obezitou alebo nadváhou. European Heart Journal 2024; 45(Doplnok_1): ehae666-ehae1501.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[7] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Účinnosť GLP-3 na redukciu hmotnosti a jeho kardiometabolické účinky u dospelých: Systematický prehľad a metaanalýza. Časopis Endokrinnej spoločnosti 2024; 8(Doplnok_1): bvae163-bvae749.DOI: 10.1210/jendso/bvae163.749.

[8] Naeem M, Imran L, Banatwala U. Uvoľnenie sily GLP-3: Možné víťazstvo nad obezitou a nadváhou: Korešpondencia. Health Science Reports 2024; 7(2): e1864.DOI: 10.1002/hsr2.1864.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.