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▎ Estructura GLP-3
Fuente: PubChem |
Secuencia: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Fórmula molecular: C 221H 342N 46O68 Peso molecular: 4731 g/mol Número CAS: 2381089-83-2 CID de PubChem: 171390338 Sinónimos: LY3437943 |
▎ Investigación de GLP-3
¿Cuáles son los antecedentes de la investigación del GLP-3?
La prevalencia mundial de la obesidad y el metabolismo tipo 2 continúa aumentando, lo que plantea un importante desafío para la salud pública. Los medicamentos existentes con uno o dos objetivos tienen limitaciones en cuanto a eficacia y seguridad. Basándose en la teoría de la regulación sinérgica de múltiples objetivos a través del eje de la insulina gastrointestinal, la investigación ha revelado funciones complementarias del GLP-1, el GIP y el glucagón en la regulación metabólica, lo que proporciona una base teórica para el desarrollo de agonistas de múltiples receptores.
Aprovechando la experiencia previa en el desarrollo de fármacos de doble objetivo, los investigadores diseñaron y optimizaron el GLP-3 basándose en las características estructurales y los mecanismos de señalización de estos receptores triples. Al activar simultáneamente GLP-1R, GIPR y GCGR, logra un control glucémico y una reducción de peso más potentes.
¿Cuál es el mecanismo de acción del GLP-3?
Agonismo del receptor
El GLP-3 funciona como un agonista triple del receptor dirigido a los receptores GLP-1, GCGR y GIP [1].
Agonismo del receptor de GLP-1: el GLP-1 es una hormona incretina secretada por las células L intestinales. Al unirse a los receptores de GLP-1, el GLP-3 promueve la secreción de insulina de manera dependiente de la concentración de glucosa. Durante la hiperglucemia, el GLP-3 se une a los receptores de GLP-1, activando vías de señalización posteriores que incitan a las células β pancreáticas a secretar insulina y reducir los niveles de glucosa en sangre. También inhibe la secreción de glucagón y reduce la producción de glucosa hepática, estabilizando aún más la glucosa en sangre. El agonismo del receptor GLP-1 también retrasa el vaciado gástrico, aumenta la saciedad y reduce la ingesta de alimentos, lo que ayuda a controlar el peso [2].
Agonismo del receptor GCGR: el glucagón normalmente actúa durante la hipoglucemia para elevar los niveles de glucosa en sangre. La acción agonista del GLP-3 sobre el GCGR es compleja. En el tejido adiposo favorece la lipólisis y aumenta la oxidación de los ácidos grasos, mejorando así el gasto energético. En el hígado, el agonismo moderado de GCGR puede regular procesos como la gluconeogénesis, optimizando la función metabólica hepática. Esto evita que la gluconeogénesis excesiva cause hiperglucemia y, al mismo tiempo, mantiene suficiente estabilidad de la glucosa en sangre para satisfacer las demandas energéticas del cuerpo [1].
Agonismo del receptor GIP: GIP, otra hormona incretina, es secretada por las células K en el duodeno y el yeyuno después de las comidas. El agonismo del receptor GIP de GLP-3 mejora la secreción de insulina, creando sinergia con GLP-1 para mejorar la regulación de la glucosa. Por el contrario, la activación del receptor GIP puede influir en el metabolismo de los lípidos y el equilibrio energético. La investigación de Brzozowska P indica que el GIP promueve la captación de glucosa y la síntesis de lípidos en los adipocitos. Sin embargo, bajo la influencia de GLP-3, la señalización GIP se modula para optimizar la utilización de energía en lugar de promover únicamente el almacenamiento de grasa, lo que ayuda a controlar el peso [1]..
Figura 1 Mecanismos de acción del GLP-3 [3].
Regulación Integral de Procesos Metabólicos
Regulación energética de la diabetes: al activar los tres receptores mencionados anteriormente, el GLP-3 regula integralmente el metabolismo energético. Promueve la lipólisis, aumentando la entrada de ácidos grasos en las mitocondrias para la β-oxidación y mejorando el gasto energético. Reduce la lipogénesis al inhibir la absorción de ácidos grasos y la síntesis de triglicéridos en los adipocitos, alterando así el equilibrio del almacenamiento y gasto de energía del cuerpo para facilitar la pérdida de peso. En estudios relevantes con animales y ensayos clínicos realizados por Jastreboff AM, la administración de GLP-3 aumentó las tasas de gasto energético y redujo progresivamente el contenido de grasa corporal en sujetos obesos [4].
Regulación de la glucosa en la diabetes: el GLP-3 modula la glucosa en sangre a través de múltiples vías. Más allá de estimular la secreción de insulina a través de la activación del receptor GLP-1 y GIP, influye en el metabolismo de la glucosa hepática al regular el GCGR. Suprime la gluconeogénesis hepática excesiva, reduce la producción de glucosa y simultáneamente mejora la captación y utilización de glucosa en los tejidos periféricos, manteniendo así niveles normales de glucosa en sangre. Esto es particularmente crucial para pacientes obesos con metabolismo tipo 2, ya que controla eficazmente la glucosa en sangre y mejora las condiciones diabéticas [2]..
Regulación metabólica del hígado: dentro del hígado, el GLP-3 no solo modula el metabolismo de la glucosa sino que también influye en el metabolismo de los lípidos. Reduce la síntesis y acumulación de triglicéridos hepáticos, mejora la esteatosis hepática y tiene un valor terapéutico potencial para la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). En ensayos clínicos en los que participaron participantes con enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MDAFLD), el GLP-3 redujo significativamente el contenido de grasa hepática, lo que demuestra su efecto regulador positivo sobre el metabolismo hepático [5].
Efectos sobre la función gastrointestinal
El GLP-3 retrasa el vaciamiento gástrico activando los receptores GLP-1. Un vaciado gástrico más lento prolonga el tiempo de residencia de los alimentos en el estómago, generando saciedad sostenida y reduciendo la ingesta posterior de alimentos. Al mismo tiempo, puede influir en la secreción de hormonas intestinales y la motilidad intestinal, regulando aún más la digestión gastrointestinal y los procesos de absorción de nutrientes, afectando así de manera integral la ingesta de energía y el peso corporal [2]..
¿Cuál es el mecanismo sinérgico entre los efectos agonistas del GLP-3 sobre los receptores GLP-1, GCGR y GIP?
Sinergia en la regulación energética de la diabetes
Aumento del gasto energético: la activación de GCGR promueve la glucogenólisis y la gluconeogénesis para elevar los niveles de glucosa en sangre. También mejora el gasto energético al aumentar el metabolismo de los lípidos y suprimir la ingesta de alimentos a través de la saciedad central. Los agonistas del GLP-1R estimulan la secreción de insulina y ejercen efectos cardioprotectores y neuroprotectores, al mismo tiempo que reducen la ingesta de energía al retrasar el vaciado gástrico y suprimir el apetito. Si bien la activación de GIPR en el tejido adiposo promueve la acumulación de lípidos, su activación central reduce la ingesta de alimentos y alivia el aumento de peso. El GLP-3 se dirige simultáneamente a estos tres receptores, estableciendo un nuevo equilibrio entre la ingesta y el gasto de energía. De esta forma se consigue de forma más eficaz un déficit energético, facilitando así la pérdida de peso.
Regulación del metabolismo de los lípidos: el agonismo de GCGR mejora el metabolismo de los lípidos, mientras que la activación de GIPR en el tejido adiposo también influye en el metabolismo de los lípidos. Los agonistas de GLP-1R pueden afectar indirectamente el metabolismo de los lípidos a través de mecanismos como la mejora de la sensibilidad a la insulina. Su acción sinérgica regula mejor la síntesis, descomposición y transporte de grasas, reduciendo la acumulación de grasa y mejorando la distribución de la grasa corporal. Por ejemplo, estudios en pacientes obesos mostraron que después de usar GLP-3 durante un período, el porcentaje de grasa corporal disminuyó y los perfiles de lípidos mejoraron hasta cierto punto, lo que sugiere sus efectos sinérgicos en la regulación del metabolismo de las grasas [6]..
Efectos sinérgicos en la regulación de la glucosa
Secreción de insulina mejorada: los agonistas de GLP-1R reducen la glucosa en sangre al unirse a los receptores de GLP-1 y promover la secreción de insulina. De manera similar, el GIP estimula las células β pancreáticas para producir efectos de secreción de insulina similares a los inducidos por la ingesta dietética. El GLP-3, que activa simultáneamente GLP-1R y GIPR, mejora significativamente la secreción de insulina, reduciendo así de forma más eficaz los niveles de glucosa en sangre. Aunque el GCGR generalmente se asocia con niveles elevados de glucosa en sangre, sus efectos (como promover el gasto de energía) pueden contribuir indirectamente a la estabilidad de la glucosa cuando actúa sinérgicamente con receptores como el GLP-1R. Además, el uso combinado de GLP-1 y GCGR contrarresta selectivamente el riesgo de hiperglucemia inducido por GCGR, permitiendo una regulación de la glucosa más precisa y eficaz.
Regulación de la homeostasis de la glucosa: la activación sinérgica de estos tres receptores se extiende más allá de la mera secreción de insulina para abarcar una regulación integral de la homeostasis de la glucosa. Al influir en la captación, utilización y almacenamiento de glucosa en múltiples tejidos, incluidos el hígado, los músculos y el tejido adiposo, el GLP-3 mantiene la glucosa en sangre dentro de un rango relativamente estable, evitando fluctuaciones significativas. En un estudio realizado por Nicholls S en pacientes con metabolismo tipo 2, la administración de GLP-3 resultó en una reducción significativa en los niveles de hemoglobina glucosilada, lo que indica su impacto positivo en el control glucémico a largo plazo y demuestra los efectos sinérgicos de los tres receptores en la regulación de la homeostasis de la glucosa [6].
Activación sinérgica de vías de transducción de señales.
Activación de la vía de señal común: GLP-1R, GCGR y GIPR envían señales principalmente a través de proteínas G (Gαs). Cuando el GLP-3 actúa sobre estos tres receptores, converge para activar vías descendentes compartidas, como la vía AMPc-PKA. Esta activación de la vía compartida mejora la eficiencia y la potencia de la transducción de señales, amplificando los efectos reguladores sobre el metabolismo celular y las funciones fisiológicas.
Coordinación de distintas vías: si bien comparte vías comunes, cada receptor también activa redes de señalización únicas. El GLP-3 modula estas distintas vías de forma sinérgica durante la activación del receptor, lo que permite una regulación metabólica coordinada.
Regulación sinérgica de la función gastrointestinal
Influencia en la secreción de hormonas gastrointestinales: los agonistas de GLP-1R estimulan la secreción de GLP-1, mientras que los agonistas de GIPR regulan la liberación de GIP. Estas hormonas gastrointestinales desempeñan funciones cruciales en la modulación de la motilidad, la digestión y la absorción gastrointestinal. Al activar simultáneamente ambos receptores, el GLP-3 proporciona una regulación más completa de la secreción de hormonas gastrointestinales, influyendo así en la función gastrointestinal. Puede reducir la rápida absorción de nutrientes al modular las tasas de vaciado gástrico y la motilidad intestinal, ayudando en el control del peso y la glucosa en sangre.
Mejora del entorno metabólico gastrointestinal: al regular la secreción de hormonas gastrointestinales, el GLP-3 también mejora el entorno metabólico dentro del tracto gastrointestinal. Promueve el crecimiento y el metabolismo de las bacterias intestinales beneficiosas y modula la función de la barrera intestinal. Estas alteraciones pueden influir aún más en el estado metabólico general del cuerpo. Trabajando sinérgicamente con los efectos sobre el metabolismo energético y la regulación de la glucosa en sangre, estos mecanismos contribuyen colectivamente a los efectos terapéuticos contra la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados.
¿Cuáles son las aplicaciones del GLP-3?
Tratamiento de la obesidad
Efectos significativos en la pérdida de peso: múltiples ensayos clínicos demuestran la eficacia del GLP-3 en el tratamiento de la obesidad. En un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado por Jastreboff AM en el que participaron 338 adultos, los participantes recibieron GLP-3 semanalmente en dosis variables o placebo durante 48 semanas. Los resultados mostraron que en la semana 24, el grupo de 1 mg logró una pérdida de peso promedio del 7,2%, el grupo de combinación de 4 mg perdió un 12,9%, el grupo de combinación de 8 mg perdió un 17,3% y el grupo de 12 mg perdió un 17,5%, mientras que el grupo de placebo perdió sólo un 1,6%. En la semana 48, el grupo de 1 mg logró una pérdida de peso promedio del 8,7%, el grupo de combinación de 4 mg perdió un 17,1%, el grupo de combinación de 8 mg perdió un 22,8%, el grupo de 12 mg perdió un 24,2% y el grupo de placebo perdió un 2,1%. Entre los participantes que recibieron 4 mg, 8 mg y 12 mg de GLP-3, el 92 %, el 100 % y el 100 % lograron una pérdida de peso del 5 % o más, respectivamente. El 75%, el 91% y el 93% lograron una pérdida de peso del 10% o más. y el 60%, el 75% y el 83% lograron una pérdida de peso del 15% o más, en comparación con el 27%, el 9% y el 2% en el grupo de placebo. Estos datos demuestran de manera concluyente la eficacia del GLP-3 en la reducción de peso en pacientes obesos [4].
Tratamiento de la diabetes tipo 2
Eficacia del control glucémico: estudios de López DC et al. indican que el GLP-3 tiene un impacto positivo en el control glucémico en pacientes con metabolismo tipo 2. En un ensayo en el que participaron 353 participantes, el GLP-3 redujo la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en un 1,64 % en comparación con el placebo. Esto demuestra la eficacia del GLP-3 para reducir los niveles de glucosa en sangre en pacientes con metabolismo tipo 2, contribuyendo así a mejores resultados clínicos [7].
Ventaja del mecanismo combinado: el GLP-3 actúa sobre múltiples receptores, ofreciendo una ventaja única sobre los agonistas de un solo receptor a través de su mecanismo agonista combinado. No sólo reduce la glucosa en sangre al estimular la secreción de insulina, sino que también mejora la sensibilidad a la insulina, lo que permite que las células del cuerpo utilicen la insulina de manera más efectiva para un control glucémico integral. Sus efectos reductores de peso mejoran aún más el estado metabólico en pacientes con metabolismo tipo 2, ya que la obesidad es un factor de riesgo importante para la afección y la pérdida de peso facilita un mejor control de la glucosa en sangre [5].
Tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico
Reducción del contenido de grasa hepática: GLP-3 demostró la capacidad de reducir el contenido de grasa hepática en pacientes con enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MDAFLD) y un contenido de grasa hepática ≥10%. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 98 participantes fueron asignados al azar para recibir inyecciones subcutáneas semanales de GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg o 12 mg) o placebo durante 48 semanas. Los resultados mostraron que en la semana 24, el cambio medio en el contenido de grasa hepática en relación con el valor inicial fue del -42,9 % en el grupo de 1 mg, del -57,0 % en el grupo de 4 mg, del -81,4 % en el grupo de 8 mg y del -82,4 % en el grupo de 12 mg, en comparación con el +0,3 % en el grupo de placebo. Estos hallazgos indican que el GLP-3 reduce significativamente el contenido de grasa hepática, lo que demuestra un valor terapéutico potencial para la enfermedad del hígado graso no alcohólico [8]..
Mejora de la función metabólica hepática: el GLP-3 mejora la función metabólica del hígado regulando el metabolismo de la energía y los lípidos. Promueve la oxidación y descomposición de las grasas hepáticas, reduce la acumulación de grasa en el hígado, modula las respuestas inflamatorias y los niveles de estrés oxidativo dentro del hígado y ejerce un cierto efecto inhibidor sobre la progresión de NAFLD, protegiendo así la salud hepática de los pacientes.
Conclusión
Como agonista del triple receptor de GLP-1R/GIPR/GCGR, el GLP-3 ejerce efectos reguladores metabólicos a través de un mecanismo sinérgico de múltiples objetivos. Sus efectos abarcan la activación de GLP-1R para suprimir el apetito y retrasar el vaciado gástrico, reduciendo así la ingesta de energía; activar GIPR para mejorar la secreción de insulina y mejorar la sensibilidad a la insulina; y activar el GCGR para promover la lipólisis y el gasto de energía mientras regula la glucosa hepática y el metabolismo de los lípidos para reducir la acumulación de grasa. Esta triple sinergia logra efectos integrales que incluyen un potente control glucémico, una pérdida de peso significativa y un mejor metabolismo de los lípidos y las grasas hepáticas. Su valor fundamental radica en el tratamiento de la obesidad, logrando una reducción de peso dosis-dependiente con una pérdida máxima del 24,2% en 48 semanas. Para el metabolismo tipo 2, reduce eficazmente la hemoglobina glucosilada y mejora la homeostasis glucémica. En la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica, reduce significativamente el contenido de grasa hepática, lo que demuestra una potente eficacia en múltiples trastornos metabólicos.
Acerca del autor
Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.
Autor de revista científica
Arun J. Sanyal es hepatólogo e investigador especializado en enfermedades hepáticas, en particular la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Está afiliado a la Facultad de Medicina de la Virginia Commonwealth University, donde ha sido miembro del cuerpo docente desde 1989. Sanyal es autor de aproximadamente 1000 publicaciones en revistas líderes como Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine y The Lancet. Su trabajo ha sido citado más de 104.000 veces, lo que refleja su importante impacto en el campo de la hepatología. Ha recibido financiación continua de los Institutos Nacionales de Salud desde 1995 y es el investigador principal de cuatro subvenciones activas de los NIH. Sanyal también ha sido reconocido por su liderazgo en la investigación clínica y sus contribuciones al desarrollo de estrategias terapéuticas para enfermedades hepáticas. Arun J. Sanyal figura en la referencia de la cita [5].
