|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura Tirzepatida
Izvor: PubChem |
Redoslijed: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulska formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska težina: 4813 g/mol CAS broj: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Istraživanje Tirzepatida
Koja je istraživačka pozadina Tirzepatida?
Tirzepatid je sintetski polipeptidni lijek, a njegov razvoj proizlazi iz dubokog razumijevanja ograničenja postojećih agonista GLP-1 receptora u liječenju dijabetes melitusa tipa 2 i pretilosti. Iako su agonisti GLP-1 receptora već pokazali izvrsnu učinkovitost u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, znanstvenici su otkrili da iako aktiviraju GLP-1 receptor, njihov aktivacijski učinak na GIP receptor je relativno slab, što u određenoj mjeri ograničava terapeutski učinak lijekova. Stoga je istraživački i razvojni tim predan razvoju nove vrste lijeka koji može aktivirati i GIPR i GLP-1R istovremeno, u nadi da će postići sveobuhvatniju i učinkovitiju kontrolu glukoze u krvi i kontrolu težine [1] .
Tijekom procesa istraživanja i razvoja Tirzepatida, znanstvenici su proveli velik broj osnovnih istraživanja i kliničkih ispitivanja. Prije svega, u pretkliničkoj fazi istraživanja, farmakodinamičke karakteristike Tirzepatida su duboko procijenjene kroz pokuse na životinjama, te je potvrđen njegov potencijal u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine. Rezultati su pokazali da tirzepatid može značajno smanjiti razinu glukoze u krvi u životinjskim modelima, a također se dobro pokazao u kontroli težine. Ovi pozitivni nalazi postavili su čvrste temelje za kasnija klinička ispitivanja.
Nakon toga, Tirzepatid je ušao u fazu kliničkog ispitivanja, uključujući ispitivanja faze I, II i III. U ispitivanju faze I uglavnom su procijenjene sigurnost, podnošljivost i farmakokinetičke karakteristike lijeka, a rezultati su pokazali da tirzepatid ima dobru sigurnost i podnošljivost. Ispitivanje faze II dalje je istraživalo učinkovitost i sigurnost različitih doza tirzepatida kod bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 i preliminarno je odredilo njegov učinkovit raspon doza. Najvažnija klinička ispitivanja faze III, kao što je serija studija SURPASS, obuhvatila su veliki broj pacijenata s dijabetesom tipa 2. Rezultati su pokazali da je Tirzepatid značajno bolji od postojećih agonista GLP-1 receptora, kao što je semaglutid, u smanjenju glukoze u krvi i težine. Ovaj revolucionarni rezultat pružio je snažnu potporu dokazima za marketinšku primjenu Tirzepatida [1].
Tirzepatid je polipeptid sastavljen od 39 aminokiselina, u kojem su pojedinačne aminokiseline strukturno modificirane kako bi se poboljšala njegova stabilnost i učinkovitost. Ovaj jedinstveni strukturni dizajn omogućuje Tirzepatidu da integrira učinke dva inkretinska hormona, GIP i GLP-1, u jednu molekulu i aktivira hormonske receptore uključene u kontrolu glukoze u krvi kroz dvostruki mehanizam djelovanja. Točnije, Tirzepatid može djelovati i na gušteraču i na središnji živčani sustav. S jedne strane, potiče izlučivanje inzulina i inhibira otpuštanje glukagona, čime se učinkovito smanjuje glukoza u krvi; s druge strane, odgodom pražnjenja želuca i povećanjem sitosti, smanjuje apetit i unos hrane te tako postiže regulaciju tjelesne težine. Ovaj dvostruki mehanizam djelovanja daje Tirzepatidu jedinstvene prednosti u liječenju dijabetes melitusa tipa 2 i pretilosti, pružajući pacijentima sveobuhvatniju mogućnost liječenja [1].
Koji je mehanizam djelovanja Tirzepatida?
Tirzepatid snižava glukozu u krvi kroz više mehanizama koji djeluju zajedno, kako slijedi: Aktivacija GLP-1 receptora: Tirzepatid se veže na GLP-1 receptor na β stanicama gušterače, oponašajući učinak prirodnog GLP-1. GLP-1 je hormon koji se proizvodi u crijevima i ključan je za održavanje homeostaze glukoze 2. Može pospješiti sintezu inzulina, izlučivanje inzulina i osjetilo glukoze te smanjiti izlučivanje glukagona za poticanje sitosti i inhibiciju apetita 2.
Ova aktivacija može pospješiti lučenje inzulina. Inzulin je glavni hormon za snižavanje glukoze u krvi u tijelu, koji može povećati unos i korištenje glukoze u stanicama, čime se smanjuje razina glukoze u krvi. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 lučenje inzulina je nedovoljno ili je smanjena osjetljivost stanica na inzulin, što dovodi do porasta glukoze u krvi. Tirzepatid povećava izlučivanje inzulina aktiviranjem GLP-1 receptora, što pomaže u poboljšanju kontrole glukoze u krvi. U isto vrijeme, aktivacija GLP-1 receptora također može inhibirati oslobađanje glukagona. Glukagon obično potiče glikogenolizu i glukoneogenezu u stanju gladovanja, povećavajući proizvodnju glukoze u krvi. Inhibicijom učinka glukagona, tirzepatid dodatno smanjuje izvor glukoze u krvi, što pomaže u kontroli glukoze u krvi [2] (Anonymous, 2023.).
Aktivacija GIP receptora: Tirzepatid istovremeno djeluje na GIP receptor. Nakon aktivacije može pojačati osjetljivost i izlučivanje inzulina. GIP receptor je uglavnom prisutan u tkivima kao što su β stanice gušterače. Nakon aktivacije, kroz provođenje unutarstaničnog signalnog puta, povećava se izlučivanje inzulina i poboljšava se odgovor stanica na inzulin, čime se učinkovitije smanjuje glukoza u krvi 2. Tirzepatid je prvi u klasi dualni glukagonu sličan peptid-1 i inzulinotropni polipeptid (GIP) ovisan o glukozi, odobren za liječenje odraslih bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 kao lijek dodatak prehrani i tjelovježbi 2. Tirzepatid je sintetička kemijska struktura temeljena na GIP sekvenci, sastavljena od peptida od 39 aminokiselina. Povećava izlučivanje inzulina, smanjuje otpuštanje glukagona na način ovisan o glukozi, snižava razinu glukoze u krvi natašte i nakon obroka, potiče osjećaj sitosti, smanjuje težinu i odgađa pražnjenje želuca 2.
Ovaj dvostruki učinak agonista receptora čini Tirzepatid učinkovitijim u poticanju lučenja inzulina i inhibiciji oslobađanja glukagona od pojedinačnih agonista GLP-1 receptora [2].
Odgoda pražnjenja želuca i povećanje sitosti: Tirzepatid može odgoditi pražnjenje želuca, produljiti vrijeme zadržavanja hrane u želucu, usporiti stopu apsorpcije hranjivih tvari i tako izbjeći nagli porast glukoze u krvi nakon obroka. U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima učinak tirzepatida na pražnjenje želuca usporediv je s učinkom agonista GLP-1 receptora. U pretilih miševa izazvanih dijetom, stupanj odgođenog pražnjenja želuca tirzepatidom sličan je onom kod semaglutida, ali ovi akutni inhibitorni učinci nestaju nakon 2 tjedna liječenja. U sudionika sa i bez dijabetes melitusa tipa 2, tirzepatid jednom tjedno (≥5 odnosno ≥4,5 mg) odgodio je pražnjenje želuca nakon jedne doze. U zdravih sudionika ovaj je učinak bio oslabljen nakon višestrukih doza tirzepatida ili dulaglutida [3] .
Istovremeno može djelovati i na središnji živčani sustav, povećati osjećaj sitosti te smanjiti apetit i unos hrane. Kontrolom unosa prehrane posredno pomaže u kontroli razine glukoze u krvi, posebno pogodan za problem pretilosti koji često prati bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2, te pomaže u poboljšanju inzulinske rezistencije i ukupnog metaboličkog statusa [2].
Poboljšanje osjetljivosti na inzulin i metabolizma lipida: Utvrđeno je da tirzepatid povećava razinu adiponektina, adipocitokina povezanog s osjetljivošću na inzulin. Povećanje razine adiponektina pomaže u poboljšanju osjetljivosti na inzulin, čineći stanice osjetljivijima na inzulin, a time i učinkovitije preuzimanje i iskorištavanje glukoze, smanjujući glukozu u krvi [2].
Osim toga, tirzepatid također može poboljšati lipidni profil i ima potencijalni zaštitni učinak na zdravlje kardiovaskularnog sustava. Dokazano je da tirzepatid može poboljšati krvni tlak, smanjiti kolesterol lipoproteina niske gustoće (LDL) i trigliceride [4] .To dodatno podupire njegove sveobuhvatne prednosti u upravljanju glukozom u krvi.
Povezana istraživanja
Učinkovitost u regulaciji tjelesne težine u bolesnika s pretilošću i dijabetes melitusom tipa 2:
Višestruke kliničke studije potvrdile su značajne učinke gubitka težine: U studiji nazvanoj 'SURMOUNT-2', ova studija je bila faza 3, dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana studija provedena u sedam zemalja. Odrasli (u dobi ≥18 godina) s indeksom tjelesne mase (BMI) od 27 kg/m² ili više i glikirani hemoglobin (HbA₁c) od 7 - 10% nasumično su raspoređeni za primanje supkutane injekcije tirzepatida (10 mg ili 15 mg) ili placeba jednom tjedno tijekom 72 tjedna. Rezultati su pokazali da je u 72. tjednu postotak gubitka težine u skupinama koje su primale tirzepatid od 10 mg i 15 mg bio -12,8% odnosno -14,7%, dok je u skupini koja je primala placebo bio -3,2%. Procijenjene razlike u liječenju tirzepatidom od 10 mg i 15 mg u usporedbi s placebom bile su -9,6 postotnih bodova odnosno -11,6 postotnih bodova, pri čemu su obje bile statistički značajne (p<0,0001). Osim toga, više pacijenata liječenih tirzepatidom dosegnulo je prag gubitka težine od 5% ili više (79 - 83% u odnosu na 32%) [5] (Garvey WT, 2023.). U studiji 'SURMOUNT-2', osnovna prosječna težina bila je 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m², a HbA1c 8,02%. Nakon 72 tjedna liječenja, tirzepatid ne samo da je značajno smanjio težinu, već je imao i pozitivnu ulogu u kontroli glukoze u krvi [5].
Učinak poboljšanja neuropatije povezane s dijabetesom:
Neke su studije istaknule da agonisti receptora glukagonu sličnog peptida 1 (GLP1-RAs) mogu smanjiti rizik od demencije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 poboljšavajući pamćenje, učenje i prevladavajući kognitivno oštećenje. Kao dvostruki agonist receptora inzulinskih polipeptida ovisan o glukozi (GIP-RA)/GLP-1RA, tirzepatid je proučavan u pogledu njegovih učinaka na markere neuronskog rasta (CREB i BDNF), apoptoze (omjer BAX/Bcl2), diferencijacije (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) i inzulinske rezistencije (GLUT1, GLUT4, GLUT3 i SORBS1). u staničnoj liniji neuroblastoma (SHSY5Y). Rezultati su prvi put naglasili ulogu tirzepatida u aktiviranju pAkt/CREB/BDNF puta i nizvodnih signalnih kaskada, kao i njegovu učinkovitost u neuroprotekciji. Također je pokazalo da tirzepatid može neutralizirati učinke povezane s hiperglikemijom i inzulinskom rezistencijom na neuronskoj razini. Stoga tirzepatid može poboljšati neurodegeneraciju uzrokovanu hiperglikemijom i prevladati neuronsku otpornost na inzulin, pružajući nove uvide u poboljšanje neuropatije povezane s dijabetesom [6] .
Napredak istraživanja u liječenju šećerne bolesti tipa 2:
Neke su studije istaknule da je Tirzepatid, kao nova vrsta hipoglikemijskog lijeka, postao prvi dvostruki GIP/GLP-1R agonist odobren za liječenje dijabetesa u Sjedinjenim Državama. Potvrđeno je da ima značajne učinke na snižavanje glukoze u krvi i gubitak težine u brojnim velikim kliničkim ispitivanjima, a postoje dokazi da također ima veliki potencijal u zaštiti kardiovaskularnog sustava. Osim toga, koncept sintetskih peptida otvorio je mnoge nepoznate mogućnosti za Tirzepatid. Tekuća ispitivanja (NCT04166773) i dokazi upućuju na to da se čini obećavajućim lijekom u područjima nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD), bubrežne i neuroprotekcije, itd. [7].
Dugoročni učinci Tirzepatida na zdravlje kardiovaskularnog sustava:
Tirzepatid može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti potičući gubitak težine. Studija je ispitivala utjecaj tirzepatida na pretilost i kardiovaskularne bolesti kod odraslih Amerikanaca [8] . Studija je otkrila da je među odraslim Amerikancima koji su bili podobni za liječenje tirzepatidom, nakon liječenja s 15 mg tirzepatida, procijenjeno da je 70,6% i 56,7% odraslih imalo gubitak tjelesne težine od ≥15%, odnosno ≥20%, što je značilo da je broj broj pretilih osoba smanjio se za 58,8%. Kod osoba bez kardiovaskularnih bolesti procijenjeni 10-godišnji rizik od kardiovaskularnih bolesti smanjio se s 10,1% prije liječenja na 7,7% nakon liječenja, odražavajući apsolutno smanjenje rizika od 2,4% i relativno smanjenje rizika od 23,6%, što znači da se 2 milijuna događaja kardiovaskularnih bolesti može spriječiti unutar 10 godina.
Zaključno, Tirzepatid je novi dvostruki agonist GIP i GLP-1 receptora i od velike je važnosti u liječenju dijabetes melitusa tipa 2 i pretilosti. Može učinkovitije pospješiti izlučivanje inzulina, inhibirati izlučivanje glukagona, precizno regulirati glukozu u krvi, smanjiti rizik od komplikacija, poboljšati funkciju β stanica gušterače i odgoditi napredovanje dijabetesa. Također ima zaštitni učinak na kardiovaskularni sustav. U liječenju pretilosti može učinkovito smanjiti unos hrane, smanjiti apetit, povećati osjećaj sitosti, pomoći pretilim pacijentima da izgube težinu i smanjiti rizik od komplikacija povezanih s pretilošću. Također može poboljšati otpornost na inzulin i metabolizam lipida. Osim toga, pokazuje potencijal u liječenju bolesti povezanih s metaboličkim poremećajima kao što su nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje u snu i zatajenje srca, te može istovremeno poboljšati više metaboličkih pokazatelja, pružajući sveobuhvatniji plan liječenja. Njegova metoda davanja injekcije jednom tjedno praktična je za korištenje i može poboljšati suradljivost pacijenata s liječenjem. Učinkovitom kontrolom glukoze u krvi i tjelesne težine te smanjenjem rizika od komplikacija može se značajno poboljšati tjelesno stanje bolesnika, poboljšati njihova svakodnevna aktivnost i kvaliteta života, povećati njihovo povjerenje u kontrolu bolesti, rasteretiti psihički teret i poboljšati socijalna prilagodljivost.
O autoru
Sve gore navedene materijale istražio je, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor znanstvenog časopisa
Dr. William T. Garvey istaknuti je znanstvenik i istraživač povezan s brojnim prestižnim institucijama, uključujući Sveučilište Alabama u Birminghamu, Sveučilište Aston i Medicinski centar za pitanja veterana u Birminghamu. Njegovo akademsko obrazovanje i profesionalno iskustvo obuhvaćaju širok raspon disciplina unutar medicinskih i znanstvenih polja. Dr. Garvey dao je značajan doprinos u područjima endokrinologije i metabolizma, nutricionizma i dijetetike, biokemije i molekularne biologije, kao i opće i interne medicine, s posebnim fokusom na kardiovaskularni sustav i kardiologiju. Njegov je rad naširoko priznat i čašćen, osobito imenovan visoko citiranim istraživačem u kategoriji više područja za 2023. i 2024., što odražava značajan utjecaj i utjecaj njegova istraživanja na širu znanstvenu zajednicu.
Istraživački interesi i stručnost dr. Garveyja proširuju se na različite aspekte metaboličkih bolesti i njihovo liječenje. Aktivno je sudjelovao u proučavanju dijabetes melitusa, pretilosti i njihovih povezanih komplikacija, s ciljem otkrivanja novih terapijskih strategija i poboljšanja ishoda pacijenata. Njegov rad obuhvaća osnovna znanstvena istraživanja, klinička ispitivanja i translacijske studije, premošćujući jaz između laboratorijskih nalaza i medicinskih primjena u stvarnom svijetu. Svojim opsežnim istraživanjem dr. Garvey pridonio je dubljem razumijevanju temeljnih mehanizama metaboličkih poremećaja i pomogao u oblikovanju kliničkih smjernica i protokola liječenja u području endokrinologije i metabolizma. Dr. William T. Garvey naveden je u referencama citata [5].
