|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура Тирзепатида
Источник: ПабХим |
Последовательность: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулярная 225CHNO348: 48формула 68 Молекулярный вес: 4813 г/моль Номер CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимы: Zepbound; Муджаро |
▎ Исследования Тирзепатида
Какова основа исследования Тирзепатида?
Тирзепатид является синтетическим полипептидным препаратом, и его разработка обусловлена глубоким пониманием ограничений существующих агонистов рецепторов GLP-1 при лечении сахарного диабета 2 типа и ожирения. Хотя агонисты рецептора GLP-1 уже показали отличные результаты в контроле уровня глюкозы в крови и снижении веса, ученые обнаружили, что хотя они и активируют рецептор GLP-1, их активирующее действие на рецептор GIP относительно слабое, что в определенной степени ограничивает терапевтический эффект препаратов. Таким образом, группа исследований и разработок стремится разработать новый тип препарата, который может одновременно активировать как GIPR, так и GLP-1R, в надежде достичь более комплексного и эффективного контроля уровня глюкозы в крови и контроля веса [1]. .
В процессе исследований и разработки Тирзепатида ученые провели большое количество фундаментальных исследований и клинических испытаний. Прежде всего, на этапе доклинических исследований фармакодинамические характеристики Тирзепатида были тщательно оценены в экспериментах на животных и подтвержден его потенциал в контроле уровня глюкозы в крови и снижении веса. Результаты показали, что Тирзепатид может значительно снизить уровень глюкозы в крови на животных моделях, а также хорошо помогает контролировать вес. Эти положительные результаты заложили прочную основу для последующих клинических испытаний.
Впоследствии Тирзепатид вошел в стадию клинических испытаний, включая исследования фазы I, II и III. В исследовании I фазы в основном оценивались безопасность, переносимость и фармакокинетические характеристики препарата, и результаты показали, что Тирзепатид обладает хорошей безопасностью и переносимостью. В ходе исследования II фазы дополнительно изучалась эффективность и безопасность различных доз Тирзепатида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и предварительно определялся диапазон его эффективных доз. Наиболее важные клинические исследования III фазы, такие как серия исследований SURPASS, охватывали большое количество пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты показали, что тирзепатид значительно превосходил существующие агонисты рецепторов GLP-1, такие как семаглутид, в снижении уровня глюкозы в крови и веса. Этот прорывной результат обеспечил убедительную доказательную поддержку маркетингового применения Тирзепатида [1]..
Тирзепатид представляет собой полипептид, состоящий из 39 аминокислот, в котором отдельные аминокислоты были структурно модифицированы для повышения его стабильности и эффективности. Этот уникальный структурный дизайн позволяет Тирзепатиду интегрировать эффекты двух инкретиновых гормонов, GIP и GLP-1, в одну молекулу и активировать рецепторы гормонов, участвующие в контроле уровня глюкозы в крови, посредством двойного механизма действия. В частности, Тирзепатид может действовать как на поджелудочную железу, так и на центральную нервную систему. С одной стороны, он способствует секреции инсулина и ингибирует высвобождение глюкагона, тем самым эффективно снижая уровень глюкозы в крови; с другой стороны, задерживая опорожнение желудка и увеличивая насыщение, он снижает аппетит и потребление пищи и, таким образом, обеспечивает контроль веса. Этот двойной механизм действия дает Тирзепатиду уникальные преимущества при лечении сахарного диабета 2 типа и ожирения, предоставляя пациентам более комплексный вариант лечения [1]..
Каков механизм действия Тирзепатида?
Тирзепатид снижает уровень глюкозы в крови посредством нескольких механизмов, работающих вместе, а именно: Активация рецептора GLP-1: Тирзепатид связывается с рецептором GLP-1 на β-клетках поджелудочной железы, имитируя эффект природного GLP-1. ГПП-1 — это гормон, вырабатываемый в кишечнике и имеющий решающее значение для поддержания гомеостаза глюкозы 2. Он может способствовать синтезу инсулина, секреции инсулина и чувствительности к глюкозе, а также снижать секрецию глюкагона, способствуя насыщению и подавляя аппетит 2.
Эта активация может способствовать секреции инсулина. Инсулин является основным гормоном, снижающим уровень глюкозы в крови, который может увеличивать поглощение и использование глюкозы клетками, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. У больных сахарным диабетом 2 типа секреция инсулина недостаточна или снижена чувствительность клеток к инсулину, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Тирзепатид увеличивает секрецию инсулина за счет активации рецептора GLP-1, что помогает улучшить контроль уровня глюкозы в крови. В то же время активация рецептора GLP-1 также может ингибировать высвобождение глюкагона. Глюкагон обычно способствует гликогенолизу и глюконеогенезу натощак, увеличивая выработку глюкозы в крови. Ингибируя действие глюкагона, Тирзепатид дополнительно уменьшает источник глюкозы в крови, что помогает контролировать уровень глюкозы в крови [2] (Anonymous, 2023)..
Активация рецептора ГИП: Тирзепатид одновременно действует на рецептор ГИП. После активации он может повысить чувствительность и секрецию инсулина. Рецептор GIP в основном присутствует в таких тканях, как β-клетки поджелудочной железы. После активации, за счет проведения внутриклеточного сигнального пути, секреция инсулина увеличивается, а реакция клеток на инсулин улучшается, тем самым более эффективно снижая уровень глюкозы в крови 2. Тирзепатид — первый в своем классе аналог двойного глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), одобренный для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям 2. Тирзепатид представляет собой синтетическую химическую структуру. на основе последовательности GIP, состоящей из пептида из 39 аминокислот. Он увеличивает секрецию инсулина, снижает высвобождение глюкагона глюкозозависимым образом, снижает уровень глюкозы в крови натощак и после еды, способствует насыщению, снижает вес и задерживает опорожнение желудка 2.
Этот эффект двойного агониста рецептора делает тирзепатид более эффективным в стимулировании секреции инсулина и ингибировании высвобождения глюкагона, чем одиночные агонисты рецептора GLP-1 [2]..
Задержка опорожнения желудка и повышение насыщения: Тирзепатид может задерживать опорожнение желудка, продлевать время пребывания пищи в желудке, замедлять скорость всасывания питательных веществ и тем самым избегать резкого повышения постпрандиального уровня глюкозы в крови. В доклинических и клинических исследованиях влияние Тирзепатида на опорожнение желудка сравнимо с действием агонистов рецепторов ГПП-1. У мышей с ожирением, вызванным диетой, степень задержки опорожнения желудка под действием тирзепатида аналогична таковой у семаглутида, но эти острые ингибирующие эффекты исчезают через 2 недели лечения. У участников с сахарным диабетом 2 типа и без него прием тирзепатида один раз в неделю (≥5 и ≥4,5 мг соответственно) задерживал опорожнение желудка после однократного приема. У здоровых участников этот эффект ослаблялся после многократного приема тирзепатида или дулаглутида [3]. .
В то же время он также может воздействовать на центральную нервную систему, повышать чувство сытости, снижать аппетит и потребление пищи. Контролируя потребление пищи, он косвенно помогает контролировать уровень глюкозы в крови, что особенно подходит для решения проблемы ожирения, часто сопровождающей пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также помогает улучшить резистентность к инсулину и общий метаболический статус [2]..
Улучшение чувствительности к инсулину и липидного обмена. Было обнаружено, что тирзепатид повышает уровень адипонектина, который представляет собой адипоцитокин, связанный с чувствительностью к инсулину. Увеличение уровня адипонектина помогает улучшить чувствительность к инсулину, делая клетки более чувствительными к инсулину и, таким образом, более эффективно поглощая и утилизируя глюкозу, снижая уровень глюкозы в крови [2].
Кроме того, Тирзепатид также может улучшать липидный профиль и оказывать потенциальное защитное действие на здоровье сердечно-сосудистой системы. Доказано, что тирзепатид способен улучшать кровяное давление, снижать уровень холестерина и триглицеридов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [4]. .Это еще раз подтверждает его комплексные преимущества в регулировании уровня глюкозы в крови.
Связанные исследования
Эффективность контроля веса у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа:
Многочисленные клинические исследования подтвердили значительный эффект снижения веса: в исследовании под названием «SURMOUNT-2» это исследование представляло собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование третьей фазы, проведенное в семи странах. Взрослые (в возрасте ≥18 лет) с индексом массы тела (ИМТ) 27 кг/м⊃2; или выше и гликированного гемоглобина (HbA₁c) 7–10% были случайным образом распределены для получения подкожной инъекции тирзепатида один раз в неделю (10 мг или 15 мг) или плацебо в течение 72 недель. Результаты показали, что на 72 неделе процент потери веса в группах, принимавших Тирзепатид 10 мг и 15 мг, составил -12,8% и -14,7% соответственно, а в группе плацебо - -3,2%. Расчетные различия в лечении Тирзепатида в дозах 10 мг и 15 мг по сравнению с плацебо составили -9,6 процентных пункта и -11,6 процентных пункта соответственно, оба из которых были статистически значимыми (p<0,0001). Кроме того, большее количество пациентов, получавших Тирзепатид, достигло порога потери веса 5% и более (79–83% против 32%) [5] (Garvey WT, 2023). В исследовании «SURMOUNT-2» исходный средний вес составлял 100,7 кг, ИМТ — 36,1 кг/м⊃2, а HbA₁c — 8,02%. После 72 недель лечения Тирзепатид не только значительно снизил вес, но и сыграл положительную роль в контроле уровня глюкозы в крови [5]..
Эффект улучшения при невропатии, связанной с диабетом:
Некоторые исследования показали, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1-RA) могут снизить риск деменции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет улучшения памяти, обучения и преодоления когнитивных нарушений. В качестве двойного агониста глюкозозависимых полипептидных рецепторов инсулина (GIP-RA)/GLP-1RA Тирзепатид изучался на предмет его влияния на маркеры роста нейронов (CREB и BDNF), апоптоза (соотношение BAX/Bcl2), дифференцировки (pAkt, MAP2, GAP43 и AGBL4) и резистентности к инсулину (GLUT1, GLUT4, GLUT3 и SORBS1). клеточная линия нейробластомы (SHSY5Y). Результаты впервые подчеркнули роль Тирзепатида в активации пути pAkt/CREB/BDNF и нижестоящих сигнальных каскадов, а также его эффективность в нейропротекции. Также было показано, что Тирзепатид может противодействовать эффектам, связанным с гипергликемией и резистентностью к инсулину на нейрональном уровне. Таким образом, тирзепатид может улучшить нейродегенерацию, вызванную гипергликемией, и преодолеть резистентность нейронов к инсулину, что дает новое представление об улучшении нейропатии, связанной с диабетом [6]. .
Ход исследований в лечении сахарного диабета 2 типа:
Некоторые исследования показали, что Тирзепатид, как новый тип гипогликемического препарата, стал первым двойным агонистом GIP/GLP-1R, одобренным для лечения диабета в США. В многочисленных крупномасштабных клинических исследованиях было подтверждено его значительное влияние на снижение уровня глюкозы в крови и потерю веса, и есть доказательства того, что он также имеет большой потенциал в защите сердечно-сосудистой системы. Кроме того, концепция синтетических пептидов открыла для Тирзепатида множество неизвестных возможностей. Продолжающиеся испытания (NCT04166773) и данные свидетельствуют о том, что он является многообещающим препаратом в области неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), почечной и нейропротекции и т. д. [7].
Долгосрочные эффекты тирзепатида на здоровье сердечно-сосудистой системы:
Тирзепатид может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, способствуя снижению веса. Исследование изучало влияние Тирзепатида на ожирение и сердечно-сосудистые заболевания у взрослых американцев [8]. . Исследование показало, что среди взрослых американцев, имеющих право на лечение Тирзепатидом, после лечения 15 мг Тирзепатида, по оценкам, 70,6% и 56,7% взрослых имели потерю веса ≥15% и ≥20% соответственно, что означало, что количество людей с ожирением снизилось на 58,8%. У людей без сердечно-сосудистых заболеваний предполагаемый 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 10,1% до лечения до 7,7% после лечения, что отражает снижение абсолютного риска на 2,4% и снижение относительного риска на 23,6%, что означает, что 2 миллиона событий сердечно-сосудистых заболеваний можно предотвратить в течение 10 лет.
В заключение отметим, что Тирзепатид является новым двойным агонистом рецепторов GIP и GLP-1 и имеет большое значение в лечении сахарного диабета 2 типа и ожирения. Он может более эффективно стимулировать секрецию инсулина, ингибировать секрецию глюкагона, точно регулировать уровень глюкозы в крови, снижать риск осложнений, улучшать функцию β-клеток поджелудочной железы и задерживать прогрессирование диабета. Он также оказывает защитное действие на сердечно-сосудистую систему. При лечении ожирения он может эффективно снизить потребление пищи, снизить аппетит, повысить чувство сытости, помочь пациентам с ожирением похудеть и снизить риск осложнений, связанных с ожирением. Он также может улучшить резистентность к инсулину и липидный обмен. Кроме того, он демонстрирует потенциал в лечении заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, таких как неалкогольный стеатогепатит, синдром апноэ во сне и сердечная недостаточность, и может одновременно улучшить несколько метаболических показателей, обеспечивая более комплексный план лечения. Его метод введения инъекций один раз в неделю удобен в использовании и может улучшить соблюдение пациентами режима лечения. Путем эффективного контроля уровня глюкозы в крови и веса и снижения риска осложнений можно значительно улучшить физическое состояние пациентов, улучшить их ежедневную активность и качество жизни, повысить их уверенность в контроле над заболеванием, облегчить их психологическое бремя и улучшить их социальную адаптацию.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Доктор Уильям Т. Гарви — выдающийся ученый и исследователь, сотрудничающий со многими престижными учреждениями, включая Университет Алабамы в Бирмингеме, Астонский университет и Медицинский центр по делам ветеранов Бирмингема. Его академическое образование и профессиональный опыт охватывают широкий спектр дисциплин в медицинской и научной областях. Доктор Гарви внес значительный вклад в области эндокринологии и обмена веществ, питания и диетологии, биохимии и молекулярной биологии, а также общей и внутренней медицины, уделяя особое внимание сердечно-сосудистой системе и кардиологии. Его работа получила широкое признание и почет, в частности, он был назван высоко цитируемым исследователем в категории межотраслевых исследований как в 2023, так и в 2024 году, что отражает существенное влияние его исследований на более широкое научное сообщество.
Научные интересы и опыт доктора Гарви распространяются на различные аспекты метаболических заболеваний и их лечения. Он активно участвовал в изучении сахарного диабета, ожирения и связанных с ними осложнений, стремясь раскрыть новые терапевтические стратегии и улучшить результаты лечения пациентов. Его работа охватывает фундаментальные научные исследования, клинические испытания и трансляционные исследования, устраняя разрыв между лабораторными результатами и реальным медицинским применением. Благодаря своим обширным исследованиям доктор Гарви способствовал более глубокому пониманию основных механизмов метаболических нарушений и помог сформировать клинические рекомендации и протоколы лечения в области эндокринологии и обмена веществ. Доктор Уильям Т. Гарви указан в ссылке на цитирование [5].
