|
Kiti 1 (Vikombe 10)
| Kiasi: | |
|---|---|
▎ Muundo wa Tirzepatid
Chanzo: PubChem |
Mfuatano: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Mfumo wa Molekuli: C 225H 348N 48O68 Uzito wa Masi: 4813 g / mol Nambari ya CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Visawe: Zepbound; Mounjaro |
▎ Utafiti wa Tirzepatid
Asili ya utafiti wa Tirzepatid ni nini?
Tirzepatid ni dawa ya sintetiki ya polipeptidi, na ukuzaji wake unatokana na uelewa wa kina wa mapungufu ya vipokezi vya GLP-1 vilivyopo katika matibabu ya ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 na fetma. Ingawa vipokezi vya GLP-1 tayari vimeonyesha utendaji bora katika udhibiti wa sukari ya damu na kupunguza uzito, wanasayansi wamegundua kuwa wakati wanaamilisha kipokezi cha GLP-1, athari yao ya uanzishaji kwenye kipokezi cha GIP ni dhaifu, ambayo kwa kiwango fulani hupunguza athari ya matibabu ya dawa. Kwa hivyo, timu ya utafiti na maendeleo imejitolea kutengeneza aina mpya ya dawa inayoweza kuamsha GIPR na GLP-1R kwa wakati mmoja, kwa matumaini ya kufikia udhibiti kamili na mzuri wa glukosi ya damu na udhibiti wa uzito [1] .
Wakati wa mchakato wa utafiti na maendeleo ya Tirzepatid, wanasayansi wamefanya idadi kubwa ya utafiti wa kimsingi na majaribio ya kliniki. Kwanza kabisa, katika hatua ya uchunguzi wa awali, sifa za pharmacodynamic za Tirzepatid zilitathminiwa kwa kina kupitia majaribio ya wanyama, na uwezo wake katika udhibiti wa glucose ya damu na kupoteza uzito ulithibitishwa. Matokeo yalionyesha kuwa Tirzepatid inaweza kupunguza kwa kiasi kikubwa kiwango cha sukari ya damu katika mifano ya wanyama na pia kufanya vizuri katika udhibiti wa uzito. Matokeo haya mazuri yaliweka msingi thabiti kwa majaribio ya kliniki yaliyofuata.
Baadaye, Tirzepatid aliingia katika hatua ya majaribio ya kliniki, ikiwa ni pamoja na majaribio ya awamu ya I, II, na III. Katika jaribio la awamu ya kwanza, usalama, uvumilivu, na sifa za kifamasia za dawa zilitathminiwa zaidi, na matokeo yalionyesha kuwa Tirzepatid ilikuwa na usalama mzuri na uvumilivu. Jaribio la Awamu ya II lilichunguza zaidi ufanisi na usalama wa dozi tofauti za Tirzepatid kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2, na kuamua hapo awali anuwai ya kipimo bora. Majaribio muhimu zaidi ya kliniki ya awamu ya III, kama vile mfululizo wa tafiti za SURPASS, yalishughulikia idadi kubwa ya wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2. Matokeo yalionyesha kuwa Tirzepatid ilikuwa bora zaidi kuliko vipokezi vilivyopo vya GLP-1, kama vile semaglutide, katika kupunguza sukari ya damu na uzito. Matokeo haya ya mafanikio yalitoa ushahidi dhabiti kwa matumizi ya uuzaji ya Tirzepatid [1].
Tirzepatid ni polipeptidi inayojumuisha amino asidi 39, ambapo amino asidi ya kibinafsi imebadilishwa kimuundo ili kuboresha uthabiti na ufanisi wake. Muundo huu wa kipekee wa kimuundo huwezesha Tirzepatid kuunganisha athari za homoni mbili za incretin, GIP na GLP-1, kwenye molekuli moja, na kuamsha vipokezi vya homoni vinavyohusika katika udhibiti wa glukosi ya damu kupitia utaratibu wa hatua mbili. Hasa, Tirzepatid inaweza kutenda kwenye kongosho na mfumo mkuu wa neva. Kwa upande mmoja, inakuza usiri wa insulini na inhibits kutolewa kwa glucagon, na hivyo kupunguza kwa ufanisi glucose ya damu; kwa upande mwingine, kwa kuchelewesha kuondoa tumbo na kuongezeka kwa satiety, hupunguza hamu ya kula na ulaji wa chakula, na hivyo kufikia udhibiti wa uzito. Utaratibu huu wa hatua mbili huipa Tirzepatid faida za kipekee katika matibabu ya ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 na fetma, kuwapa wagonjwa chaguo kamili zaidi la matibabu [1].
Ni nini utaratibu wa hatua ya Tirzepatid?
Tirzepatid hupunguza sukari ya damu kupitia njia nyingi zinazofanya kazi pamoja, kama ifuatavyo: Uanzishaji wa kipokezi cha GLP-1: Tirzepatid hufungamana na kipokezi cha GLP-1 kwenye seli za beta za kongosho, ikiiga athari ya asili ya GLP-1. GLP-1 ni homoni inayozalishwa kwenye utumbo na ni muhimu kwa kudumisha homeostasis ya glukosi 2. Inaweza kukuza usanisi wa insulini, utolewaji wa insulini, na hisia ya glukosi, na kupunguza utolewaji wa glucagon ili kukuza shibe na kuzuia hamu ya kula 2.
Uanzishaji huu unaweza kukuza usiri wa insulini. Insulini ndio homoni kuu ya kupunguza sukari ya damu mwilini, ambayo inaweza kuongeza uchukuaji na utumiaji wa glukosi na seli, na hivyo kupunguza viwango vya sukari ya damu. Kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2, usiri wa insulini hautoshi au unyeti wa seli kwa insulini hupunguzwa, na hivyo kusababisha kuongezeka kwa sukari ya damu. Tirzepatid huongeza usiri wa insulini kwa kuamsha kipokezi cha GLP-1, ambacho husaidia kuboresha udhibiti wa sukari kwenye damu. Wakati huo huo, uanzishaji wa kipokezi cha GLP-1 pia unaweza kuzuia kutolewa kwa glucagon. Glucagon kawaida kukuza glycogenolysis na glukoneogenesis katika hali ya kufunga, kuongeza uzalishaji wa glukosi katika damu. Kwa kuzuia athari ya glucagon, Tirzepatid inapunguza zaidi chanzo cha glukosi ya damu, ambayo husaidia kudhibiti glukosi ya damu [2] (Anonymous, 2023).
Uamilisho wa kipokezi cha GIP: Tirzepatid hutenda kazi kwenye kipokezi cha GIP kwa wakati mmoja. Baada ya uanzishaji, inaweza kuongeza unyeti wa insulini na usiri. Kipokezi cha GIP kinapatikana hasa katika tishu kama vile seli za beta za kongosho. Baada ya kuwezesha, kupitia upitishaji wa njia ya kuashiria ndani ya seli, utolewaji wa insulini huongezeka, na mwitikio wa seli kwa insulini unaboreshwa, na hivyo kupunguza kwa ufanisi zaidi glukosi ya damu 2. Tirzepatid ni ya daraja la kwanza katika daraja la glucagon-kama peptidi-1 na insulinotropic polipeptidi ya watu wazima iliyoidhinishwa kuwa matibabu ya aina ya kisukari ya mellitus (GIP) ya darasa la kwanza ya glucagon-kama peptide-1 adjunct kwa mlo na mazoezi 2. Tirzepatid ni muundo wa kemikali yalijengwa kulingana na mlolongo wa GIP, unaojumuisha peptidi 39-amino asidi. Inaongeza usiri wa insulini, inapunguza utolewaji wa glucagon kwa njia inayotegemea glukosi, inapunguza viwango vya sukari kwenye damu ya mfungo na baada ya kula, inakuza shibe, inapunguza uzito, na kuchelewesha kutoa tumbo 2.
Athari hii ya agonisti ya vipokezi viwili hufanya Tirzepatid kuwa na ufanisi zaidi katika kukuza utolewaji wa insulini na kuzuia kutolewa kwa glucagon kuliko agonisti vipokezi moja vya GLP-1 [2].
Kuchelewesha kutokwa na tumbo na kuongezeka kwa shibe: Tirzepatid inaweza kuchelewesha kutokwa na tumbo, kuongeza muda wa kukaa kwa chakula tumboni, kupunguza kasi ya kunyonya kwa virutubishi, na hivyo kuzuia kuongezeka kwa kasi kwa sukari ya damu baada ya kula. Katika tafiti za kimatibabu na za kimatibabu, athari ya Tirzepatid kwenye utupu wa tumbo inalinganishwa na ile ya agonists wa vipokezi vya GLP-1. Katika panya wanene wanaosababishwa na lishe, kiwango cha kuchelewa kwa tumbo kutolewa na Tirzepatid ni sawa na ile ya semaglutide, lakini athari hizi za kuzuia papo hapo hupotea baada ya wiki 2 za matibabu. Kwa washiriki walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 na wasio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2, Tirzepatid mara moja kwa wiki (≥5 na ≥4.5mg, mtawaliwa) ilichelewa kutoa tumbo baada ya dozi moja. Katika washiriki wenye afya njema, athari hii ilipunguzwa baada ya dozi nyingi za Tirzepatid au dulaglutide [3] .
Wakati huo huo, inaweza pia kutenda kwenye mfumo mkuu wa neva, kuongeza satiety, na kupunguza hamu ya kula na ulaji wa chakula. Kwa kudhibiti ulaji wa chakula, inasaidia kwa njia isiyo ya moja kwa moja kudhibiti viwango vya sukari kwenye damu, hasa yanafaa kwa tatizo la unene wa kupindukia mara nyingi huambatana na wagonjwa wa kisukari cha aina ya 2, na husaidia kuboresha upinzani wa insulini na hali ya jumla ya kimetaboliki [2].
Kuboresha usikivu wa insulini na kimetaboliki ya lipid: Tirzepatid imepatikana kuongeza kiwango cha adiponectin, ambayo ni adipocytokine inayohusiana na unyeti wa insulini. Kuongezeka kwa kiwango cha adiponectin husaidia kuboresha usikivu wa insulini, kufanya seli kuwa nyeti zaidi kwa insulini, na hivyo kuchukua na kutumia glukosi kwa ufanisi zaidi, kupunguza sukari ya damu [2].
Kwa kuongezea, Tirzepatid pia inaweza kuboresha wasifu wa lipid na ina athari ya kinga kwa afya ya moyo na mishipa. Tirzepatid imethibitishwa kuwa na uwezo wa kuboresha shinikizo la damu, kupunguza msongamano wa chini wa lipoproteini (LDL) kolesteroli na triglycerides [4] .Hii inasaidia zaidi manufaa yake ya kina katika udhibiti wa glukosi ya damu.
Utafiti unaohusiana
Ufanisi juu ya udhibiti wa uzito kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kunona sana na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2:
Tafiti nyingi za kimatibabu zimethibitisha athari kubwa za kupunguza uzito: Katika utafiti uliopewa jina 'SURMOUNT-2', jaribio hili lilikuwa awamu ya 3, jaribio la upofu mara mbili, lisilo na mpangilio, lililodhibitiwa na placebo lililofanywa katika nchi saba. Watu wazima (wenye umri wa miaka ≥18) na index ya uzito wa mwili (BMI) ya kilo 27/m² au juu zaidi na hemoglobini ya glycated (HbA₁c) ya 7 - 10% walipewa kwa nasibu kupokea sindano ya chini ya ngozi mara moja kwa wiki ya Tirzepatid (10mg au 15mg) au placebo kwa wiki 72. Matokeo yalionyesha kuwa katika wiki ya 72, asilimia ya kupoteza uzito katika vikundi vya Tirzepatid 10mg na 15mg ilikuwa -12.8% na -14.7%, kwa mtiririko huo, wakati ile ya kikundi cha placebo ilikuwa -3.2%. Makadirio ya tofauti ya matibabu ya Tirzepatid 10mg na 15mg ikilinganishwa na placebo yalikuwa -9.6 asilimia pointi na -11.6 pointi asilimia, kwa mtiririko huo, zote mbili zilikuwa muhimu kitakwimu (p＜0.0001). Kwa kuongeza, wagonjwa zaidi waliotibiwa na Tirzepatid walifikia kizingiti cha kupunguza uzito wa 5% au zaidi (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Katika utafiti wa 'SURMOUNT-2', wastani wa uzani wa msingi ulikuwa kilo 100.7, BMI ilikuwa 36.1 kg/m², na HbA₁c ilikuwa 8.02%. Baada ya wiki 72 za matibabu, Tirzepatid sio tu ilipunguza uzito kwa kiasi kikubwa lakini pia ilicheza jukumu chanya katika udhibiti wa glukosi katika damu [5].
Athari za uboreshaji kwenye ugonjwa wa neva unaohusiana na ugonjwa wa sukari:
Baadhi ya tafiti zimeonyesha kuwa vipokeaji vipokezi vya glucagon-kama peptide 1 (GLP1-RAs) vinaweza kupunguza hatari ya ugonjwa wa shida ya akili kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 kwa kuboresha kumbukumbu, kujifunza, na kushinda uharibifu wa utambuzi. Kama kipokezi cha kipokezi cha insulini ya polipeptidi (GIP-RA)/GLP-1RA kinachotegemea glukosi, Tirzepatid ilichunguzwa kwa athari zake kwenye viashirio vya ukuaji wa nyuro (CREB na BDNF), apoptosis (uwiano wa BAX/Bcl2), upambanuzi (pAkt, MAP2, GAP43, na AGBLUT4), na upinzani wa insulini, GL4, GL4, GL4, GL4, GLUT1 na insulini ya GLUT. mstari wa seli ya neuroblastoma (SHSY5Y). Matokeo kwa mara ya kwanza yalisisitiza dhima ya Tirzepatid katika kuwezesha njia ya pAkt/CREB/BDNF na mtiririko wa kuashiria chini ya mkondo, pamoja na ufanisi wake katika ulinzi wa neva. Pia ilionyesha kuwa Tirzepatid inaweza kukabiliana na athari zinazohusiana na hyperglycemia na upinzani wa insulini katika ngazi ya neuronal. Kwa hivyo, Tirzepatid inaweza kuboresha utengano wa nyuro unaosababishwa na hyperglycemia na kushinda ukinzani wa insulini ya niuroni, kutoa maarifa mapya katika uboreshaji wa ugonjwa wa neva unaohusiana na kisukari [6] .
Maendeleo ya utafiti katika matibabu ya ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2:
Baadhi ya tafiti zimebainisha kuwa Tirzepatid, kama aina mpya ya dawa ya hypoglycemic, imekuwa agonisti wa kwanza wa GIP/GLP-1R kuidhinishwa kwa matibabu ya kisukari nchini Marekani. Imethibitishwa kuwa na madhara makubwa ya kupunguza glukosi na kupunguza uzito katika majaribio mengi makubwa ya kimatibabu, na kuna ushahidi kwamba pia ina uwezo mkubwa katika ulinzi wa moyo na mishipa. Kwa kuongeza, dhana ya peptidi za synthetic imefungua uwezekano wengi usiojulikana kwa Tirzepatid. Majaribio yanayoendelea (NCT04166773) na ushahidi unaonyesha kwamba inaonekana kuwa dawa ya kuahidi katika nyanja za ugonjwa wa ini usio na ulevi (NAFLD), kinga ya figo na neuroprotection, n.k. [7].
Athari za muda mrefu za T irzepatide kwenye afya ya moyo na mishipa:
Tirzepatid inaweza kupunguza hatari ya magonjwa ya moyo na mishipa kwa kukuza kupoteza uzito. Utafiti ulichunguza athari za Tirzepatid juu ya ugonjwa wa kunona sana na magonjwa ya moyo na mishipa kwa watu wazima wa Marekani [8] . Utafiti uligundua kuwa miongoni mwa watu wazima wa Marekani wanaostahiki matibabu ya Tirzepatid, baada ya matibabu ya 15mg ya Tirzepatid, ilikadiriwa kuwa 70.6% na 56.7% ya watu wazima walikuwa na kupungua kwa uzito wa ≥15% na ≥ idadi ya watu waliozidi, kwa mtiririko huo, kwa mtiririko huo 20. 58.8%. Kwa watu wasio na magonjwa ya moyo na mishipa, hatari inayokadiriwa ya miaka 10 ya magonjwa ya moyo na mishipa ilipungua kutoka 10.1% kabla ya matibabu hadi 7.7% baada ya matibabu, ikionyesha kupunguzwa kabisa kwa hatari ya 2.4% na kupunguzwa kwa hatari kwa 23.6%, ambayo inamaanisha kuwa matukio milioni 2 ya ugonjwa wa moyo na mishipa yanaweza kuzuiwa ndani ya miaka 10.
Kwa kumalizia, Tirzepatid ni riwaya ya agonisti mbili ya vipokezi vya GIP na GLP-1 na ina umuhimu mkubwa katika matibabu ya kisukari cha aina ya 2 na fetma. Inaweza kukuza usiri wa insulini kwa ufanisi zaidi, kuzuia usiri wa glucagon, kudhibiti kwa usahihi glukosi ya damu, kupunguza hatari ya matatizo, kuboresha utendakazi wa seli za β za kongosho, na kuchelewesha kuendelea kwa ugonjwa wa kisukari. Pia ina athari ya kinga kwenye mfumo wa moyo na mishipa. Katika matibabu ya unene, inaweza kupunguza ulaji wa chakula, kupunguza hamu ya kula, kuongeza shibe, kusaidia wagonjwa wanene kupunguza uzito, na kupunguza hatari ya matatizo yanayohusiana na unene. Inaweza pia kuboresha upinzani wa insulini na kimetaboliki ya lipid. Zaidi ya hayo, inaonyesha uwezo wa kutibu magonjwa yanayohusiana na kimetaboliki kama vile steatohepatitis isiyo ya kileo, ugonjwa wa apnea na kushindwa kwa moyo, na inaweza kuboresha wakati huo huo viashiria vingi vya kimetaboliki, ikitoa mpango wa matibabu wa kina zaidi. Mbinu yake ya usimamizi wa sindano mara moja kwa wiki ni rahisi kutumia na inaweza kuboresha utiifu wa matibabu ya wagonjwa. Kwa kudhibiti ipasavyo glukosi na uzito wa damu na kupunguza hatari ya matatizo, hali ya kimwili ya wagonjwa inaweza kuboreshwa kwa kiasi kikubwa, uwezo wao wa shughuli za kila siku na ubora wa maisha unaweza kuimarishwa, imani yao katika udhibiti wa magonjwa inaweza kuongezeka, mzigo wao wa kisaikolojia unaweza kupunguzwa, na uwezo wao wa kukabiliana na hali ya kijamii unaweza kuboreshwa.
Kuhusu Mwandishi
Nyenzo zilizotajwa hapo juu zote zimefanyiwa utafiti, kuhaririwa na kukusanywa na Cocer Peptides.
Mwandishi wa Jarida la Sayansi
Dk. William T. Garvey ni msomi na mtafiti mashuhuri anayehusishwa na taasisi nyingi za hadhi, ikiwa ni pamoja na Chuo Kikuu cha Alabama huko Birmingham, Chuo Kikuu cha Aston, na Kituo cha Matibabu cha Birmingham Veterans Affairs Medical. Asili yake ya kielimu na uzoefu wa kitaaluma hujumuisha taaluma mbalimbali ndani ya nyanja za matibabu na kisayansi. Dk Garvey ametoa mchango mkubwa katika nyanja za endocrinology na kimetaboliki, lishe na dietetics, biochemistry na biolojia ya molekuli, pamoja na dawa ya jumla na ya ndani, kwa kuzingatia hasa mfumo wa moyo na mishipa na cardiology. Kazi yake imetambuliwa na kuheshimiwa sana, haswa akitajwa kuwa Mtafiti Aliyetajwa Sana katika kitengo cha Sehemu ya Msalaba kwa 2023 na 2024, akionyesha athari kubwa na ushawishi wa utafiti wake kwenye jamii pana ya kisayansi.
Maslahi ya utafiti na utaalamu wa Dk. Garvey huenea kwa vipengele mbalimbali vya magonjwa ya kimetaboliki na usimamizi wao. Amekuwa akishiriki kikamilifu katika kusoma ugonjwa wa kisukari, unene wa kupindukia, na matatizo yanayohusiana nayo, akilenga kufichua mikakati mipya ya matibabu na kuboresha matokeo ya mgonjwa. Kazi yake inajumuisha utafiti wa kimsingi wa kisayansi, majaribio ya kimatibabu, na tafiti za utafsiri, kuziba pengo kati ya matokeo ya maabara na maombi ya matibabu ya ulimwengu halisi. Kupitia utafiti wake wa kina, Dk. Garvey amechangia uelewa wa kina wa taratibu za msingi za matatizo ya kimetaboliki na amesaidia kuunda miongozo ya kliniki na itifaki za matibabu katika uwanja wa endocrinology na kimetaboliki. Dk. William T. Garvey ameorodheshwa katika marejeleo ya dondoo [5].
