|
1kit（10Vial）
| Kuantitas: | |
|---|---|
▎ Struktur Tirzepatid
Sumber: PubChem |
Urutan: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Rumus Molekul: C 225H 348N 48O68 Berat Molekul: 4813 g/mol Nomor CAS: 2023788-19-2 ID PubChem: 163285897 Sinonim: Zepbound; gunungjaro |
▎ Penelitian Tirzepatid
Apa latar belakang penelitian Tirzepatid?
Tirzepatid adalah obat polipeptida sintetik, dan pengembangannya berasal dari pemahaman mendalam tentang keterbatasan agonis reseptor GLP-1 yang ada dalam pengobatan diabetes melitus tipe 2 dan obesitas. Meskipun agonis reseptor GLP-1 telah menunjukkan kinerja yang sangat baik dalam pengendalian glukosa darah dan penurunan berat badan, para ilmuwan telah menemukan bahwa meskipun mereka mengaktifkan reseptor GLP-1, efek aktivasi mereka pada reseptor GIP relatif lemah, yang sampai batas tertentu membatasi efek terapeutik obat. Oleh karena itu, tim penelitian dan pengembangan berkomitmen untuk mengembangkan obat jenis baru yang dapat mengaktifkan GIPR dan GLP-1R secara bersamaan, dengan harapan mencapai pengendalian glukosa darah dan pengelolaan berat badan yang lebih komprehensif dan efektif [1] .
Selama proses penelitian dan pengembangan Tirzepatid, para ilmuwan telah melakukan banyak penelitian dasar dan uji klinis. Pertama-tama, pada tahap penelitian praklinis, karakteristik farmakodinamik Tirzepatid dievaluasi secara mendalam melalui percobaan pada hewan, dan potensinya dalam pengendalian glukosa darah dan penurunan berat badan diverifikasi. Hasilnya menunjukkan bahwa Tirzepatid dapat menurunkan kadar glukosa darah secara signifikan pada model hewan dan juga bekerja dengan baik dalam pengelolaan berat badan. Temuan positif ini meletakkan dasar yang kuat untuk uji klinis selanjutnya.
Selanjutnya Tirzepatid memasuki tahap uji klinis yang meliputi uji coba tahap I, II, dan III. Pada uji coba fase I, keamanan, tolerabilitas, dan karakteristik farmakokinetik obat terutama dievaluasi, dan hasilnya menunjukkan bahwa Tirzepatid memiliki keamanan dan tolerabilitas yang baik. Uji coba fase II mengeksplorasi lebih lanjut kemanjuran dan keamanan berbagai dosis Tirzepatid pada pasien diabetes melitus tipe 2, dan terlebih dahulu menentukan kisaran dosis efektifnya. Uji klinis fase III yang paling penting, seperti rangkaian penelitian SURPASS, mencakup sejumlah besar pasien diabetes melitus tipe 2. Hasilnya menunjukkan bahwa Tirzepatid secara signifikan lebih unggul daripada agonis reseptor GLP-1 yang ada, seperti semaglutide, dalam menurunkan glukosa darah dan berat badan. Hasil terobosan ini memberikan bukti kuat yang mendukung penerapan pemasaran Tirzepatid [1].
Tirzepatid adalah polipeptida yang terdiri dari 39 asam amino, di mana masing-masing asam amino telah dimodifikasi secara struktural untuk meningkatkan stabilitas dan kemanjurannya. Desain struktural yang unik ini memungkinkan Tirzepatid untuk mengintegrasikan efek dua hormon incretin, GIP dan GLP-1, ke dalam satu molekul, dan mengaktifkan reseptor hormon yang terlibat dalam kontrol glukosa darah melalui mekanisme aksi ganda. Secara khusus, Tirzepatid dapat bekerja pada pankreas dan sistem saraf pusat. Di satu sisi, ia meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pelepasan glukagon, sehingga secara efektif mengurangi glukosa darah; di sisi lain, dengan menunda pengosongan lambung dan meningkatkan rasa kenyang, hal ini mengurangi nafsu makan dan asupan makanan, sehingga mencapai pengelolaan berat badan. Mekanisme kerja ganda ini memberikan keunggulan unik Tirzepatid dalam pengobatan diabetes mellitus tipe 2 dan obesitas, memberikan pasien pilihan pengobatan yang lebih komprehensif [1].
Bagaimana mekanisme kerja Tirzepatid?
Tirzepatid menurunkan glukosa darah melalui berbagai mekanisme yang bekerja sama, sebagai berikut: Aktivasi reseptor GLP-1: Tirzepatid berikatan dengan reseptor GLP-1 pada sel β pankreas, meniru efek GLP-1 alami. GLP-1 adalah hormon yang diproduksi di usus dan sangat penting untuk menjaga homeostasis glukosa 2. GLP-1 dapat meningkatkan sintesis insulin, sekresi insulin, dan penginderaan glukosa, serta mengurangi sekresi glukagon untuk meningkatkan rasa kenyang dan menghambat nafsu makan 2.
Aktivasi ini dapat meningkatkan sekresi insulin. Insulin merupakan hormon penurun glukosa darah utama dalam tubuh, yang dapat meningkatkan pengambilan dan pemanfaatan glukosa oleh sel sehingga menurunkan kadar glukosa darah. Pada penderita diabetes melitus tipe 2, sekresi insulin tidak mencukupi atau sensitivitas sel terhadap insulin berkurang sehingga menyebabkan peningkatan glukosa darah. Tirzepatid meningkatkan sekresi insulin dengan mengaktifkan reseptor GLP-1, yang membantu meningkatkan kontrol glukosa darah. Pada saat yang sama, aktivasi reseptor GLP-1 juga dapat menghambat pelepasan glukagon. Glukagon biasanya mendorong glikogenolisis dan glukoneogenesis dalam keadaan puasa, sehingga meningkatkan produksi glukosa darah. Dengan menghambat efek glukagon, Tirzepatid semakin mengurangi sumber glukosa darah, yang membantu mengontrol glukosa darah [2] (Anonim, 2023).
Aktivasi reseptor GIP: Tirzepatid bekerja pada reseptor GIP secara bersamaan. Setelah aktivasi, dapat meningkatkan sensitivitas dan sekresi insulin. Reseptor GIP terutama terdapat di jaringan seperti sel β pankreas. Setelah aktivasi, melalui konduksi jalur pensinyalan intraseluler, sekresi insulin meningkat, dan respons sel terhadap insulin ditingkatkan, sehingga lebih efektif mengurangi glukosa darah 2. Tirzepatid adalah analog peptida-1 mirip glukagon ganda dan analog insulinotropic polypeptida (GIP) yang bergantung pada glukosa, disetujui untuk pengobatan pasien dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2 sebagai tambahan untuk diet dan olahraga 2. Tirzepatid adalah struktur kimia sintetik berdasarkan GIP urutan, terdiri dari peptida asam amino 39. Ini meningkatkan sekresi insulin, mengurangi pelepasan glukagon dengan cara yang bergantung pada glukosa, menurunkan kadar glukosa darah puasa dan postprandial, meningkatkan rasa kenyang, mengurangi berat badan, dan menunda pengosongan lambung 2.
Efek agonis reseptor ganda ini membuat Tirzepatid lebih efektif dalam meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pelepasan glukagon dibandingkan agonis reseptor GLP-1 tunggal [2].
Menunda pengosongan lambung dan meningkatkan rasa kenyang: Tirzepatid dapat menunda pengosongan lambung, memperpanjang waktu tinggal makanan di lambung, memperlambat laju penyerapan nutrisi, sehingga menghindari peningkatan tajam glukosa darah postprandial. Dalam studi praklinis dan klinis, efek Tirzepatid pada pengosongan lambung sebanding dengan agonis reseptor GLP-1. Pada tikus obesitas yang diinduksi diet, tingkat penundaan pengosongan lambung oleh Tirzepatid mirip dengan semaglutide, namun efek penghambatan akut ini hilang setelah 2 minggu pengobatan. Pada peserta dengan dan tanpa diabetes mellitus tipe 2, Tirzepatid sekali seminggu (masing-masing ≥5 dan ≥4.5mg) menunda pengosongan lambung setelah dosis tunggal. Pada peserta yang sehat, efek ini dilemahkan setelah beberapa dosis Tirzepatid atau dulaglutide [3] .
Pada saat yang sama, juga dapat mempengaruhi sistem saraf pusat, meningkatkan rasa kenyang, dan mengurangi nafsu makan dan asupan makanan. Dengan mengontrol asupan makanan secara tidak langsung membantu mengontrol kadar glukosa darah, terutama cocok untuk masalah obesitas yang sering menyertai pasien diabetes melitus tipe 2, serta membantu meningkatkan resistensi insulin dan status metabolisme secara keseluruhan [2].
Meningkatkan sensitivitas insulin dan metabolisme lipid: Tirzepatid telah ditemukan meningkatkan tingkat adiponektin, yang merupakan adipositokin yang berhubungan dengan sensitivitas insulin. Peningkatan kadar adiponektin membantu meningkatkan sensitivitas insulin, membuat sel lebih sensitif terhadap insulin, sehingga lebih efektif mengambil dan memanfaatkan glukosa, sehingga mengurangi glukosa darah [2].
Selain itu, Tirzepatid juga dapat meningkatkan profil lipid dan memiliki potensi efek perlindungan terhadap kesehatan jantung. Tirzepatid telah terbukti mampu meningkatkan tekanan darah, menurunkan kolesterol dan trigliserida low-density lipoprotein (LDL) [4] .Hal ini semakin mendukung manfaat komprehensifnya dalam pengelolaan glukosa darah.
Penelitian terkait
Khasiat pengelolaan berat badan pada pasien obesitas dan diabetes melitus tipe 2:
Berbagai studi klinis telah mengkonfirmasi efek penurunan berat badan yang signifikan: Dalam penelitian bernama 'SURMOUNT-2', uji coba ini merupakan uji coba fase 3, tersamar ganda, acak, dan terkontrol plasebo yang dilakukan di tujuh negara. Dewasa (usia ≥18 tahun) dengan indeks massa tubuh (BMI) 27 kg/m² atau lebih tinggi dan hemoglobin terglikasi (HbA₁c) 7 - 10% secara acak ditugaskan untuk menerima injeksi Tirzepatid subkutan (10mg atau 15mg) atau plasebo seminggu sekali selama 72 minggu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada minggu ke 72 persentase penurunan berat badan pada kelompok Tirzepatid 10mg dan 15mg masing-masing adalah -12,8% dan -14,7%, sedangkan pada kelompok plasebo adalah -3,2%. Perkiraan perbedaan pengobatan Tirzepatid 10mg dan 15mg dibandingkan dengan plasebo masing-masing adalah -9,6 poin persentase dan -11,6 poin persentase, keduanya signifikan secara statistik (p＜0,0001). Selain itu, lebih banyak pasien yang diobati dengan Tirzepatid mencapai ambang penurunan berat badan sebesar 5% atau lebih (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Dalam studi 'SURMOUNT-2', berat rata-rata dasar adalah 100,7 kg, BMI adalah 36,1 kg/m², dan HbA₁c adalah 8,02%. Setelah 72 minggu pengobatan, Tirzepatid tidak hanya mengurangi berat badan secara signifikan tetapi juga memainkan peran positif dalam pengendalian glukosa darah [5].
Efek perbaikan pada neuropati terkait diabetes:
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa agonis reseptor peptida 1 mirip glukagon (GLP1-RAs) dapat mengurangi risiko demensia pada pasien diabetes melitus tipe 2 dengan meningkatkan daya ingat, pembelajaran, dan mengatasi gangguan kognitif. Sebagai agonis reseptor polipeptida insulin yang bergantung pada glukosa ganda (GIP-RA)/GLP-1RA, Tirzepatid dipelajari karena pengaruhnya terhadap penanda pertumbuhan saraf (CREB dan BDNF), apoptosis (rasio BAX/Bcl2), diferensiasi (pAkt, MAP2, GAP43, dan AGBL4), dan resistensi insulin (GLUT1, GLUT4, GLUT3, dan SORBS1) dalam garis sel neuroblastoma (SHSY5Y). Hasilnya untuk pertama kalinya menekankan peran Tirzepatid dalam mengaktifkan jalur pAkt/CREB/BDNF dan kaskade sinyal hilir, serta kemanjurannya dalam perlindungan saraf. Hal ini juga menunjukkan bahwa Tirzepatid dapat melawan efek yang berhubungan dengan hiperglikemia dan resistensi insulin pada tingkat saraf. Oleh karena itu, Tirzepatid dapat meningkatkan degenerasi saraf yang disebabkan oleh hiperglikemia dan mengatasi resistensi insulin saraf, memberikan wawasan baru dalam perbaikan neuropati terkait diabetes [6] .
Kemajuan penelitian dalam pengobatan diabetes melitus tipe 2:
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa Tirzepatid, sebagai obat hipoglikemik jenis baru, telah menjadi agonis ganda GIP/GLP-1R pertama yang disetujui untuk pengobatan diabetes di Amerika Serikat. Telah dipastikan memiliki efek penurunan glukosa darah dan penurunan berat badan yang signifikan dalam beberapa uji klinis skala besar, dan terdapat bukti bahwa obat ini juga memiliki potensi besar dalam perlindungan kardiovaskular. Selain itu, konsep peptida sintetik telah membuka banyak kemungkinan yang tidak diketahui untuk Tirzepatid. Uji coba yang sedang berlangsung (NCT04166773) dan bukti menunjukkan bahwa obat ini tampaknya merupakan obat yang menjanjikan di bidang penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD), ginjal dan perlindungan saraf, dll. [7].
Efek jangka panjang T irzepatide pada kesehatan jantung:
Tirzepatid dapat mengurangi risiko penyakit kardiovaskular dengan mendorong penurunan berat badan. Sebuah penelitian meneliti dampak Tirzepatid terhadap obesitas dan kejadian penyakit kardiovaskular pada orang dewasa Amerika [8] . Studi ini menemukan bahwa di antara orang dewasa Amerika yang memenuhi syarat untuk pengobatan Tirzepatid, setelah pengobatan dengan 15mg Tirzepatid, diperkirakan 70,6% dan 56,7% orang dewasa mengalami penurunan berat badan masing-masing sebesar ≥15% dan ≥20%, yang berarti bahwa jumlah orang yang mengalami obesitas menurun sebesar 58,8%. Pada orang tanpa penyakit kardiovaskular, perkiraan risiko penyakit kardiovaskular dalam 10 tahun menurun dari 10,1% sebelum pengobatan menjadi 7,7% setelah pengobatan, mencerminkan penurunan risiko absolut sebesar 2,4% dan pengurangan risiko relatif sebesar 23,6%, yang berarti bahwa 2 juta kejadian penyakit kardiovaskular dapat dicegah dalam waktu 10 tahun.
Kesimpulannya, Tirzepatid adalah agonis ganda baru dari reseptor GIP dan GLP-1 dan sangat penting dalam pengobatan diabetes mellitus tipe 2 dan obesitas. Ini dapat lebih efektif meningkatkan sekresi insulin, menghambat sekresi glukagon, mengatur glukosa darah secara tepat, mengurangi risiko komplikasi, meningkatkan fungsi sel β pankreas, dan menunda perkembangan diabetes. Ini juga memiliki efek perlindungan pada sistem kardiovaskular. Dalam pengobatan obesitas, secara efektif dapat mengurangi asupan makanan, menurunkan nafsu makan, meningkatkan rasa kenyang, membantu pasien obesitas menurunkan berat badan, dan mengurangi risiko komplikasi terkait obesitas. Ini juga dapat meningkatkan resistensi insulin dan metabolisme lipid. Selain itu, obat ini menunjukkan potensi dalam pengobatan penyakit yang berhubungan dengan kelainan metabolik seperti steatohepatitis non-alkohol, sindrom apnea tidur, dan gagal jantung, dan secara bersamaan dapat meningkatkan beberapa indikator metabolisme, sehingga memberikan rencana pengobatan yang lebih komprehensif. Metode pemberian suntikan sekali seminggu mudah digunakan dan dapat meningkatkan kepatuhan pengobatan pasien. Dengan mengendalikan glukosa darah dan berat badan secara efektif serta mengurangi risiko komplikasi, kondisi fisik pasien dapat ditingkatkan secara signifikan, kemampuan aktivitas sehari-hari dan kualitas hidup dapat ditingkatkan, kepercayaan diri dalam pengendalian penyakit dapat ditingkatkan, beban psikologis dapat dikurangi, dan kemampuan beradaptasi sosial dapat ditingkatkan.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
William T. Garvey adalah seorang sarjana dan peneliti terkemuka yang berafiliasi dengan berbagai institusi bergengsi, termasuk Universitas Alabama di Birmingham, Universitas Aston, dan Pusat Medis Urusan Veteran Birmingham. Latar belakang akademis dan pengalaman profesionalnya mencakup berbagai disiplin ilmu dalam bidang medis dan ilmiah. Garvey telah memberikan kontribusi yang signifikan di bidang endokrinologi dan metabolisme, nutrisi dan dietetika, biokimia dan biologi molekuler, serta penyakit umum dan penyakit dalam, dengan fokus khusus pada sistem kardiovaskular dan kardiologi. Karyanya telah diakui dan dihormati secara luas, terutama dinobatkan sebagai Peneliti yang Sangat Dikutip dalam kategori Lintas Bidang untuk tahun 2023 dan 2024, yang mencerminkan dampak dan pengaruh besar penelitiannya terhadap komunitas ilmiah yang lebih luas.
Minat dan keahlian penelitian Dr. Garvey mencakup berbagai aspek penyakit metabolik dan penanganannya. Dia telah terlibat aktif dalam mempelajari diabetes melitus, obesitas, dan komplikasi terkaitnya, yang bertujuan untuk mengungkap strategi terapi baru dan meningkatkan hasil pasien. Karyanya mencakup penelitian ilmiah dasar, uji klinis, dan studi translasi, menjembatani kesenjangan antara temuan laboratorium dan penerapan medis di dunia nyata. Melalui penelitiannya yang ekstensif, Dr. Garvey telah berkontribusi pada pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme yang mendasari gangguan metabolisme dan telah membantu membentuk pedoman klinis dan protokol pengobatan di bidang endokrinologi dan metabolisme. William T. Garvey tercantum dalam referensi kutipan [5].
