|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ Struktura Tirzepatida
Źródło: PubChem |
Sekwencja: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Wzór cząsteczkowy: C 225H 348N 48O68 Masa cząsteczkowa: 4813 g/mol Numer CAS: 2023788-19-2 Numer identyfikacyjny PubChem: 163285897 Synonimy: Zepbound; Mounjaro |
▎ Badania nad tyrzepatidem
Jakie jest doświadczenie badawcze dotyczące leku Tirzepatid?
Tirzepatid jest syntetycznym lekiem polipeptydowym, a jego rozwój wynika z głębokiego zrozumienia ograniczeń istniejących agonistów receptora GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości. Chociaż agoniści receptora GLP-1 wykazali już doskonałą skuteczność w kontroli poziomu glukozy we krwi i odchudzaniu, naukowcy odkryli, że choć aktywują receptor GLP-1, ich wpływ aktywujący na receptor GIP jest stosunkowo słaby, co w pewnym stopniu ogranicza działanie terapeutyczne leków. Dlatego zespół badawczo-rozwojowy jest zaangażowany w opracowanie nowego typu leku, który może jednocześnie aktywować zarówno GIPR, jak i GLP-1R, w nadziei na osiągnięcie bardziej kompleksowej i skutecznej kontroli poziomu glukozy we krwi oraz kontroli masy ciała [1] .
W trakcie procesu badawczo-rozwojowego leku Tirzepatid naukowcy przeprowadzili dużą liczbę badań podstawowych i prób klinicznych. Przede wszystkim na etapie badań przedklinicznych dokładnie zbadano właściwości farmakodynamiczne preparatu Tirzepatid w drodze doświadczeń na zwierzętach i zweryfikowano jego potencjał w zakresie kontroli poziomu glukozy we krwi i utraty wagi. Wyniki wykazały, że Tirzepatid może znacznie obniżyć poziom glukozy we krwi na modelach zwierzęcych, a także dobrze radzi sobie z kontrolą masy ciała. Te pozytywne ustalenia położyły solidny fundament pod kolejne badania kliniczne.
Następnie Tirzepatid wszedł do fazy badań klinicznych, obejmującej badania fazy I, II i III. W badaniu I fazy oceniano głównie bezpieczeństwo, tolerancję i właściwości farmakokinetyczne leku, a wyniki wykazały, że Tirzepatid charakteryzuje się dobrym bezpieczeństwem i dobrą tolerancją. W badaniu II fazy dokładniej zbadano skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek leku Tirzepatid u pacjentów z cukrzycą typu 2 i wstępnie określono zakres jego skutecznych dawek. Najważniejsze badania kliniczne III fazy, takie jak seria badań SURPASS, objęły dużą liczbę pacjentów chorych na cukrzycę typu 2. Wyniki wykazały, że Tirzepatid znacząco przewyższał istniejących agonistów receptora GLP-1, takich jak semaglutyd, pod względem zmniejszania poziomu glukozy we krwi i masy ciała. Ten przełomowy wynik zapewnił mocne dowody potwierdzające zastosowanie marketingowe leku Tirzepatid [1].
Tirzepatid jest polipeptydem złożonym z 39 aminokwasów, w którym poszczególne aminokwasy zostały strukturalnie zmodyfikowane w celu poprawy jego stabilności i skuteczności. Ta unikalna konstrukcja strukturalna umożliwia Tirzepatidowi połączenie działania dwóch hormonów inkretynowych, GIP i GLP-1, w jedną cząsteczkę i aktywację receptorów hormonalnych zaangażowanych w kontrolę poziomu glukozy we krwi poprzez podwójny mechanizm działania. W szczególności Tirzepatid może działać zarówno na trzustkę, jak i na ośrodkowy układ nerwowy. Z jednej strony wspomaga wydzielanie insuliny i hamuje uwalnianie glukagonu, dzięki czemu skutecznie obniża poziom glukozy we krwi; z drugiej strony opóźniając opróżnianie żołądka i zwiększając uczucie sytości, zmniejsza apetyt i spożycie pokarmu, a tym samym pozwala kontrolować wagę. Ten podwójny mechanizm działania zapewnia Tirzepatidowi wyjątkowe zalety w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości, zapewniając pacjentom bardziej kompleksową opcję leczenia [1].
Jaki jest mechanizm działania leku Tirzepatid?
Tirzepatid obniża poziom glukozy we krwi poprzez wiele współdziałających mechanizmów, jak następuje: Aktywacja receptora GLP-1: Tirzepatid wiąże się z receptorem GLP-1 na komórkach β trzustki, naśladując działanie naturalnego GLP-1. GLP-1 to hormon wytwarzany w jelitach i ma kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazy glukozy 2. Może promować syntezę insuliny, wydzielanie insuliny i wykrywanie poziomu glukozy oraz zmniejszać wydzielanie glukagonu, aby promować uczucie sytości i hamować apetyt 2.
Ta aktywacja może promować wydzielanie insuliny. Insulina jest głównym hormonem obniżającym poziom glukozy we krwi w organizmie, który może zwiększać wychwyt i wykorzystanie glukozy przez komórki, zmniejszając w ten sposób poziom glukozy we krwi. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydzielanie insuliny jest niewystarczające lub wrażliwość komórek na insulinę jest zmniejszona, co prowadzi do wzrostu stężenia glukozy we krwi. Tirzepatid zwiększa wydzielanie insuliny poprzez aktywację receptora GLP-1, co pomaga poprawić kontrolę poziomu glukozy we krwi. Jednocześnie aktywacja receptora GLP-1 może również hamować uwalnianie glukagonu. Glukagon zwykle promuje glikogenolizę i glukoneogenezę na czczo, zwiększając produkcję glukozy we krwi. Hamując działanie glukagonu, Tirzepatid dodatkowo zmniejsza źródło glukozy we krwi, co pomaga kontrolować poziom glukozy we krwi [2] (Anonimowy, 2023).
Aktywacja receptora GIP: Tyrzepatid działa jednocześnie na receptor GIP. Po aktywacji może zwiększać wrażliwość i wydzielanie insuliny. Receptor GIP występuje głównie w tkankach, takich jak komórki β trzustki. Po aktywacji, poprzez przewodzenie wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego, zwiększa się wydzielanie insuliny i poprawia się reaktywność komórek na insulinę, tym samym skuteczniej obniżając poziom glukozy we krwi 2. Tirzepatid to pierwszy w swojej klasie podwójny glukagonopodobny peptyd-1 i zależny od glukozy analog polipeptydu insulinotropowego (GIP), zatwierdzony do leczenia dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych 2. Tirzepatid to syntetyczny związek chemiczny struktura oparta na sekwencji GIP, złożona z 39-aminokwasowego peptydu. Zwiększa wydzielanie insuliny, zmniejsza uwalnianie glukagonu w sposób zależny od glukozy, obniża poziom glukozy we krwi na czczo i po posiłku, zapewnia uczucie sytości, zmniejsza wagę i opóźnia opróżnianie żołądka 2.
To działanie agonistyczne na podwójne receptory sprawia, że Tirzepatid jest skuteczniejszy w pobudzaniu wydzielania insuliny i hamowaniu uwalniania glukagonu niż pojedynczy agoniści receptora GLP-1 [2]..
Opóźnianie opróżniania żołądka i zwiększanie uczucia sytości: Tirzepatid może opóźniać opróżnianie żołądka, wydłużać czas przebywania pokarmu w żołądku, spowalniać wchłanianie składników odżywczych, a tym samym uniknąć gwałtownego wzrostu poposiłkowego poziomu glukozy we krwi. W badaniach przedklinicznych i klinicznych wpływ leku Tirzepatid na opróżnianie żołądka jest porównywalny z działaniem agonistów receptora GLP-1. U otyłych myszy wywołanych dietą stopień opóźnionego opróżniania żołądka przez Tirzepatid jest podobny do tego po semaglutydzie, ale to ostre działanie hamujące ustępuje po 2 tygodniach leczenia. U uczestników z cukrzycą typu 2 i bez niej podawany raz na tydzień Tirzepatid (odpowiednio ≥5 i ≥4,5 mg) opóźniał opróżnianie żołądka już po pojedynczej dawce. U zdrowych uczestników efekt ten został osłabiony po wielokrotnym podaniu dawek Tirzepatidu lub dulaglutydu [3] .
Jednocześnie może również działać na centralny układ nerwowy, zwiększać uczucie sytości oraz zmniejszać apetyt i spożycie pokarmu. Kontrolując spożycie diety, pośrednio pomaga kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie odpowiedni w przypadku problemu otyłości, który często towarzyszy pacjentom z cukrzycą typu 2, a także pomaga poprawić insulinooporność i ogólny stan metaboliczny [2]..
Poprawa wrażliwości na insulinę i metabolizmu lipidów: Stwierdzono, że Tirzepatid zwiększa poziom adiponektyny, która jest adipocytokiną związaną z wrażliwością na insulinę. Wzrost poziomu adiponektyny wpływa na poprawę wrażliwości na insulinę, uwrażliwiając komórki na insulinę, a co za tym idzie, efektywniej pobierając i wykorzystując glukozę, obniżając poziom glukozy we krwi [2].
Ponadto Tirzepatid może również poprawiać profil lipidowy i ma potencjalny wpływ ochronny na zdrowie układu sercowo-naczyniowego. Udowodniono, że Tirzepatid jest w stanie poprawić ciśnienie krwi, obniżyć poziom cholesterolu i triglicerydów w lipoproteinach o małej gęstości (LDL) [4]. .To dodatkowo potwierdza jego wszechstronne korzyści w kontrolowaniu poziomu glukozy we krwi.
Powiązane badania
Skuteczność w kontroli masy ciała u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 2:
Liczne badania kliniczne potwierdziły znaczący wpływ na utratę wagi: W badaniu o nazwie „SURMOUNT-2” badanie to było badaniem III fazy, prowadzonym z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym i kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w siedmiu krajach. Dorośli (w wieku ≥18 lat) ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) 27 kg/m² lub wyższej i z hemoglobiną glikowaną (HbA₁c) wynoszącą 7–10%, losowo przydzielono do grupy otrzymującej raz w tygodniu podskórny zastrzyk leku Tirzepatid (10 mg lub 15 mg) lub placebo przez 72 tygodnie. Wyniki wykazały, że w 72. tygodniu odsetek utraty masy ciała w grupach otrzymujących Tirzepatid 10 mg i 15 mg wyniósł odpowiednio -12,8% i -14,7%, podczas gdy w grupie placebo wyniósł -3,2%. Oszacowane różnice w leczeniu produktem Tirzepatid 10 mg i 15 mg w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio -9,6 punktu procentowego i -11,6 punktu procentowego, przy czym oba były istotne statystycznie (p < 0,0001). Ponadto więcej pacjentów leczonych Tirzepatidem osiągnęło próg utraty masy ciała wynoszący 5% lub więcej (79–83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). W badaniu „SURMOUNT-2” wyjściowa średnia waga wynosiła 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2, a HbA₁c 8,02%. Po 72 tygodniach leczenia Tirzepatid nie tylko znacząco zmniejszył masę ciała, ale także odegrał pozytywną rolę w kontroli poziomu glukozy we krwi [5].
Wpływ na poprawę neuropatii związanej z cukrzycą:
Niektóre badania wykazały, że agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1-RA) mogą zmniejszać ryzyko demencji u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprzez poprawę pamięci, uczenia się i przezwyciężanie zaburzeń poznawczych. Jako agonista receptora polipeptydu insuliny zależnego od glukozy (GIP-RA)/GLP-1RA, lek Tirzepatid badano pod kątem jego wpływu na markery wzrostu neuronów (CREB i BDNF), apoptozę (stosunek BAX/Bcl2), różnicowanie (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) oraz insulinooporność (GLUT1, GLUT4, GLUT3 i SORBS1) w nerwiaku niedojrzałym linia komórkowa (SHSY5Y). Wyniki po raz pierwszy podkreśliły rolę leku Tirzepatid w aktywacji szlaku pAkt/CREB/BDNF i dalszych kaskad sygnalizacyjnych, a także jego skuteczność w neuroprotekcji. Wykazano również, że Tirzepatid może przeciwdziałać skutkom związanym z hiperglikemią i insulinoopornością na poziomie neuronalnym. Dlatego Tirzepatid może złagodzić neurodegenerację spowodowaną hiperglikemią i przezwyciężyć neuronalną oporność na insulinę, dostarczając nowych informacji na temat poprawy neuropatii związanej z cukrzycą [6]. .
Postęp badań w leczeniu cukrzycy typu 2:
Niektóre badania wykazały, że Tirzepatid, jako nowy rodzaj leku hipoglikemizującego, stał się pierwszym podwójnym agonistą GIP/GLP-1R zatwierdzonym do leczenia cukrzycy w Stanach Zjednoczonych. W wielu badaniach klinicznych na dużą skalę potwierdzono, że ma on znaczący wpływ na obniżenie poziomu glukozy we krwi i utratę wagi, a istnieją dowody na to, że ma również ogromny potencjał w ochronie układu sercowo-naczyniowego. Ponadto koncepcja syntetycznych peptydów otworzyła przed lekiem Tirzepatid wiele nieznanych możliwości. Trwające badania (NCT04166773) i dowody sugerują, że wydaje się on obiecującym lekiem w dziedzinie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), ochrony nerek i neuroprotekcji itp. [7].
Długoterminowy wpływ tyrzepatidu na zdrowie układu sercowo-naczyniowego:
Tirzepatid może zmniejszać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych poprzez wspomaganie utraty wagi. W badaniu oceniano wpływ leku Tirzepatid na otyłość i zdarzenia chorobowe układu krążenia u dorosłych Amerykanów [8]. . W badaniu wykazano, że wśród dorosłych Amerykanów kwalifikujących się do leczenia lekiem Tirzepatid po leczeniu 15 mg leku Tirzepatid oszacowano, że u 70,6% i 56,7% dorosłych nastąpiła utrata masy ciała odpowiednio ≥15% i ≥20%, co oznacza, że liczba osób otyłych zmniejszyła się o 58,8%. U osób bez chorób układu krążenia szacowane 10-letnie ryzyko chorób układu krążenia zmniejszyło się z 10,1% przed leczeniem do 7,7% po leczeniu, co odzwierciedla bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,4% i względne zmniejszenie ryzyka o 23,6%, co oznacza, że w ciągu 10 lat można zapobiec 2 milionom zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Podsumowując, Tirzepatid jest nowym podwójnym agonistą receptorów GIP i GLP-1 i ma ogromne znaczenie w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości. Może skuteczniej wspomagać wydzielanie insuliny, hamować wydzielanie glukagonu, precyzyjnie regulować poziom glukozy we krwi, zmniejszać ryzyko powikłań, poprawiać funkcję komórek β trzustki i opóźniać postęp cukrzycy. Działa również ochronnie na układ sercowo-naczyniowy. W leczeniu otyłości może skutecznie zmniejszyć spożycie pokarmu, zmniejszyć apetyt, zwiększyć uczucie sytości, pomóc otyłym pacjentom w utracie wagi i zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z otyłością. Może również poprawić insulinooporność i metabolizm lipidów. Ponadto wykazuje potencjał w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi, takich jak niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zespół bezdechu sennego i niewydolność serca, a jednocześnie może poprawić wiele wskaźników metabolicznych, zapewniając bardziej kompleksowy plan leczenia. Metoda podawania leku w postaci zastrzyków raz w tygodniu jest wygodna w użyciu i może poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów. Skuteczna kontrola poziomu glukozy i masy ciała we krwi oraz zmniejszenie ryzyka powikłań umożliwia znaczną poprawę stanu fizycznego pacjentów, poprawę ich zdolności do codziennej aktywności i jakości życia, zwiększenie ich wiary w kontrolę choroby, zmniejszenie obciążenia psychicznego i poprawę zdolności adaptacyjnych w społeczeństwie.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Dr William T. Garvey jest wybitnym uczonym i badaczem związanym z wieloma prestiżowymi instytucjami, w tym z Uniwersytetem Alabama w Birmingham, Uniwersytetem Aston i Centrum Medycznym Birmingham Veterans Affairs. Jego wykształcenie akademickie i doświadczenie zawodowe obejmują szeroki zakres dyscyplin medycznych i naukowych. Dr Garvey wniósł znaczący wkład w dziedziny endokrynologii i metabolizmu, żywienia i dietetyki, biochemii i biologii molekularnej, a także medycyny ogólnej i wewnętrznej, ze szczególnym uwzględnieniem układu sercowo-naczyniowego i kardiologii. Jego prace zostały powszechnie docenione i uhonorowane, w szczególności otrzymały tytuł najczęściej cytowanego badacza w kategorii Cross-Field zarówno w latach 2023, jak i 2024, co odzwierciedla znaczący wpływ i wpływ jego badań na szerszą społeczność naukową.
Zainteresowania badawcze i wiedza dr Garveya obejmują różne aspekty chorób metabolicznych i ich leczenia. Aktywnie angażował się w badania cukrzycy, otyłości i związanych z nimi powikłań, mając na celu odkrycie nowych strategii terapeutycznych i poprawę wyników leczenia pacjentów. Jego praca obejmuje podstawowe badania naukowe, próby kliniczne i badania translacyjne, wypełniając lukę między wynikami badań laboratoryjnych a rzeczywistymi zastosowaniami medycznymi. Dzięki swoim szeroko zakrojonym badaniom dr Garvey przyczynił się do głębszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń metabolicznych oraz pomógł w ukształtowaniu wytycznych klinicznych i protokołów leczenia w dziedzinie endokrynologii i metabolizmu. Doktor William T. Garvey jest wymieniony w odnośniku cytatu [5].
