|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ Structura Tirzepatide
Sursa: PubChem |
Secvență: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula moleculară: 225CH 348N 48O68 Greutate moleculară: 4813 g/mol Număr CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonime: Zepbound; Mounjaro |
▎ Cercetare Tirzepatid
Care este fundalul cercetării Tirzepatid?
Tirzepatid este un medicament polipeptidic sintetic, iar dezvoltarea sa rezultă dintr-o înțelegere profundă a limitărilor agoniștilor receptorilor GLP-1 existenți în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și al obezității. Deși agoniștii receptorului GLP-1 au demonstrat deja performanțe excelente în controlul glicemiei și pierderea în greutate, oamenii de știință au descoperit că, în timp ce activează receptorul GLP-1, efectul lor de activare asupra receptorului GIP este relativ slab, ceea ce limitează într-o anumită măsură efectul terapeutic al medicamentelor. Prin urmare, echipa de cercetare și dezvoltare se angajează să dezvolte un nou tip de medicament care poate activa atât GIPR, cât și GLP-1R simultan, în speranța de a obține un control mai cuprinzător și eficient al glicemiei și un management al greutății [1] .
În timpul procesului de cercetare și dezvoltare a Tirzepatid, oamenii de știință au efectuat un număr mare de cercetări de bază și studii clinice. În primul rând, în etapa cercetării preclinice, caracteristicile farmacodinamice ale Tirzepatidului au fost evaluate în profunzime prin experimente pe animale, și a fost verificat potențialul său în controlul glicemiei și scăderea în greutate. Rezultatele au arătat că Tirzepatid ar putea reduce semnificativ nivelul de glucoză din sânge la modelele animale și, de asemenea, a avut rezultate bune în gestionarea greutății. Aceste constatări pozitive au pus o bază solidă pentru studiile clinice ulterioare.
Ulterior, Tirzepatid a intrat în etapa de studiu clinic, inclusiv studii de fază I, II și III. În studiul de fază I, siguranța, tolerabilitatea și caracteristicile farmacocinetice ale medicamentului au fost evaluate în principal, iar rezultatele au arătat că Tirzepatid a avut siguranță și tolerabilitate bune. Studiul de fază a II-a a explorat în continuare eficacitatea și siguranța diferitelor doze de Tirzepatid la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și a determinat preliminar intervalul de doză eficientă. Cele mai importante studii clinice de fază III, cum ar fi seria de studii SURPASS, au acoperit un număr mare de pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Rezultatele au arătat că Tirzepatid a fost semnificativ superior agoniştilor existenţi ai receptorilor GLP-1, cum ar fi semaglutida, în reducerea glicemiei şi a greutăţii. Acest rezultat inovator a oferit dovezi puternice pentru aplicarea de marketing a Tirzepatid [1].
Tirzepatid este o polipeptidă compusă din 39 de aminoacizi, în care aminoacizii individuali au fost modificați structural pentru a-și îmbunătăți stabilitatea și eficacitatea. Acest design structural unic îi permite lui Tirzepatid să integreze efectele a doi hormoni incretin, GIP și GLP-1, într-o singură moleculă și să activeze receptorii hormonali implicați în controlul glicemiei printr-un mecanism dublu de acțiune. Mai exact, Tirzepatid poate acționa atât asupra pancreasului, cât și asupra sistemului nervos central. Pe de o parte, promovează secreția de insulină și inhibă eliberarea de glucagon, reducând astfel eficient glicemia; pe de altă parte, prin întârzierea golirii gastrice și creșterea sațietății, reduce pofta de mâncare și aportul de alimente și astfel se realizează controlul greutății. Acest mecanism dublu de acțiune conferă Tirzepatid avantaje unice în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și al obezității, oferind pacienților o opțiune de tratament mai cuprinzătoare [1].
Care este mecanismul de acțiune al Tirzepatid?
Tirzepatid scade glicemia prin mecanisme multiple care lucrează împreună, după cum urmează: Activarea receptorului GLP-1: Tirzepatid se leagă de receptorul GLP-1 de pe celulele β pancreatice, mimând efectul GLP-1 natural. GLP-1 este un hormon produs în intestin și este crucial pentru menținerea homeostaziei glucozei 2. Poate promova sinteza insulinei, secreția de insulină și detectarea glucozei și poate reduce secreția de glucagon pentru a promova sațietatea și a inhiba apetitul 2.
Această activare poate promova secreția de insulină. Insulina este principalul hormon de scădere a glicemiei din organism, care poate crește absorbția și utilizarea glucozei de către celule, reducând astfel nivelul de glucoză din sânge. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, secreția de insulină este insuficientă sau sensibilitatea celulelor la insulină este redusă, ducând la creșterea glicemiei. Tirzepatidul crește secreția de insulină prin activarea receptorului GLP-1, care ajută la îmbunătățirea controlului glicemiei. În același timp, activarea receptorului GLP-1 poate, de asemenea, inhiba eliberarea de glucagon. Glucagonul promovează de obicei glicogenoliza și gluconeogeneza în stare de post, crescând producția de glucoză din sânge. Prin inhibarea efectului glucagonului, Tirzepatid reduce și mai mult sursa de glucoză din sânge, care ajută la controlul glicemiei [2] (Anonim, 2023).
Activarea receptorului GIP: Tirzepatidul acţionează asupra receptorului GIP în acelaşi timp. După activare, poate crește sensibilitatea și secreția la insulină. Receptorul GIP este prezent în principal în țesuturi precum celulele β pancreatice. După activare, prin conducerea căii de semnalizare intracelulară, secreția de insulină este crescută, iar răspunsul celulelor la insulină este îmbunătățită, reducând astfel mai eficient glicemia 2. Tirzepatidul este primul din clasă peptidă dublă asemănătoare glucagonului-1 și glucoză dependentă de glucoză dependentă de polipeptidă insulinotropă pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2 aprobată pentru adulți (tip G) polipeptidă aprobată pentru tratamentul cu diabet zaharat 2 mellitus ca adjuvant la dietă și exerciții fizice 2. Tirzepatidul este o structură chimică sintetică bazată pe secvența GIP, compusă dintr-o peptidă de 39 de aminoacizi. Crește secreția de insulină, reduce eliberarea glucagonului într-o manieră dependentă de glucoză, scade nivelul de glucoză din sânge în jeun și postprandial, promovează sațietatea, reduce greutatea și întârzie golirea gastrică 2.
Acest efect de agonist al receptorului dublu face ca Tirzepatid să fie mai eficient în promovarea secreției de insulină și în inhibarea eliberării glucagonului decât agoniştii unici ai receptorului GLP-1 [2].
Întârzierea golirii gastrice și creșterea sațietății: Tirzepatid poate întârzia golirea gastrică, poate prelungi timpul de rezidență al alimentelor în stomac, poate încetini rata de absorbție a nutrienților și, astfel, poate evita o creștere bruscă a glicemiei postprandiale. În studiile preclinice și clinice, efectul Tirzepatidului asupra golirii gastrice este comparabil cu cel al agoniştilor receptorilor GLP-1. La șoarecii obezi induși de dietă, gradul de golire gastrică întârziată de către Tirzepatid este similar cu cel al semaglutidei, dar aceste efecte inhibitoare acute dispar după 2 săptămâni de tratament. La participanții cu și fără diabet zaharat de tip 2, Tirzepatid o dată pe săptămână (≥5 și respectiv ≥4,5 mg) a întârziat golirea gastrică după o singură doză. La participanții sănătoși, acest efect a fost atenuat după doze multiple de Tirzepatid sau dulaglutidă [3] .
În același timp, poate acționa și asupra sistemului nervos central, poate crește sațietatea și poate reduce apetitul și aportul de alimente. Prin controlul aportului alimentar, ajută indirect la controlul nivelului de glucoză din sânge, potrivit în special pentru problema obezității, adesea însoțită de pacienții cu diabet zaharat de tip 2, și ajută la îmbunătățirea rezistenței la insulină și a statusului metabolic general [2].
Îmbunătățirea sensibilității la insulină și a metabolismului lipidic: s-a descoperit că tirzepatid crește nivelul de adiponectină, care este o adipocitokină legată de sensibilitatea la insulină. O creștere a nivelului de adiponectină ajută la îmbunătățirea sensibilității la insulină, făcând celulele mai sensibile la insulină și, prin urmare, absorbția și utilizarea mai eficientă a glucozei, reducând glicemia [2].
În plus, Tirzepatid poate îmbunătăți și profilul lipidic și are un potențial efect protector asupra sănătății cardiovasculare. S-a dovedit că tirzepatidul poate îmbunătăți tensiunea arterială, reduce colesterolul și trigliceridele din lipoproteinele cu densitate joasă (LDL) [4] .Acest lucru susține și mai mult beneficiile sale cuprinzătoare în gestionarea glicemiei.
Cercetări înrudite
Eficacitatea managementului greutății la pacienții cu obezitate și diabet zaharat de tip 2:
Mai multe studii clinice au confirmat efecte semnificative de pierdere în greutate: într-un studiu numit „SURMOUNT-2”, acest studiu a fost un studiu de fază 3, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat în șapte țări. Adulți (cu vârsta ≥18 ani) cu un indice de masă corporală (IMC) de 27 kg/m² sau mai mare și o hemoglobină glicata (HbA₁c) de 7 - 10% au fost repartizate aleatoriu pentru a primi o injecție subcutanată o dată pe săptămână de Tirzepatid (10 mg sau 15 mg) sau placebo timp de 72 de săptămâni. Rezultatele au arătat că în săptămâna 72, procentul de pierdere în greutate în grupurile Tirzepatid 10 mg și 15 mg a fost de -12,8% și respectiv -14,7%, în timp ce cel din grupul placebo a fost de -3,2%. Diferențele estimate de tratament pentru Tirzepatid 10 mg și 15 mg comparativ cu placebo au fost de -9,6 puncte procentuale și respectiv -11,6 puncte procentuale, ambele fiind semnificative statistic (p<0,0001). În plus, mai mulți pacienți tratați cu Tirzepatid au atins pragul unei pierderi în greutate de 5% sau mai mult (79 - 83% față de 32%) [5] (Garvey WT, 2023). În studiul „SURMOUNT-2”, greutatea medie inițială a fost de 100,7 kg, IMC a fost de 36,1 kg/m⊃2, iar HbA₁c a fost de 8,02%. După 72 de săptămâni de tratament, Tirzepatid nu numai că a redus semnificativ greutatea, dar a jucat și un rol pozitiv în controlul glicemiei [5].
Efect de îmbunătățire asupra neuropatiei asociate diabetului:
Unele studii au subliniat că agoniştii receptorului peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP1-RA) pot reduce riscul de demenţă la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 prin îmbunătăţirea memoriei, învăţarea şi depăşirea tulburărilor cognitive. Ca agonist dublu al receptorului polipeptidic de insulină dependent de glucoză (GIP-RA)/GLP-1RA, Tirzepatid a fost studiat pentru efectele sale asupra markerilor de creștere neuronală (CREB și BDNF), apoptozei (raportul BAX/Bcl2), diferențierii (pAkt, MAP2, GAP43 și AGBLUT, GLUT4 și rezistență la insulină GLUT4, GLUT3, și rezistență la insulină). SORBS1) într-o linie celulară de neuroblastom (SHSY5Y). Rezultatele au subliniat pentru prima dată rolul Tirzepatid în activarea căii pAkt/CREB/BDNF și a cascadelor de semnalizare în aval, precum și eficacitatea acestuia în neuroprotecție. De asemenea, a arătat că Tirzepatid ar putea contracara efectele legate de hiperglicemie și rezistență la insulină la nivel neuronal. Prin urmare, Tirzepatid poate îmbunătăți neurodegenerarea cauzată de hiperglicemie și poate depăși rezistența neuronală la insulină, oferind noi perspective asupra îmbunătățirii neuropatiei asociate diabetului [6] .
Progresul cercetării în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:
Unele studii au subliniat că Tirzepatid, ca un nou tip de medicament hipoglicemiant, a devenit primul agonist dublu GIP/GLP-1R aprobat pentru tratamentul diabetului zaharat în Statele Unite. S-a confirmat că are efecte semnificative de scădere a glicemiei și de scădere în greutate în mai multe studii clinice la scară largă și există dovezi că are și un potențial mare în protecția cardiovasculară. În plus, conceptul de peptide sintetice a deschis multe posibilități necunoscute pentru Tirzepatid. Studiile în desfășurare (NCT04166773) și dovezile sugerează că acesta pare a fi un medicament promițător în domeniile bolii hepatice grase non-alcoolice (NAFLD), renală și neuroprotecție etc. [7].
Efectele pe termen lung ale tirzepatidei asupra sănătății cardiovasculare:
Tirzepatidul poate reduce riscul de boli cardiovasculare prin promovarea pierderii în greutate. Un studiu a examinat impactul Tirzepatid asupra obezității și evenimentelor de boli cardiovasculare la adulții americani [8] . Studiul a constatat că, printre adulții americani eligibili pentru tratamentul cu Tirzepatid, după tratamentul cu 15 mg de Tirzepatid, s-a estimat că 70,6% și 56,7% dintre adulți au avut o pierdere în greutate de ≥15% și, respectiv, scăderea ≥15%, respectiv 20% de persoane obezi cu 58,8%. La persoanele fără boli cardiovasculare, riscul estimat de boli cardiovasculare la 10 ani a scăzut de la 10,1% înainte de tratament la 7,7% după tratament, reflectând o reducere a riscului absolut de 2,4% și o reducere a riscului relativ de 23,6%, ceea ce înseamnă că 2 milioane de evenimente cardiovasculare pot fi prevenite în decurs de 10 ani.
În concluzie, Tirzepatid este un nou agonist dublu al receptorilor GIP și GLP-1 și are o mare importanță în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și al obezității. Poate promova mai eficient secreția de insulină, poate inhiba secreția de glucagon, poate regla cu precizie glicemia, poate reduce riscul de complicații, poate îmbunătăți funcția celulelor β pancreatice și poate întârzia progresia diabetului. De asemenea, are un efect protector asupra sistemului cardiovascular. În tratamentul obezității, poate reduce în mod eficient aportul de alimente, poate scădea pofta de mâncare, poate crește sațietatea, poate ajuta pacienții obezi să piardă în greutate și poate reduce riscul de complicații legate de obezitate. De asemenea, poate îmbunătăți rezistența la insulină și metabolismul lipidelor. În plus, prezintă potențial în tratamentul bolilor legate de anomalii metabolice, cum ar fi steatohepatita non-alcoolică, sindromul de apnee în somn și insuficiența cardiacă și poate îmbunătăți simultan mai mulți indicatori metabolici, oferind un plan de tratament mai cuprinzător. Metoda sa de administrare a injecției o dată pe săptămână este convenabilă de utilizat și poate îmbunătăți conformitatea pacienților cu tratamentul. Prin controlul eficient al glicemiei și greutății și prin reducerea riscului de complicații, condițiile fizice ale pacienților pot fi îmbunătățite semnificativ, capacitatea lor de activitate zilnică și calitatea vieții pot fi îmbunătățite, încrederea lor în controlul bolii poate fi crescută, povara psihologică poate fi ușurată și adaptabilitatea lor socială poate fi îmbunătățită.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Dr. William T. Garvey este un savant și cercetător distins afiliat cu mai multe instituții prestigioase, inclusiv Universitatea din Alabama din Birmingham, Universitatea Aston și Centrul Medical pentru Afaceri Veteranilor din Birmingham. Mediul său academic și experiența profesională acoperă o gamă largă de discipline din domeniile medical și științific. Dr. Garvey a adus contribuții semnificative în domeniile endocrinologiei și metabolismului, nutriției și dieteticii, biochimiei și biologiei moleculare, precum și medicinii generale și interne, cu un accent deosebit pe sistemul cardiovascular și cardiologie. Munca sa a fost recunoscută și onorata pe scară largă, în special fiind numită un cercetător înalt citat în categoria Cross-Field atât pentru 2023, cât și pentru 2024, reflectând impactul și influența substanțială a cercetării sale asupra comunității științifice mai largi.
Interesele de cercetare și expertiza Dr. Garvey se extind la diferite aspecte ale bolilor metabolice și managementul acestora. El a fost implicat activ în studierea diabetului zaharat, a obezității și a complicațiilor asociate acestora, cu scopul de a descoperi noi strategii terapeutice și de a îmbunătăți rezultatele pacientului. Activitatea sa cuprinde cercetarea științifică de bază, studiile clinice și studiile translaționale, reducând decalajul dintre descoperirile de laborator și aplicațiile medicale din lumea reală. Prin cercetările sale extinse, dr. Garvey a contribuit la o înțelegere mai profundă a mecanismelor de bază ale tulburărilor metabolice și a contribuit la formarea ghidurilor clinice și a protocoalelor de tratament în domeniul endocrinologiei și metabolismului. Dr. William T. Garvey este enumerat în referința citației [5].
