|
1 иж бүрдэл (10 шил)
| Тоо хэмжээ: | |
|---|---|
▎ Тирзепатидын бүтэц
Эх сурвалж: PubChem |
Дараалал: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулын томъёо: C 225H 348N 48O68 Молекулын жин: 4813 г/моль CAS дугаар: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Ижил нэр: Zepbound; Мунжаро |
▎ Тирзепатидын судалгаа
Тирзепатидын судалгааны үндэс нь юу вэ?
Тирзепатид нь синтетик полипептидийн эм бөгөөд түүний хөгжил нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, таргалалтын эмчилгээнд одоо байгаа GLP-1 рецепторын агонистуудын хязгаарлалтын талаар гүнзгий ойлголттой болсонтой холбоотой юм. Хэдийгээр GLP-1 рецепторын агонистууд цусан дахь сахарын хэмжээг хянах, жингээ хасахад маш сайн гүйцэтгэлтэй байсан ч эрдэмтэд GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлэхийн зэрэгцээ GIP рецепторыг идэвхжүүлэх нөлөө нь харьцангуй сул байгаа нь эмийн эмчилгээний үр нөлөөг тодорхой хэмжээгээр хязгаарладаг болохыг тогтоожээ. Тиймээс судалгаа, хөгжүүлэлтийн баг нь цусан дахь глюкозын хяналт, жингийн менежментийг илүү цогц, үр дүнтэй болгохын тулд GIPR болон GLP-1R-ийг нэгэн зэрэг идэвхжүүлэх шинэ төрлийн эмийг бүтээхээр зорьж байна [1] .
Тирзепатидын судалгаа, хөгжүүлэлтийн явцад эрдэмтэд олон тооны суурь судалгаа, эмнэлзүйн туршилтуудыг хийсэн. Юуны өмнө эмнэлзүйн өмнөх судалгааны үе шатанд Тирзепатидын фармакодинамик шинж чанарыг амьтдын туршилтаар гүнзгийрүүлэн үнэлж, цусан дахь глюкозын хяналт, жин хасах чадварыг баталгаажуулсан. Үр дүн нь Тирзепатид нь амьтны загварт цусан дахь глюкозын түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулж, жингээ хянахад сайн үр дүнтэй болохыг харуулсан. Эдгээр эерэг үр дүн нь дараагийн эмнэлзүйн туршилтуудын бат бөх суурийг тавьсан юм.
Дараа нь Тирзепатид I, II, III шатны туршилтуудыг багтаасан эмнэлзүйн туршилтын шатанд орсон. Туршилтын 1-р үе шатанд эмийн аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадвар, фармакокинетик шинж чанарыг голчлон үнэлсэн бөгөөд үр дүн нь Тирзепатидын аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадвар сайтай болохыг харуулсан. 2-р шатны туршилтаар 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүдэд Тирзепатидын янз бүрийн тунгийн үр нөлөө, аюулгүй байдлыг судалж, түүний үр дүнтэй тунгийн хүрээг урьдчилан тодорхойлсон. SURPASS цуврал судалгаа зэрэг III үе шатны хамгийн чухал эмнэлзүйн туршилтууд нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчтэй олон тооны өвчтөнүүдийг хамарсан. Үр дүн нь Тирзепатид нь цусан дахь глюкоз болон жинг бууруулахад одоо байгаа GLP-1 рецепторын агонистууд болох семаглютидээс хамаагүй давуу болохыг харуулсан. Энэхүү нээлтийн үр дүн нь Тирзепатидын маркетингийн хэрэглээнд хүчтэй нотолгоо болсон [1].
Тирзепатид нь 39 амин хүчлээс бүрдэх полипептид бөгөөд түүний тогтвортой байдал, үр нөлөөг сайжруулахын тулд бие даасан амин хүчлүүдийг бүтцийн хувьд өөрчилсөн байдаг. Энэхүү өвөрмөц бүтцийн загвар нь Тирзепатид GIP болон GLP-1 гэсэн хоёр инкретин дааврын нөлөөг нэг молекулд нэгтгэж, цусан дахь сахарын хэмжээг хянахад оролцдог дааврын рецепторуудыг үйл ажиллагааны давхар механизмаар идэвхжүүлэх боломжийг олгодог. Тодруулбал, Тирзепатид нь нойр булчирхай болон төв мэдрэлийн системд аль алинд нь нөлөөлж чаддаг. Нэг талаас, энэ нь инсулины шүүрлийг дэмжиж, глюкагон ялгаралтыг саатуулж, улмаар цусан дахь глюкозыг үр дүнтэй бууруулдаг; нөгөө талаас ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цатгалыг нэмэгдүүлснээр хоолны дуршил, хоол хүнсний хэрэглээг бууруулж, улмаар жингээ зохицуулдаг. Энэхүү хоёрдмол үйл ажиллагааны механизм нь Тирзепатид 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, таргалалтын эмчилгээнд онцгой давуу талыг өгч, өвчтөнд илүү өргөн хүрээг хамарсан эмчилгээний сонголтоор хангадаг [1].
Тирзепатидын үйл ажиллагааны механизм юу вэ?
Тирзепатид нь цусан дахь глюкозын хэмжээг хэд хэдэн механизмын тусламжтайгаар бууруулдаг: GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлэх: Тирзепатид нь нойр булчирхайн β эсүүд дээрх GLP-1 рецептортой холбогдож, байгалийн GLP-1-ийн нөлөөг дуурайдаг. GLP-1 нь гэдэс дотор үүсдэг даавар бөгөөд глюкозын гомеостаз 2-ыг хадгалахад чухал үүрэгтэй. Энэ нь инсулины нийлэгжилт, инсулины шүүрэл, глюкоз мэдрэгчийг дэмжиж, цатгалан, хоолны дуршлыг саатуулахын тулд глюкагоны шүүрлийг бууруулж чаддаг.
Энэ идэвхжүүлэлт нь инсулины шүүрлийг идэвхжүүлдэг. Инсулин нь цусан дахь сахарын хэмжээг бууруулдаг гол даавар бөгөөд эсүүд глюкозын шингээлт, хэрэглээг нэмэгдүүлж, улмаар цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулдаг. 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнд инсулины шүүрэл хангалтгүй эсвэл эсийн инсулинд мэдрэмтгий чанар буурч, цусан дахь глюкозын хэмжээ нэмэгддэг. Тирзепатид нь цусан дахь глюкозын хяналтыг сайжруулахад тусалдаг GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлдэг. Үүний зэрэгцээ GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр глюкагон ялгаралтыг саатуулж болно. Глюкагон нь ихэвчлэн өлсгөлөнгийн үед гликогенолиз ба глюконеогенезийг дэмжиж, цусан дахь глюкозын үйлдвэрлэлийг нэмэгдүүлдэг. Тирзепатид нь глюкагоны нөлөөг дарангуйлснаар цусан дахь глюкозын эх үүсвэрийг бууруулж, цусан дахь сахарын хэмжээг хянахад тусалдаг [2] (Нэргүй, 2023).
GIP рецепторыг идэвхжүүлэх: Тирзепатид нь GIP рецептор дээр нэгэн зэрэг үйлчилдэг. Идэвхжүүлсний дараа инсулины мэдрэмж, шүүрлийг нэмэгдүүлэх боломжтой. GIP рецептор нь нойр булчирхайн β эс гэх мэт эдэд ихэвчлэн байдаг. Идэвхжүүлсний дараа эсийн доторх дохионы замыг дамжуулснаар инсулины шүүрэл нэмэгдэж, эсийн инсулинд хариу үйлдэл үзүүлэх чадвар сайжирч, улмаар цусан дахь глюкоз 2-ыг илүү үр дүнтэй бууруулдаг. Тирзепатид нь глюкагон төст пептид-1 ба глюкозоос хамааралтай хос пептид-1 ба глюкозоос хамааралтай насанд хүрэгчдийн инсулин G2 полипид аналоги эмчилгээнд хэрэглэхийг зөвшөөрсөн анхны ангилалд багтдаг. Чихрийн шижин нь хоолны дэглэм ба дасгалын нэмэлт хэрэгсэл болгон 2. Тирзепатид нь 39 амин хүчлийн пептидээс бүрдэх GIP дараалалд суурилсан синтетик химийн бүтэц юм. Энэ нь инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлж, глюкозоос хамааралтай глюкагон ялгаралтыг бууруулж, өлсгөлөн болон хоолны дараах цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулж, цатгалан, жинг бууруулж, ходоодны хоосолтыг удаашруулдаг 2.
Энэхүү хос рецепторын агонист нөлөө нь Тирзепатидыг инсулины шүүрлийг дэмжиж, глюкагон ялгаралтыг дарангуйлдаг GLP-1 рецепторын агонистуудаас илүү үр дүнтэй болгодог [2].
Ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цатгалыг нэмэгдүүлнэ: Тирзепатид нь ходоодны хоосолтыг удаашруулж, хоол хүнс ходоодонд байх хугацааг уртасгаж, шим тэжээлийн шимэгдэлтийг удаашруулж, улмаар идсэний дараа цусан дахь глюкозын огцом өсөлтөөс сэргийлдэг. Эмнэлзүйн өмнөх болон эмнэлзүйн судалгаануудад Тирзепатидын ходоодны хоосолтод үзүүлэх нөлөө нь GLP-1 рецепторын агонистуудынхтай ижил байдаг. Хоолны дэглэмээс шалтгаалсан таргалалттай хулгануудад Тирзепатидын ходоодны хоосолтыг удаашруулах зэрэг нь семаглютидийнхтэй төстэй боловч эдгээр цочмог дарангуйлах нөлөө нь эмчилгээний дараа 2 долоо хоног алга болдог. 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй болон чихрийн шижингүй оролцогчдод долоо хоногт нэг удаа (≥5 ба ≥4.5 мг) хэрэглэсэн тирзепатидыг нэг тунгаар уусны дараа ходоодны хоосолтыг удаашруулдаг. Эрүүл оролцогчдод Тирзепатид эсвэл дулаглютидыг олон тунгаар хэрэглэсний дараа энэ нөлөө суларсан [3] .
Үүний зэрэгцээ энэ нь төв мэдрэлийн системд нөлөөлж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлж, хоолны дуршил, хоол хүнсний хэрэглээг бууруулдаг. Хоолны хэрэглээг хянах замаар цусан дахь глюкозын түвшинг шууд бусаар хянахад тусалдаг, ялангуяа 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүд дагалддаг таргалалтын асуудалд тохиромжтой, инсулины эсэргүүцэл болон бодисын солилцооны ерөнхий байдлыг сайжруулахад тусалдаг [2].
Инсулины мэдрэмтгий байдал ба липидийн солилцоог сайжруулах: Тирзепатид нь инсулины мэдрэмжтэй холбоотой адипоцитокин болох адипонектиний түвшинг нэмэгдүүлдэг болохыг тогтоожээ. Адипонектиний түвшин нэмэгдэх нь инсулины мэдрэмжийг сайжруулж, эсийг инсулинд илүү мэдрэмтгий болгож, улмаар глюкозыг илүү үр дүнтэй шингээж, хэрэглэж, цусан дахь глюкозыг бууруулдаг [2].
Нэмж дурдахад Тирзепатид нь липидийн профайлыг сайжруулж, зүрх судасны эрүүл мэндийг хамгаалах боломжтой. Тирзепатид нь цусны даралтыг сайжруулж, бага нягтралтай липопротейн (LDL) холестерин болон триглицеридыг бууруулах чадвартай болох нь батлагдсан [4] .Энэ нь цусан дахь глюкозын менежментэд иж бүрэн ашиг тусаа өгдөг.
Холбогдох судалгаа
Таргалалт, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнд жингээ барихад үзүүлэх үр нөлөө:
Олон тооны эмнэлзүйн судалгаанууд жин хасахад ихээхэн нөлөө үзүүлдэг болохыг баталсан: 'SURMOUNT-2' нэртэй судалгаагаар энэ туршилт нь долоон оронд хийгдсэн 3-р үе шат, давхар сохор, санамсаргүй, плацебо хяналттай туршилт юм. Насанд хүрэгчид (≥18 нас) биеийн жингийн индекс (BMI) 27 кг/м⊃2; ба түүнээс дээш, гликатлагдсан гемоглобин (HbA₁c) 7-10% -ийг санамсаргүй байдлаар 72 долоо хоногийн турш тирзепатид (10 мг эсвэл 15 мг) эсвэл плацебогийн арьсан дор долоо хоногт нэг удаа тарина. Үр дүн нь 72 дахь долоо хоногт Тирзепатидын 10 мг ба 15 мг бүлгийн жингийн алдагдал -12.8% ба -14.7% байсан бол плацебо бүлгийнх -3.2% байсан. Тирзепатидын 10 мг ба 15 мг-ийн эмчилгээний тооцоолсон ялгаа нь плацеботой харьцуулахад -9.6 хувь ба -11.6 хувийн пункт байсан бөгөөд хоёулаа статистикийн хувьд чухал байсан (p<0.0001). Нэмж дурдахад Тирзепатидыг эмчилсэн өвчтөнүүдийн тоо 5% ба түүнээс дээш жин хасах босгонд хүрсэн (79-83% -ийн эсрэг 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Би 'SURMOUNT-2' судалгаагаар суурь дундаж жин 100.7 кг, BMI 36.1 кг/м⊃2; HbA₁c 8.02% байсан. 72 долоо хоногийн эмчилгээний дараа Тирзепатид жингээ мэдэгдэхүйц бууруулаад зогсохгүй цусан дахь сахарын хэмжээг хянахад эерэг үүрэг гүйцэтгэсэн [5].
Чихрийн шижинтэй холбоотой мэдрэлийн эмгэгийг сайжруулах нөлөө:
Зарим судалгаагаар глюкагон төст пептид 1 рецепторын агонистууд (GLP1-RAs) нь санах ой, суралцах чадварыг сайжруулж, танин мэдэхүйн сулралыг даван туулах замаар 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүдийн сэтгэцийн эмгэгийн эрсдлийг бууруулдаг болохыг онцолсон байна. Хос глюкозоос хамааралтай инсулин полипептидийн рецепторын агонист (GIP-RA)/GLP-1RA-ийн хувьд Тирзепатидыг мэдрэлийн эсийн өсөлтийн маркерууд (CREB ба BDNF), апоптоз (BAX/Bcl2 харьцаа), ялгах (pAkt, MAP2, GAP43), инсулин, GBLLUG, GBLUG, эсэргүүцэл зэрэгт үзүүлэх нөлөөг судалсан. GLUT3 ба SORBS1) нь нейробластома эсийн шугамд (SHSY5Y). Үр дүн нь анх удаа Тирзепатидын pAkt/CREB/BDNF зам болон доод урсгалын дохионы каскадыг идэвхжүүлэх үүрэг, түүнчлэн мэдрэлийн хамгаалалтын үр нөлөөг онцолсон. Түүнчлэн Тирзепатид нь нейроны түвшинд гипергликеми болон инсулины эсэргүүцэлтэй холбоотой үр нөлөөг саармагжуулж чаддаг болохыг харуулсан. Тиймээс Тирзепатид нь гипергликемийн улмаас үүссэн мэдрэлийн доройтлыг сайжруулж, мэдрэлийн эсийн инсулины эсэргүүцлийг даван туулж, чихрийн шижинтэй холбоотой мэдрэлийн эмгэгийг сайжруулах шинэ ойлголтыг өгдөг [6] .
2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнийг эмчлэх судалгааны ахиц дэвшил:
Зарим судалгаагаар Тирзепатид нь гипогликемийн шинэ төрлийн эмийн хувьд АНУ-д чихрийн шижин өвчнийг эмчлэхэд зөвшөөрөгдсөн анхны хос GIP/GLP-1R агонист болсон байна. Цусан дахь глюкозыг бууруулж, жин хасахад ихээхэн нөлөө үзүүлдэг нь олон тооны томоохон клиник туршилтаар батлагдсан бөгөөд зүрх судасны тогтолцоог хамгаалах асар их боломжтой гэсэн нотолгоо байдаг. Үүнээс гадна синтетик пептидийн тухай ойлголт нь Тирзепатидын хувьд үл мэдэгдэх олон боломжийг нээж өгсөн. Үргэлжилж буй туршилтууд (NCT04166773) болон нотлох баримтууд нь элэгний согтууруулах ундааны бус өөхний өвчин (NAFLD), бөөр, мэдрэлийн хамгаалалт гэх мэт салбарт ирээдүйтэй эм болохыг харуулж байна [7]..
урт хугацааны Т ирзепатидын зүрх судасны эрүүл мэндэд үзүүлэх нөлөө:
Тирзепатид нь жингээ хасах замаар зүрх судасны өвчний эрсдлийг бууруулдаг. Тирзепатидын Америкийн насанд хүрэгчдийн таргалалт, зүрх судасны өвчинд үзүүлэх нөлөөг судалсан судалгаагаар [8] . Тирзепатидын эмчилгээнд хамрагдах боломжтой Америкийн насанд хүрэгчдийн дунд 15 мг тирзепатидыг хэрэглэсний дараа насанд хүрэгчдийн 70.6% ба 56.7% нь жингээ ≥15%, энэ нь ≥2%-иар тус тус буурсан гэж тооцоолсон байна. таргалалттай хүмүүсийн тоо 58.8 хувиар буурсан байна. Зүрх судасны эмгэггүй хүмүүсийн 10 жилийн хугацаанд зүрх судасны өвчнөөр өвчлөх эрсдэл эмчилгээ хийлгэхээс өмнө 10.1%-иас эмчилгээний дараа 7.7%-иар буурсан нь үнэмлэхүй эрсдэл 2.4%-иар, харьцангуй эрсдэл 23.6%-иар буурсан нь 10 жилийн дотор 2 сая зүрх судасны өвчнөөс урьдчилан сэргийлэх боломжтой гэсэн үг юм.
Эцэст нь хэлэхэд, Тирзепатид нь GIP ба GLP-1 рецепторын хос агонист бөгөөд 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, таргалалтын эмчилгээнд маш чухал ач холбогдолтой юм. Энэ нь инсулины шүүрлийг илүү үр дүнтэй дэмжиж, глюкагоны шүүрлийг дарангуйлж, цусан дахь глюкозыг нарийн зохицуулж, хүндрэлийн эрсдлийг бууруулж, нойр булчирхайн β эсийн үйл ажиллагааг сайжруулж, чихрийн шижин өвчний явцыг удаашруулдаг. Мөн зүрх судасны системийг хамгаалах үйлчилгээтэй. Таргалалтын эмчилгээнд энэ нь хоолны хэрэглээг үр дүнтэй бууруулж, хоолны дуршил бууруулж, цатгалыг нэмэгдүүлж, таргалалттай өвчтөнүүдэд жингээ хасахад тусалдаг ба таргалалттай холбоотой хүндрэлийн эрсдлийг бууруулдаг. Энэ нь инсулины эсэргүүцэл, липидийн солилцоог сайжруулдаг. Нэмж дурдахад, энэ нь бодисын солилцооны эмгэгтэй холбоотой согтууруулах ундааны бус стеатогепатит, нойрны апноэ хам шинж, зүрхний дутагдал зэрэг өвчнийг эмчлэх боломжтой бөгөөд бодисын солилцооны олон үзүүлэлтийг нэгэн зэрэг сайжруулж, илүү цогц эмчилгээний төлөвлөгөө гаргах боломжтой. Долоо хоногт нэг удаа тарилга хийх арга нь хэрэглэхэд тохиромжтой бөгөөд өвчтөний эмчилгээний нийцлийг сайжруулдаг. Цусан дахь сахарын хэмжээ, жинг үр дүнтэй хянаж, хүндрэл гарах эрсдэлийг бууруулснаар өвчтөнүүдийн биеийн байдал мэдэгдэхүйц сайжирч, өдөр тутмын үйл ажиллагааны чадвар, амьдралын чанар сайжирч, өвчний хяналтанд итгэх итгэл нэмэгдэж, сэтгэл зүйн дарамтаас ангижрах, нийгэмд дасан зохицох чадварыг сайжруулах боломжтой.
Зохиогчийн тухай
Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.
Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч
Доктор Уильям Т.Гарви нь Бирмингемийн Алабамагийн их сургууль, Астоны их сургууль, Бирмингемийн ахмад дайчдын эрүүл мэндийн төв зэрэг олон нэр хүндтэй байгууллагуудтай хамтран ажилладаг нэр хүндтэй эрдэмтэн, судлаач юм. Түүний эрдмийн мэдлэг, мэргэжлийн туршлага нь анагаах ухаан, шинжлэх ухааны салбарт өргөн хүрээний салбаруудыг хамардаг. Доктор Гарвей нь зүрх судасны систем, зүрх судлалд онцгой анхаарал хандуулж, дотоод шүүрлийн болон бодисын солилцоо, хоол тэжээл ба хоолны дэглэм, биохими ба молекул биологи, ерөнхий болон дотоод анагаах ухааны салбарт ихээхэн хувь нэмэр оруулсан. Түүний ажлыг өргөнөөр хүлээн зөвшөөрч, өргөмжилж, 2023, 2024 онуудад “Cross Field” ангилалд Өндөр иш татсан судлаачаар шалгарсан нь түүний судалгааны ажлын өргөн хүрээний шинжлэх ухааны нийгэмлэгт үзүүлж буй нөлөөлөл, нөлөөллийг харуулсан юм.
Доктор Гарвейгийн судалгааны сонирхол, туршлага нь бодисын солилцооны өвчин, тэдгээрийн менежментийн янз бүрийн асуудлуудыг хамардаг. Тэрээр чихрийн шижин, таргалалт, түүнтэй холбоотой хүндрэлүүдийг судлахад идэвхтэй оролцож, эмчилгээний шинэ стратегийг олж илрүүлэх, өвчтөний үр дүнг сайжруулах зорилготой юм. Түүний ажил нь шинжлэх ухааны суурь судалгаа, эмнэлзүйн туршилт, орчуулгын судалгааг багтаасан бөгөөд лабораторийн үр дүн болон эмнэлгийн бодит хэрэглээ хоорондын зөрүүг холбодог. Доктор Гарвей өргөн хүрээтэй судалгааныхаа үр дүнд бодисын солилцооны эмгэгийн үндсэн механизмыг илүү гүнзгий ойлгоход хувь нэмрээ оруулж, дотоод шүүрлийн болон бодисын солилцооны чиглэлээр эмнэлзүйн удирдамж, эмчилгээний протоколыг боловсруулахад тусалсан. Доктор Уильям Т.Гарвейг ишлэлд оруулсан болно [5].
