|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ מבנה טירזפטיד
מקור: PubChem |
רצף: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 נוסחה מולקולרית: C 225H 348N 48O68 משקל מולקולרי: 4813 גרם/מול מספר CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 מילים נרדפות: Zepbound; מונג'רו |
▎ מחקר תרצפטיד
מהו הרקע המחקרי של טירזפטיד?
Tirzepatid היא תרופה פוליפפטידית סינתטית, ופיתוחה נובע מהבנה מעמיקה של המגבלות של אגוניסטים לקולטן GLP-1 הקיימים בטיפול בסוכרת מסוג 2 ובהשמנת יתר. למרות שאגוניסטים לקולטן GLP-1 כבר הראו ביצועים מצוינים בשליטה בגלוקוז בדם ובירידה במשקל, מדענים מצאו שבעוד שהם מפעילים את הקולטן GLP-1, השפעת ההפעלה שלהם על קולטן GIP חלשה יחסית, מה שמגביל במידה מסוימת את ההשפעה הטיפולית של התרופות. לכן, צוות המחקר והפיתוח מחויב לפתח סוג חדש של תרופה שיכולה להפעיל הן את ה-GIPR והן את GLP-1R בו-זמנית, בתקווה להשיג בקרת גלוקוז בדם וניהול משקל מקיף ויעיל יותר [1] .
במהלך תהליך המחקר והפיתוח של Tirzepatid, מדענים ביצעו מספר רב של מחקרים בסיסיים וניסויים קליניים. קודם כל, בשלב המחקר הפרה-קליני, המאפיינים הפרמקודינמיים של Tirzepatid הוערכו לעומק באמצעות ניסויים בבעלי חיים, והפוטנציאל שלו בבקרת רמת הסוכר בדם וירידה במשקל אומת. התוצאות הראו ש-Tirzepatid יכול להפחית באופן משמעותי את רמת הגלוקוז בדם במודלים של בעלי חיים וגם פעל היטב בניהול משקל. ממצאים חיוביים אלו הניחו בסיס איתן לניסויים הקליניים הבאים.
לאחר מכן, Tirzepatid נכנסה לשלב הניסוי הקליני, כולל ניסויים בשלב I, II ו-III. בניסוי השלב הראשון, הבטיחות, הסבילות והמאפיינים הפרמקוקינטיים של התרופה הוערכו בעיקר, והתוצאות הראו כי ל-Tirzepatid בטיחות וסבילות טובה. הניסוי בשלב II חקר עוד את היעילות והבטיחות של מינונים שונים של Tirzepatid בחולים עם סוכרת מסוג 2, וקבע מראש את טווח המינון היעיל שלו. הניסויים הקליניים החשובים ביותר בשלב III, כגון סדרת המחקרים SURPASS, כיסו מספר רב של חולים עם סוכרת מסוג 2. התוצאות הראו ש-Tirzepatid הייתה עדיפה משמעותית על אגוניסטים קיימים של קולטן GLP-1, כגון semaglutide, בהפחתת רמת הגלוקוז והמשקל בדם. תוצאה פורצת דרך זו סיפקה ראיות חזקות ליישום השיווק של טירזפטיד [1].
Tirzepatid הוא פוליפפטיד המורכב מ-39 חומצות אמינו, בהן חומצות אמינו בודדות שונו מבחינה מבנית כדי לשפר את היציבות והיעילות שלה. עיצוב מבני ייחודי זה מאפשר ל-Tirzepatid לשלב את ההשפעות של שני הורמוני אינקרטין, GIP ו-GLP-1, למולקולה אחת, ולהפעיל את קולטני ההורמונים המעורבים בשליטה בגלוקוז בדם באמצעות מנגנון פעולה כפול. באופן ספציפי, Tirzepatid יכול לפעול הן על הלבלב והן על מערכת העצבים המרכזית. מצד אחד, הוא מקדם הפרשת אינסולין ומעכב את שחרור הגלוקגון, ובכך מפחית ביעילות את רמת הגלוקוז בדם; מצד שני, על ידי עיכוב ריקון הקיבה והגברת השובע, הוא מפחית את התיאבון ואת צריכת המזון, ובכך משיג שליטה במשקל. מנגנון פעולה כפול זה מעניק ל-Tirzepatid יתרונות ייחודיים בטיפול בסוכרת מסוג 2 והשמנת יתר, ומספק לחולים אפשרות טיפול מקיפה יותר [1].
מהו מנגנון הפעולה של טירזפטיד?
Tirzepatid מוריד את רמת הגלוקוז בדם באמצעות מנגנונים מרובים הפועלים יחד, כדלקמן: הפעלת הקולטן GLP-1: Tirzepatid נקשר לקולטן GLP-1 על תאי β של הלבלב, מחקה את ההשפעה של GLP-1 טבעי. GLP-1 הוא הורמון המיוצר במעי והוא חיוני לשמירה על הומאוסטזיס של גלוקוז 2. הוא יכול לקדם סינתזת אינסולין, הפרשת אינסולין וחישת גלוקוז, ולהפחית את הפרשת הגלוקגון כדי לקדם שובע ולעכב תיאבון 2.
הפעלה זו יכולה לקדם הפרשת אינסולין. אינסולין הוא ההורמון העיקרי להורדת הגלוקוז בדם בגוף, אשר יכול להגביר את הספיגה והניצול של גלוקוז על ידי התאים, ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם. בחולים עם סוכרת מסוג 2 הפרשת אינסולין אינה מספקת או שהרגישות של התאים לאינסולין מופחתת, מה שמוביל לעלייה ברמת הגלוקוז בדם. Tirzepatid מגביר את הפרשת האינסולין על ידי הפעלת הקולטן GLP-1, המסייע לשפר את בקרת הגלוקוז בדם. במקביל, הפעלת הקולטן GLP-1 יכולה גם לעכב את שחרור הגלוקגון. גלוקגון מקדם בדרך כלל גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה במצב צום, ומגביר את ייצור הגלוקוז בדם. על ידי עיכוב השפעת הגלוקגון, Tirzepatid מפחית עוד יותר את מקור הגלוקוז בדם, המסייע בשליטה על הגלוקוז בדם [2] (אנונימוס, 2023).
הפעלת הקולטן ל-GIP: טירזפטיד פועל על הקולטן ל-GIP בו-זמנית. לאחר ההפעלה, זה יכול לשפר את הרגישות וההפרשה לאינסולין. קולטן GIP קיים בעיקר ברקמות כגון תאי β של הלבלב. לאחר ההפעלה, באמצעות הולכת מסלול האיתות התוך תאי, הפרשת האינסולין מוגברת, והיענות התאים לאינסולין משתפרת, ובכך מפחיתה ביעילות רבה יותר את רמת הגלוקוז בדם 2. Tirzepatid הוא הפפטיד הדו-גלוקגון-דמוי-1 ופוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז (GIP) המאושר לטיפול בסוכרת מסוג מבוגרים כאנלוגי למבוגרים מסוג melust. לתזונה ולפעילות גופנית 2. טירזפטיד הוא מבנה כימי סינתטי המבוסס על רצף GIP, המורכב מפפטיד בן 39 חומצות אמינו. זה מגביר את הפרשת האינסולין, מפחית את שחרור הגלוקגון באופן תלוי גלוקוז, מוריד את רמות הגלוקוז בדם בצום ואחרי הארוחה, מקדם שובע, מפחית משקל ומעכב את ריקון הקיבה.
אפקט אגוניסט כפול קולטן זה הופך את Tirzepatid ליעיל יותר בקידום הפרשת אינסולין ועיכוב שחרור גלוקגון מאשר אגוניסטים לקולטן GLP-1 בודדים [2].
עיכוב ריקון הקיבה והגברת השובע: טירזפטיד יכול לעכב את ריקון הקיבה, להאריך את זמן השהות של המזון בקיבה, להאט את קצב הספיגה של חומרי הזנה ובכך למנוע עלייה חדה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. במחקרים פרה-קליניים וקליניים, ההשפעה של Tirzepatid על התרוקנות הקיבה דומה לזו של אגוניסטים לקולטן GLP-1. בעכברים שמנים כתוצאה מתזונה, מידת ריקון הקיבה העיכוב על ידי Tirzepatid דומה לזו של semaglutide, אך השפעות מעכבות חריפות אלו נעלמות לאחר שבועיים של טיפול. במשתתפים עם וללא סוכרת מסוג 2, Tirzepatid פעם שבועית (≥5 ו≥4.5mg, בהתאמה) עיכבה את ריקון הקיבה לאחר מנה בודדת. במשתתפים בריאים, השפעה זו נחלשה לאחר מנות מרובות של Tirzepatid או dulaglutide [3] .
במקביל, הוא יכול גם לפעול על מערכת העצבים המרכזית, להגביר את השובע ולהפחית את התיאבון ואת צריכת המזון. על ידי שליטה בצריכת התזונה, זה עוזר בעקיפין לשלוט ברמות הגלוקוז בדם, מתאים במיוחד לבעיית ההשמנה המלווה לעיתים קרובות בחולים עם סוכרת מסוג 2, ועוזר לשפר את העמידות לאינסולין ואת המצב המטבולי הכללי [2].
שיפור הרגישות לאינסולין ומטבוליזם השומנים: נמצא כי טירזפטיד מעלה את רמת האדיפונקטין, שהוא אדיפוציטוקין הקשור לרגישות לאינסולין. עלייה ברמת האדיפונקטין עוזרת לשפר את הרגישות לאינסולין, הופכת את התאים לרגישים יותר לאינסולין, ובכך לקלוט ולנצל את הגלוקוז בצורה יעילה יותר, להפחית את הגלוקוז בדם [2].
בנוסף, Tirzepatid יכול גם לשפר את פרופיל השומנים ויש לו השפעה מגנה פוטנציאלית על בריאות הלב וכלי הדם. Tirzepatid הוכח כמסוגל לשפר את לחץ הדם, להפחית את הכולסטרול בצפיפות נמוכה של ליפופרוטאין (LDL) וטריגליצרידים [4] .דבר זה תומך עוד יותר ביתרונות המקיפים שלו בניהול הגלוקוז בדם.
מחקר בנושא
יעילות בניהול משקל בחולים עם השמנת יתר וסוכרת מסוג 2:
מחקרים קליניים מרובים אישרו השפעות משמעותיות של ירידה במשקל: במחקר בשם 'SURMOUNT-2', ניסוי זה היה שלב 3, ניסוי כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, שנערך בשבע מדינות. מבוגרים (בני 18 שנים ≥) עם אינדקס מסת גוף (BMI) של 27 ק'ג/מ'ר 2; או גבוה יותר והמוגלובין מסוכרר (HbA₁c) של 7 - 10% חולקו באקראי לקבלת זריקה תת עורית פעם שבועית של Tirzepatid (10 מ'ג או 15 מ'ג) או פלצבו למשך 72 שבועות. התוצאות הראו שבשבוע 72, אחוז הירידה במשקל בקבוצות Tirzepatid 10mg ו-15mg היה -12.8% ו-14.7%, בהתאמה, בעוד שאחוז הירידה במשקל בקבוצת הפלצבו היה -3.2%. הבדלי הטיפול המשוערים של Tirzepatid 10mg ו-15mg בהשוואה לפלסבו היו -9.6 נקודות אחוז ו-11.6 נקודות אחוז, בהתאמה, שניהם היו מובהקים סטטיסטית (p＜0.0001). בנוסף, יותר חולים שטופלו ב-Tirzepatid הגיעו לסף של ירידה במשקל של 5% או יותר (79 - 83% לעומת 32%) [5] (Garvey WT, 2023). במחקר 'SURMOUNT-2', המשקל הממוצע הבסיסי היה 100.7 ק'ג, ה-BMI היה 36.1 ק'ג/מ'2; וה-HbA₁c היה 8.02%. לאחר 72 שבועות של טיפול, טירזפטיד לא רק הפחית משמעותית את המשקל, אלא גם מילא תפקיד חיובי בבקרת הגלוקוז בדם [5].
השפעת שיפור על נוירופתיה הקשורה לסוכרת:
כמה מחקרים הצביעו על כך שאגוניסטים לקולטן לפפטיד 1 דמויי גלוקגון (GLP1-RAs) יכולים להפחית את הסיכון לדמנציה בחולים עם סוכרת מסוג 2 על ידי שיפור הזיכרון, הלמידה והתגברות על ליקוי קוגניטיבי. בתור אגוניסט קולטן פוליפפטיד כפול לאינסולין תלוי-גלוקוז (GIP-RA)/GLP-1RA, Tirzepatid נחקרה על השפעותיו על סמנים של צמיחה נוירונית (CREB ו-BDNF), אפופטוזיס (יחס BAX/Bcl2), התמיינות (pAkt, MAP2, GAP43, ו-AGGLUT,3 ועמידות לאינסולין (AGGLUT4, ו-, SORBS1) בקו תאי נוירובלסטומה (SHSY5Y). התוצאות הדגישו לראשונה את התפקיד של Tirzepatid בהפעלת מסלול ה-pAkt/CREB/BDNF ומפלי איתות במורד הזרם, כמו גם את יעילותו בהגנה עצבית. זה גם הראה ש-Tirzepatid יכול לנטרל את ההשפעות הקשורות להיפרגליקמיה ולתנגודת לאינסולין ברמה העצבית. לכן, Tirzepatid יכול לשפר את ניוון העצבים הנגרם על ידי היפרגליקמיה ולהתגבר על תנגודת אינסולין עצבית, לספק תובנות חדשות לגבי השיפור של נוירופתיה הקשורה לסוכרת [6] .
התקדמות המחקר בטיפול בסוכרת מסוג 2:
כמה מחקרים הצביעו על כך ש-Tirzepatid, כסוג חדש של תרופה היפוגליקמית, הפכה לאגוניסט הכפול הראשון של GIP/GLP-1R שאושר לטיפול בסוכרת בארצות הברית. אושרה שיש לה השפעות משמעותיות על הורדת רמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל במספר ניסויים קליניים בקנה מידה גדול, ויש ראיות שיש לו גם פוטנציאל גדול בהגנה על קרדיווסקולרית. בנוסף, הרעיון של פפטידים סינתטיים פתח אפשרויות רבות ובלתי ידועות עבור Tirzepatid. ניסויים מתמשכים (NCT04166773) ועדויות מצביעות על כך שנראה כי מדובר בתרופה מבטיחה בתחומים של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD), הגנה על כליות ונוירו-protection וכו' [7].
השפעות ארוכות טווח של T irzepatide על בריאות הלב וכלי הדם:
טירזפטיד עשוי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם על ידי קידום ירידה במשקל. מחקר בדק את ההשפעה של Tirzepatid על אירועי השמנת יתר ומחלות לב וכלי דם במבוגרים אמריקאים [8] . המחקר מצא שבקרב מבוגרים אמריקאים הזכאים לטיפול Tirzepatid, לאחר טיפול ב-15mg של Tirzepatid, הוערך כי ל-70.6% ו-56.7% מהמבוגרים הייתה ירידה במשקל של ≥15% ו-% בהתאמה. אנשים שמנים ירדו ב-58.8%. באנשים ללא מחלות לב וכלי דם, הסיכון המשוער של 10 שנים למחלות לב וכלי דם ירד מ-10.1% לפני הטיפול ל-7.7% לאחר הטיפול, המשקף ירידה בסיכון מוחלט של 2.4% והפחתת סיכון יחסי של 23.6%, מה שאומר שניתן למנוע 2 מיליון אירועים של מחלות לב וכלי דם תוך 10 שנים.
לסיכום, Tirzepatid הוא אגוניסט כפול חדש של קולטני GIP ו-GLP-1 והוא בעל משמעות רבה בטיפול בסוכרת מסוג 2 והשמנת יתר. זה יכול לקדם ביעילות רבה יותר את הפרשת האינסולין, לעכב את הפרשת הגלוקגון, לווסת במדויק את רמת הגלוקוז בדם, להפחית את הסיכון לסיבוכים, לשפר את תפקוד תאי β בלבלב, ולדחות את התקדמות הסוכרת. יש לו גם השפעה מגנה על מערכת הלב וכלי הדם. בטיפול בהשמנה, זה יכול להפחית ביעילות את צריכת המזון, להפחית את התיאבון, להגביר את השובע, לעזור לחולים שמנים לרדת במשקל ולהפחית את הסיכון לסיבוכים הקשורים להשמנה. זה יכול גם לשפר את העמידות לאינסולין ואת חילוף החומרים של שומנים. בנוסף, הוא מראה פוטנציאל בטיפול במחלות הקשורות לאנורמליות מטבולית כגון סטאטו-הפטיטיס לא אלכוהולית, תסמונת דום נשימה בשינה ואי ספיקת לב, ויכול לשפר בו זמנית מספר אינדיקטורים מטבוליים, ולספק תוכנית טיפול מקיפה יותר. שיטת מתן ההזרקה האחת לשבוע שלו נוחה לשימוש ויכולה לשפר את היענות המטופלים לטיפול. על ידי שליטה יעילה ברמת הגלוקוז והמשקל בדם והפחתת הסיכון לסיבוכים, ניתן לשפר משמעותית את מצבם הפיזי של החולים, לשפר את יכולת הפעילות היומיומית ואיכות חייהם, להגביר את ביטחונם בשליטה במחלות, להקל על העומס הפסיכולוגי שלהם ולשפר את הסתגלותם החברתית.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
ד'ר וויליאם ט. גארווי הוא מלומד וחוקר מכובד המזוהה עם מספר מוסדות יוקרתיים, כולל אוניברסיטת אלבמה בבירמינגהם, אוניברסיטת אסטון והמרכז הרפואי לענייני הוותיקים של בירמינגהם. הרקע האקדמי וניסיונו המקצועי משתרע על מגוון רחב של דיסציפלינות בתחום הרפואה והמדעי. ד'ר גארווי תרם תרומה משמעותית לתחומי האנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, תזונה ודיאטה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, כמו גם רפואה כללית ופנימית, תוך התמקדות מיוחדת במערכת הלב וכלי הדם והקרדיולוגיה. עבודתו זכתה להכרה ולכבוד נרחב, ובמיוחד זכתה לתואר חוקר מצוטט בקטגוריית חוצה שדות גם לשנת 2023 וגם לשנת 2024, המשקפת את ההשפעה וההשפעה המשמעותית של מחקריו על הקהילה המדעית הרחבה יותר.
תחומי המחקר והמומחיות של ד'ר גארווי משתרעים על היבטים שונים של מחלות מטבוליות וניהולן. הוא היה מעורב באופן פעיל בחקר סוכרת, השמנת יתר והסיבוכים הנלווים אליהם, במטרה לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות ולשפר את תוצאות המטופל. עבודתו מקיפה מחקר מדעי בסיסי, ניסויים קליניים ומחקרי תרגום, המגשרים על הפער בין ממצאי מעבדה ליישומים רפואיים בעולם האמיתי. באמצעות המחקר המקיף שלו, ד'ר גארווי תרם להבנה מעמיקה יותר של המנגנונים הבסיסיים של הפרעות מטבוליות וסייע בעיצוב הנחיות קליניות ופרוטוקולי טיפול בתחום האנדוקרינולוגיה והמטבוליזם. ד'ר וויליאם ט. גארווי מופיע בהפניה לציטוט [5].
