|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ Tirzepatidstruktur
Källa: PubChem |
Sekvens: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{disyra-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekylformel: C 225H 348N 48O68 Molekylvikt: 4813 g/mol CAS-nummer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonymer: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatidforskning
Vilken är forskningsbakgrunden för Tirzepatid?
Tirzepatid är ett syntetiskt polypeptidläkemedel, och dess utveckling härrör från en djupgående förståelse för begränsningarna hos befintliga GLP-1-receptoragonister vid behandling av typ 2-diabetes mellitus och fetma. Även om GLP-1-receptoragonister redan har visat utmärkta prestanda i blodsockerkontroll och viktminskning, har forskare funnit att medan de aktiverar GLP-1-receptorn är deras aktiveringseffekt på GIP-receptorn relativt svag, vilket i viss mån begränsar den terapeutiska effekten av läkemedlen. Därför är forsknings- och utvecklingsteamet fast beslutna att utveckla en ny typ av läkemedel som kan aktivera både GIPR och GLP-1R samtidigt, i hopp om att uppnå en mer omfattande och effektiv kontroll av blodsocker och viktkontroll [1] .
Under forskningen och utvecklingsprocessen av Tirzepatid har forskare genomfört ett stort antal grundläggande forskning och kliniska prövningar. Först och främst, i det prekliniska forskningsstadiet, utvärderades de farmakodynamiska egenskaperna hos Tirzepatid djupt genom djurförsök, och dess potential för kontroll av blodsocker och viktminskning verifierades. Resultaten visade att Tirzepatid avsevärt kunde sänka blodsockernivån i djurmodeller och fungerade också bra i viktkontroll. Dessa positiva fynd lade en solid grund för de efterföljande kliniska prövningarna.
Därefter gick Tirzepatid in i det kliniska prövningsskedet, inklusive fas I, II och III prövningar. I fas I-studien utvärderades främst läkemedlets säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetiska egenskaper, och resultaten visade att Tirzepatid hade god säkerhet och tolerabilitet. Fas II-studien undersökte ytterligare effektiviteten och säkerheten för olika doser av Tirzepatid hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och fastställde preliminärt dess effektiva dosintervall. De mest avgörande kliniska fas III-prövningarna, såsom SURPASS-studierna, omfattade ett stort antal patienter med typ 2-diabetes mellitus. Resultaten visade att Tirzepatid var signifikant överlägsen befintliga GLP-1-receptoragonister, såsom semaglutid, när det gäller att minska blodsocker och vikt. Detta genombrottsresultat gav starkt bevisstöd för marknadsföringstillämpningen av Tirzepatid [1].
Tirzepatid är en polypeptid som består av 39 aminosyror, i vilka individuella aminosyror har modifierats strukturellt för att förbättra dess stabilitet och effektivitet. Denna unika strukturella design gör det möjligt för Tirzepatid att integrera effekterna av två inkretinhormoner, GIP och GLP-1, i en enda molekyl och aktivera de hormonreceptorer som är involverade i blodsockerkontrollen genom en dubbel verkningsmekanism. Specifikt kan Tirzepatid verka på både bukspottkörteln och det centrala nervsystemet. Å ena sidan främjar det insulinutsöndring och hämmar glukagonfrisättning, vilket effektivt minskar blodsockret; å andra sidan, genom att fördröja magtömningen och öka mättnaden, minskar den aptiten och matintaget och uppnår därmed viktkontroll. Denna dubbla verkningsmekanism ger Tirzepatid unika fördelar vid behandling av typ 2-diabetes mellitus och fetma, vilket ger patienterna ett mer omfattande behandlingsalternativ [1].
Vad är verkningsmekanismen för Tirzepatid?
Tirzepatid sänker blodsockret genom flera mekanismer som arbetar tillsammans, enligt följande: Aktivering av GLP-1-receptorn: Tirzepatid binder till GLP-1-receptorn på pankreas-β-celler, vilket efterliknar effekten av naturlig GLP-1. GLP-1 är ett hormon som produceras i tarmen och är avgörande för att upprätthålla glukoshomeostas 2. Det kan främja insulinsyntes, insulinutsöndring och glukosavkänning och minska glukagonutsöndringen för att främja mättnad och hämma aptiten 2.
Denna aktivering kan främja insulinutsöndring. Insulin är det huvudsakliga blodsockersänkande hormonet i kroppen, vilket kan öka cellernas upptag och utnyttjande av glukos och därigenom sänka blodsockernivåerna. Hos patienter med typ 2-diabetes mellitus är insulinutsöndringen otillräcklig eller så är cellernas känslighet för insulin minskad, vilket leder till en ökning av blodsockret. Tirzepatid ökar insulinutsöndringen genom att aktivera GLP-1-receptorn, vilket hjälper till att förbättra blodsockerkontrollen. Samtidigt kan aktiveringen av GLP-1-receptorn också hämma frisättningen av glukagon. Glukagon främjar vanligtvis glykogenolys och glukoneogenes i fastande tillstånd, vilket ökar blodsockerproduktionen. Genom att hämma effekten av glukagon, minskar Tirzepatid ytterligare källan till blodsocker, vilket hjälper till att kontrollera blodsockret [2] (Anonymous, 2023).
Aktivering av GIP-receptorn: Tirzepatid verkar på GIP-receptorn samtidigt. Efter aktivering kan det öka insulinkänsligheten och utsöndringen. GIP-receptorn finns huvudsakligen i vävnader såsom pankreas-β-celler. Efter aktivering, genom ledning av den intracellulära signalvägen, ökas insulinutsöndringen, och cellernas känslighet för insulin förbättras, varigenom blodsocker 2 sänks mer effektivt. Tirzepatid är den första i klassen med dubbla glukagonliknande peptid-1 och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP) som är godkänd för behandling av diabetespatienter av typ melust jun, typ 2, adjunkt för vuxna patienter. till kost och träning 2. Tirzepatid är en syntetisk kemisk struktur baserad på GIP-sekvensen, sammansatt av en peptid med 39 aminosyror. Det ökar insulinutsöndringen, minskar frisättningen av glukagon på ett glukosberoende sätt, sänker blodsockernivåerna vid fasta och postprandial, främjar mättnad, minskar vikten och fördröjer magtömningen 2.
Denna dubbla receptoragonisteffekt gör Tirzepatid mer effektivt för att främja insulinutsöndring och hämma glukagonfrisättning än enkla GLP-1-receptoragonister [2].
Fördröja magtömningen och öka mättnaden: Tirzepatid kan fördröja magtömningen, förlänga uppehållstiden för mat i magen, bromsa absorptionshastigheten av näringsämnen och därmed undvika en kraftig ökning av postprandial blodsocker. I prekliniska och kliniska studier är effekten av Tirzepatid på magtömning jämförbar med effekten av GLP-1-receptoragonister. Hos diet-inducerade överviktiga möss är graden av fördröjd magtömning av Tirzepatid liknande den för semaglutid, men dessa akuta hämmande effekter försvinner efter 2 veckors behandling. Hos deltagare med och utan typ 2-diabetes mellitus fördröjde Tirzepatid en gång i veckan (≥5 respektive ≥4,5 mg) magtömningen efter en engångsdos. Hos friska deltagare försvagades denna effekt efter flera doser av Tirzepatid eller dulaglutid [3] .
Samtidigt kan det också verka på det centrala nervsystemet, öka mättnaden och minska aptiten och matintaget. Genom att kontrollera kostintaget hjälper det indirekt till att kontrollera blodsockernivåerna, särskilt lämpligt för fetmaproblem som ofta åtföljs av patienter med typ 2-diabetes mellitus, och hjälper till att förbättra insulinresistens och den övergripande metaboliska statusen [2].
Förbättring av insulinkänslighet och lipidmetabolism: Tirzepatid har visat sig öka nivån av adiponektin, som är ett adipocytokin relaterat till insulinkänslighet. En ökning av nivån av adiponektin hjälper till att förbättra insulinkänsligheten, vilket gör cellerna mer känsliga för insulin och därmed mer effektivt att ta upp och använda glukos, vilket minskar blodsockret [2].
Dessutom kan Tirzepatid också förbättra lipidprofilen och har en potentiell skyddande effekt på kardiovaskulär hälsa. Tirzepatid har visat sig kunna förbättra blodtrycket, minska lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol och triglycerider [4] .Detta stödjer ytterligare dess omfattande fördelar i blodsockerhantering.
Relaterad forskning
Effekt på viktkontroll hos patienter med fetma och typ 2 diabetes mellitus:
Flera kliniska studier har bekräftat betydande viktminskningseffekter: I en studie som heter 'SURMOUNT-2', var denna studie en fas 3, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie som genomfördes i sju länder. Vuxna (≥18 år) med ett kroppsmassaindex (BMI) på 27 kg/m² eller högre och ett glykerat hemoglobin (HbA₁c) på 7-10 % slumpmässigt tilldelades en subkutan injektion av Tirzepatid en gång i veckan (10 mg eller 15 mg) eller placebo under 72 veckor. Resultaten visade att vid vecka 72 var viktminskningsprocenten i grupperna Tirzepatid 10 mg och 15 mg -12,8 % respektive -14,7 %, medan den i placebogruppen var -3,2 %. De uppskattade behandlingsskillnaderna för Tirzepatid 10 mg och 15 mg jämfört med placebo var -9,6 procentenheter respektive -11,6 procentenheter, vilka båda var statistiskt signifikanta (p＜0,0001). Dessutom nådde fler patienter som behandlades med Tirzepatid tröskeln för en viktminskning på 5 % eller mer (79 - 83 % vs 32 %) [5] (Garvey WT, 2023). I 'SURMOUNT-2'-studien var baslinjegenomsnittsvikten 100,7 kg, BMI var 36,1 kg/m² och HbA₁c var 8,02%. Efter 72 veckors behandling minskade Tirzepatid inte bara avsevärt i vikt utan spelade också en positiv roll i blodsockerkontrollen [5].
Förbättringseffekt på diabetesrelaterad neuropati:
Vissa studier har påpekat att glukagonliknande peptid 1-receptoragonister (GLP1-RA) kan minska risken för demens hos patienter med typ 2-diabetes mellitus genom att förbättra minnet, inlärningen och övervinna kognitiv funktionsnedsättning. Som en dubbel glukosberoende insulinpolypeptidreceptoragonist (GIP-RA)/GLP-1RA studerades Tirzepatid för dess effekter på markörer för neuronal tillväxt (CREB och BDNF), apoptos (BAX/Bcl2-förhållande), differentiering (pAkt, MAP2, GAP43 och (AGGLUT4, och GLUT4, och insulinresistens) SORBS1) i en neuroblastomcellinje (SHSY5Y). Resultaten för första gången betonade Tirzepatids roll i att aktivera pAkt/CREB/BDNF-vägen och nedströms signalkaskader, såväl som dess effektivitet i neuroskydd. Den visade också att Tirzepatid kunde motverka effekterna relaterade till hyperglykemi och insulinresistens på neuronal nivå. Därför kan Tirzepatid förbättra neurodegenerationen orsakad av hyperglykemi och övervinna neuronal insulinresistens, vilket ger nya insikter om förbättringen av diabetesrelaterad neuropati [6] .
Forskningsframsteg inom behandling av typ 2-diabetes mellitus:
Vissa studier har påpekat att Tirzepatid, som en ny typ av hypoglykemiskt läkemedel, har blivit den första dubbla GIP/GLP-1R-agonisten som godkänts för behandling av diabetes i USA. Det har bekräftats ha betydande blodsockersänkande och viktminskningseffekter i flera storskaliga kliniska prövningar, och det finns bevis för att det också har stor potential för kardiovaskulärt skydd. Dessutom har konceptet med syntetiska peptider öppnat många okända möjligheter för Tirzepatid. Pågående försök (NCT04166773) och bevis tyder på att det verkar vara ett lovande läkemedel inom områdena icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), njur- och neuroskydd, etc. [7].
Långtidseffekter av T irzepatid på kardiovaskulär hälsa:
Tirzepatid kan minska risken för hjärt-kärlsjukdomar genom att främja viktminskning. En studie undersökte effekten av Tirzepatid på fetma och hjärt- och kärlsjukdomshändelser hos vuxna amerikanska [8] . Studien fann att bland amerikanska vuxna som var kvalificerade för Tirzepatid-behandling, efter behandling med 15 mg Tirzepatid, uppskattades det att 70,6 % och 56,7 % av vuxna hade en viktminskning på ≥15,0 % respektive ≥15 %. överviktiga personer minskade med 58,8 %. Hos personer utan hjärt-kärlsjukdomar minskade den uppskattade 10-årsrisken för hjärt-kärlsjukdomar från 10,1 % före behandling till 7,7 % efter behandling, vilket återspeglar en absolut riskreduktion på 2,4 % och en relativ riskminskning på 23,6 %, vilket innebär att 2 miljoner hjärt-kärlsjukdomshändelser kan förebyggas inom 10 år.
Sammanfattningsvis är Tirzepatid en ny dubbel agonist av GIP- och GLP-1-receptorer och har stor betydelse vid behandling av typ 2-diabetes mellitus och fetma. Det kan mer effektivt främja insulinutsöndringen, hämma glukagonutsöndringen, exakt reglera blodsockret, minska risken för komplikationer, förbättra funktionen hos pankreas-β-celler och fördröja utvecklingen av diabetes. Det har också en skyddande effekt på det kardiovaskulära systemet. Vid behandling av fetma kan det effektivt minska matintaget, minska aptiten, öka mättnaden, hjälpa överviktiga patienter att gå ner i vikt och minska risken för fetmarelaterade komplikationer. Det kan också förbättra insulinresistens och lipidmetabolism. Dessutom visar det potential vid behandling av metabola abnormitetsrelaterade sjukdomar såsom alkoholfri steatohepatit, sömnapnésyndrom och hjärtsvikt, och kan samtidigt förbättra flera metabola indikatorer, vilket ger en mer omfattande behandlingsplan. Metoden för administrering en gång i veckan är bekväm att använda och kan förbättra patienternas behandlingsföljsamhet. Genom att effektivt kontrollera blodsocker och vikt och minska risken för komplikationer kan patienters fysiska förutsättningar förbättras avsevärt, deras dagliga aktivitetsförmåga och livskvalitet kan förbättras, deras förtroende för sjukdomskontroll kan ökas, deras psykiska börda kan avlastas och deras sociala anpassningsförmåga kan förbättras.
Om författaren
Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Dr William T. Garvey är en framstående forskare och forskare knuten till flera prestigefyllda institutioner, inklusive University of Alabama i Birmingham, Aston University och Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Hans akademiska bakgrund och yrkeserfarenhet spänner över ett brett spektrum av discipliner inom det medicinska och vetenskapliga området. Dr. Garvey har gjort betydande bidrag till områdena endokrinologi och metabolism, nutrition och dietetik, biokemi och molekylärbiologi, såväl som allmän och intern medicin, med särskilt fokus på det kardiovaskulära systemet och kardiologi. Hans arbete har blivit allmänt erkänt och hyllats, särskilt utsetts till en mycket citerad forskare i kategorin Cross-Field för både 2023 och 2024, vilket återspeglar den betydande inverkan och inflytande som hans forskning har på det bredare forskarsamhället.
Dr. Garveys forskningsintressen och expertis sträcker sig till olika aspekter av metabola sjukdomar och deras hantering. Han har varit aktivt involverad i att studera diabetes mellitus, fetma och deras relaterade komplikationer, i syfte att avslöja nya terapeutiska strategier och förbättra patienternas resultat. Hans arbete omfattar grundläggande vetenskaplig forskning, kliniska prövningar och translationella studier, som överbryggar klyftan mellan laboratoriefynd och verkliga medicinska tillämpningar. Genom sin omfattande forskning har Dr Garvey bidragit till en djupare förståelse av de underliggande mekanismerna för metabola störningar och har hjälpt till att forma kliniska riktlinjer och behandlingsprotokoll inom området endokrinologi och metabolism. Dr William T. Garvey är listad i referensen till citat [5].
