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▎ティルゼパチドの構造
出典: PubChem |
シーケンス: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{二酸-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 分子式: 225H 348NO48C 68 分子量: 4813 g/mol CAS 番号: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 同義語: Zepbound。ムンジャロ |
▎ティルゼパチドの研究
ティルゼパティドの研究背景は何ですか?
ティルゼパチドは合成ポリペプチド薬であり、その開発は、2 型糖尿病および肥満の治療における既存の GLP-1 受容体アゴニストの限界についての深い理解に基づいています。 GLP-1受容体作動薬はすでに血糖コントロールと体重減少において優れた性能を示していますが、科学者らは、それらがGLP-1受容体を活性化する一方で、GIP受容体に対する活性化効果が比較的弱く、そのことが薬剤の治療効果をある程度制限していることを発見しました。したがって、研究開発チームは、より包括的かつ効果的な血糖コントロールと体重管理を実現することを期待して、GIPR と GLP-1R の両方を同時に活性化できる新しいタイプの薬剤の開発に取り組んでいます[1] .
ティルゼパティドの研究開発過程において、科学者は多数の基礎研究と臨床試験を実施してきました。まず、前臨床研究の段階で、ティルゼパチドの薬力学的特性が動物実験を通じて詳細に評価され、血糖コントロールと体重減少におけるその可能性が検証されました。その結果、ティルゼパチドは動物モデルで血糖値を大幅に低下させることができ、体重管理にも優れた性能を発揮することが示されました。これらの肯定的な発見は、その後の臨床試験のための強固な基盤を築きました。
その後、ティルゼパティドは第 I、II、III 相試験を含む臨床試験段階に入りました。第 I 相試験では、主に薬剤の安全性、忍容性、薬物動態学的特性が評価され、その結果、ティルゼパチドの安全性と忍容性が良好であることが示されました。第 II 相試験では、2 型糖尿病患者におけるティルゼパチドのさまざまな用量の有効性と安全性がさらに調査され、その有効用量範囲が予備的に決定されました。 SURPASS シリーズの研究など、最も重要な第 III 相臨床試験は、多数の 2 型糖尿病患者を対象としていました。その結果、ティルゼパチドは、血糖値と体重の低下において、セマグルチドなどの既存の GLP-1 受容体アゴニストよりも大幅に優れていることが示されました。この画期的な結果は、ティルゼパティドのマーケティング応用に対する強力な証拠を提供しました [1].
ティルゼパチドは 39 個のアミノ酸で構成されるポリペプチドであり、安定性と有効性を向上させるために個々のアミノ酸が構造的に修飾されています。このユニークな構造設計により、ティルゼパティドは 2 つのインクレチン ホルモン、GIP と GLP-1 の効果を 1 つの分子に統合し、二重の作用機序を通じて血糖制御に関与するホルモン受容体を活性化することができます。具体的には、ティルゼパチドは膵臓と中枢神経系の両方に作用します。一方で、インスリン分泌を促進し、グルカゴン放出を阻害することで血糖を効果的に低下させます。一方で、胃内容排出を遅らせ満腹感を高めることで、食欲と食物摂取量を減らし、体重管理を実現します。この二重の作用機序により、ティルゼパティドは 2 型糖尿病と肥満の治療において独自の利点をもたらし、患者により包括的な治療選択肢を提供します[1].
ティルゼパティドの作用機序は何ですか?
チルゼパチドは、以下のような複数のメカニズムが連携して血糖値を下げます。 GLP-1 受容体の活性化: チルゼパチドは膵臓 β 細胞上の GLP-1 受容体に結合し、天然の GLP-1 の効果を模倣します。 GLP-1 は腸で生成されるホルモンで、グルコース恒常性の維持に不可欠です 2。インスリン合成、インスリン分泌、グルコース感知を促進し、グルカゴン分泌を減少させて満腹感を促進し、食欲を抑制します 2。
この活性化により、インスリン分泌が促進されます。インスリンは体内の主要な血糖降下ホルモンであり、細胞によるグルコースの取り込みと利用を増加させ、それによって血糖値を下げることができます。 2 型糖尿病患者では、インスリン分泌が不十分であるか、インスリンに対する細胞の感受性が低下しているため、血糖値が上昇します。ティルゼパチドは、GLP-1 受容体を活性化することでインスリン分泌を増加させ、血糖コントロールの改善に役立ちます。同時に、GLP-1 受容体の活性化によりグルカゴンの放出も阻害されます。グルカゴンは通常、絶食状態でグリコーゲン分解と糖新生を促進し、血糖生成を増加させます。グルカゴンの効果を阻害することで、チルゼパチドは血糖の供給源をさらに減らし、血糖の制御に役立ちます [2] (匿名、2023).
GIP受容体の活性化：チルゼパチドは同時にGIP受容体に作用します。活性化後は、インスリン感受性と分泌を高めることができます。 GIP受容体は主に膵臓β細胞などの組織に存在します。活性化後、細胞内シグナル伝達経路の伝達により、インスリン分泌が増加し、インスリンに対する細胞の応答性が改善され、血糖値がより効果的に低下します2。ティルゼパチドは、ファーストインクラスのデュアルグルカゴン様ペプチド-1とグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）アナログであり、食事療法の補助として2型糖尿病の成人患者の治療に承認されています。ティルゼパチドは、GIP 配列に基づく合成化学構造であり、39 アミノ酸のペプチドで構成されています。インスリン分泌を増加させ、グルコース依存的にグルカゴンの放出を減らし、空腹時および食後の血糖値を低下させ、満腹感を促進し、体重を減らし、胃内容排出を遅らせます2。
この二重受容体アゴニスト効果により、ティルゼパチドは単一の GLP-1 受容体アゴニストよりもインスリン分泌の促進とグルカゴン放出の阻害においてより効果的になります [2].
胃排出を遅らせ、満腹感を高める：チルゼパチドは、胃排出を遅らせ、胃内での食物の滞留時間を延長し、栄養素の吸収速度を遅くすることで、食後の血糖値の急激な上昇を回避します。前臨床および臨床研究では、胃内容排出に対するチルゼパチドの効果は、GLP-1 受容体アゴニストの効果に匹敵します。食餌誘発性肥満マウスでは、ティルゼパチドによる胃排出遅延の程度はセマグルチドによるものと同様ですが、これらの急性阻害効果は治療後 2 週間で消失します。 2型糖尿病の有無にかかわらず、週1回のチルゼパチド（それぞれ5mg以上と4.5mg以上）は、単回投与後の胃内容排出を遅らせた。健康な参加者では、ティルゼパチドまたはデュラグルチドを複数回投与すると、この効果は減弱しました[3]。 .
同時に、中枢神経系に作用し、満腹感を高め、食欲と食物摂取量を減らすこともあります。食事摂取量を制御することにより、間接的に血糖値の制御に役立ち、特に 2 型糖尿病患者に伴うことが多い肥満の問題に適しており、インスリン抵抗性と全体的な代謝状態の改善に役立ちます [2].
インスリン感受性と脂質代謝の改善: チルゼパチドは、インスリン感受性に関連するアディポサイトカインであるアディポネクチンのレベルを上昇させることがわかっています。アディポネクチンのレベルの増加は、インスリン感受性の改善に役立ち、細胞のインスリンに対する感受性が高まるため、より効果的にグルコースを取り込んで利用し、血糖値を低下させます [2]。.
さらに、ティルゼパチドは脂質プロファイルも改善し、心臓血管の健康を保護する効果がある可能性があります。ティルゼパチドは、血圧を改善し、低密度リポタンパク質 (LDL) コレステロールとトリグリセリドを減少させることができることが証明されています[4] .。これは、血糖管理におけるその包括的な利点をさらに裏付けています。
関連研究
肥満および2型糖尿病患者の体重管理に対する有効性:
複数の臨床研究で顕著な減量効果が確認されています。「SURMOUNT-2」と名付けられた研究では、この試験は7か国で実施された第3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験でした。肥満指数（BMI）が 27 kg/m⊃2 の成人（18 歳以上）。以上で、糖化ヘモグロビン（HbA₁c）が7〜10％の患者は、週に1回のチルゼパチド（10mgまたは15mg）またはプラセボの皮下注射を72週間受ける群にランダムに割り当てられた。その結果、72週目の時点で、ティルゼパチド10mg群と15mg群の体重減少率はそれぞれ-12.8%と-14.7%であったのに対し、プラセボ群の体重減少率は-3.2%であったことが示されました。プラセボと比較したティルゼパチド 10mg および 15mg の推定治療差は、それぞれ -9.6 パーセント ポイントおよび -11.6 パーセント ポイントであり、どちらも統計的に有意でした (p<0.0001)。さらに、ティルゼパチドで治療を受けた患者の多くが 5% 以上の体重減少の閾値に達しました (79 ～ 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023)。 「SURMOUNT-2」研究では、ベースライン平均体重は 100.7 kg、BMI は 36.1 kg/m²、HbA₁c は 8.02% でした。 72週間の治療後、ティルゼパチドは体重を大幅に減少させただけでなく、血糖コントロールにもプラスの役割を果たしました [5]。.
糖尿病による神経障害の改善効果：
いくつかの研究では、グルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト (GLP1-RA) が、記憶力、学習力を改善し、認知障害を克服することにより、2 型糖尿病患者の認知症のリスクを軽減できることが指摘されています。グルコース依存性インスリンポリペプチド受容体デュアルアゴニスト（GIP-RA）/GLP-1RAとして、ティルゼパチドは、ニューロン成長（CREBおよびBDNF）、アポトーシス（BAX/Bcl2比）、分化（pAkt、MAP2、GAP43、およびAGBL4）、およびインスリン抵抗性（GLUT1、GLUT4、神経芽腫細胞株 (SHSY5Y) における GLUT3、および SORBS1)。この結果は、pAkt/CREB/BDNF経路および下流シグナル伝達カスケードの活性化におけるティルゼパチドの役割、ならびに神経保護におけるその有効性を初めて強調した。また、ティルゼパチドが高血糖やインスリン抵抗性に関連する影響をニューロンレベルで抑制できることも示されました。したがって、ティルゼパチドは、高血糖によって引き起こされる神経変性を改善し、神経細胞のインスリン抵抗性を克服することができ、糖尿病関連の神経障害の改善に関する新たな洞察を提供します[6]。 .
2 型糖尿病の治療における研究の進歩:
いくつかの研究では、ティルゼパティドは新しいタイプの血糖降下薬として、米国で糖尿病治療用に承認された初のGIP/GLP-1Rデュアルアゴニストとなったと指摘されている。複数の大規模臨床試験で有意な血糖降下効果と体重減少効果があることが確認されており、心血管保護にも大きな可能性があるという証拠もあります。さらに、合成ペプチドの概念により、ティルゼパチドの多くの未知の可能性が開かれました。現在進行中の試験 (NCT04166773) と証拠は、これが非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD)、腎臓および神経保護などの分野で有望な薬剤であるようであることを示唆しています。 [7].
長期的な影響: の心血管の健康に対するチルゼパチド
ティルゼパチドは、体重減少を促進することにより心血管疾患のリスクを軽減する可能性があります。アメリカ成人の肥満および心血管疾患イベントに対するティルゼパチドの影響を調べた研究[8] . この研究では、ティルゼパチド治療の対象となるアメリカ成人のうち、15mgのティルゼパチドによる治療後、成人の70.6%と56.7%がそれぞれ15%以上と20%以上の体重減少を示したと推定され、これは肥満者数が58.8%減少したことを意味する。心血管疾患のない人では、心血管疾患の推定 10 年リスクは治療前の 10.1% から治療後 7.7% に減少しました。これは絶対リスクの減少が 2.4%、相対リスクの減少が 23.6% であることを反映しています。これは、10 年以内に 200 万件の心血管疾患イベントを予防できることを意味します。
結論として、ティルゼパチドは、GIP および GLP-1 受容体の新規デュアルアゴニストであり、2 型糖尿病および肥満の治療において非常に重要です。より効果的にインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を阻害し、血糖を正確に調節し、合併症のリスクを軽減し、膵臓β細胞の機能を改善し、糖尿病の進行を遅らせることができます。また、心血管系を保護する効果もあります。肥満の治療では、食物摂取量を効果的に減らし、食欲を低下させ、満腹感を高め、肥満患者の減量を助け、肥満関連の合併症のリスクを軽減します。また、インスリン抵抗性と脂質代謝を改善することもできます。さらに、非アルコール性脂肪性肝炎、睡眠時無呼吸症候群、心不全などの代謝異常関連疾患の治療にも可能性を示しており、複数の代謝指標を同時に改善できるため、より包括的な治療計画を提供できます。週に 1 回の注射投与方法は使いやすく、患者の治療コンプライアンスを向上させることができます。血糖値と体重を効果的に管理し、合併症のリスクを軽減することで、患者の体調を大幅に改善し、日常活動能力と生活の質を向上させ、病気のコントロールに対する自信を高め、心理的負担を軽減し、社会適応性を向上させることができます。
著者について
上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。
科学雑誌の著者
ウィリアム T. ガーベイ博士は、アラバマ大学バーミンガム校、アストン大学、バーミンガム退役軍人医療センターなど、複数の権威ある機関に所属する著名な学者および研究者です。彼の学歴と専門的経験は、医学および科学分野の幅広い分野に及びます。 Garvey 博士は、内分泌学と代謝、栄養学と栄養学、生化学と分子生物学、一般医学と内科の分野、特に心血管系と心臓病学の分野に多大な貢献をしてきました。彼の研究は広く認められ、栄誉を受けており、特に、より広範な科学コミュニティに対する彼の研究の多大な影響と影響を反映して、2023年と2024年の両方でクロスフィールド部門の高被引用研究者に選ばれました。
Garvey 博士の研究関心と専門知識は、代謝性疾患とその管理のさまざまな側面に広がっています。彼は、新しい治療戦略を発見し、患者の転帰を改善することを目指して、糖尿病、肥満、およびそれらに関連する合併症の研究に積極的に取り組んできました。彼の仕事には基礎科学研究、臨床試験、橋渡し研究が含まれており、実験室での発見と実際の医療応用の間のギャップを橋渡ししています。ガーベイ博士は、広範な研究を通じて、代謝障害の根底にあるメカニズムのより深い理解に貢献し、内分泌学と代謝の分野における臨床ガイドラインと治療プロトコルの策定に貢献してきました。 William T. Garvey 博士は引用文献 [5]に記載されています。.
