|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ PE 22-28 Struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: GVSWGLR Molekulinė formulė: C 35H 55N 11O9 Molekulinė masė: 773,9 g/mol CAS numeris: 1801959-12-5 PubChem CID: 165437303 Sinonimai: PE 22-28 (acetatas) |
▎ PE 22-28 Tyrimai
Koks yra PE 22-28 tyrimo pagrindas?
PE 22-28 tyrimai kilo tiriant terapinius depresijos tikslus. 2006 m. TREK-1 baltymas buvo nustatytas kaip galimas depresijos gydymo tikslas. Tyrimai parodė, kad ištrynus TREK-1 geną iš pelių, padidėjo serotonino neurotransmisijos efektyvumas, jos tapo atsparios depresijai ir žymiai sumažino kortikosterono kiekį esant stresui, o tai rodo, kad šio kanalo slopinimas gali būti naudojamas depresijos gydymui. Vėlesni tyrimai parodė, kad Sortilin baltymas reguliuoja TREK-1 kanalo aktyvumą, o Sortilin ir TREK-1 yra labai išreikšti smegenų regionuose, susijusiuose su depresija, o tai rodo antidepresantų kūrimo kryptį.
Atsižvelgiant į tai, 2010 m. mokslininkai sukūrė peptidą Spadin (PE 12-28), kad išbandytų jo TREK-1 kanalo reguliavimą ir antidepresantų potencialą. Atlikus išsamius trumpų Spadin analogų tyrimus, 2017 m. buvo sėkmingai susintetintas 7 aminorūgščių peptidas PE 22-28 (Mini-Spadin). Jo tyrimų ir plėtros kelionė yra nuolatinė veiksmingų TREK-1 kanalo inhibitorių, skirtų depresijai gydyti, paieška.
Koks yra PE 22-28 veikimo mechanizmas?
Poveikis TREK-1 kanalui
Didelis specifiškumas ir afinitetas: hTREK-1/HEK ląstelių tyrimai in vitro, naudojant patch-clamp metodus, parodė, kad PE 22-28 pasižymi geresniu specifiškumu ir afinitetu TREK-1 kanalui, palyginti su Spadin. Tiksliau, PE 22-28 IC50 (pusė didžiausios slopinančios koncentracijos) yra 0,12 nM, o Spadin IC5₀ yra 40–60 nM. Tai rodo, kad PE 22-28 gali efektyviau prisijungti prie TREK-1 kanalo ir taip reguliuoti jo funkciją [1].
Kanalo aktyvumo reguliavimas: Esant toms pačioms eksperimentinėms sąlygoms, tyrimai parodė, kad skirtingos PE 22-28 N arba C galuose esančios modifikacijos gali išlaikyti arba panaikinti TREK-1 kanalo aktyvumą, nedarant įtakos jo giminingumui TREK-1 kanalui. Tai rodo, kad TREK-1 kanalo aktyvumą galima tiksliai reguliuoti modifikuojant PE 22-28 galus, suteikiant kryptį tolesniam jo terapinio poveikio optimizavimui. Pavyzdžiui, specifinės modifikacijos gali sustiprinti jo slopinamąjį poveikį kanalui ir taip veiksmingiau reguliuoti susijusius neuronų signalizacijos kelius [1].
Poveikis in vivo antidepresantų elgesio modeliams
Priversto plaukimo testas: atliekant priverstinio plaukimo testą, depresijos elgesio modelį, pelėms, gydomoms PE 22-28 ir jo dariniais, nustatytas reikšmingas nejudrumo laiko sumažėjimas. Nejudrumo laikas yra svarbus į depresiją panašaus pelių elgesio rodiklis; Sumažėjęs nejudrumo laikas rodo, kad į depresiją panašus elgesys palengvėja, o tai rodo, kad PE 22-28 ir jo dariniai gali pagerinti su depresija susijusį elgesį in vivo ir turėti antidepresinį poveikį [1].
Naujumo slopinimo šėrimo testas: Atliekant naujumo slopinimo šėrimo testą po 4 dienų po lėtinio gydymo, PE 22-28 žymiai sumažino pelių vėlavimą vartoti maisto granules. Naujumo slopinto maitinimo testas atspindi pelių nerimo ir depresijos būsenas; sutrumpėjęs latentinis laikotarpis rodo nerimo ir depresijos palengvėjimą, dar labiau patvirtindamas antidepresinį PE 22-28 poveikį in vivo [1].
1 pav. Spadino analogo specifiškumas. (A–D) PE 22-28 buvo naudojamas kaip tipinis peptidas tiriant spadino analogų specifiškumą, palyginti su kitais K2P kanalais, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) ir TASK-1 (D).
Šaltinis: PubMed [1]
Poveikis neurogenezei ir sinaptogenezei
Neurogenezės indukcija: jau po 4 gydymo dienų PE 22-28 ir jo analogai gali sukelti neurogenezę, o G/A-PE 22-28 pasižymi ypač reikšmingu poveikiu. Neurogenezė yra labai svarbi normaliai nervų sistemos funkcijai palaikyti ir psichikos sutrikimams įveikti, o depresija sergantiems pacientams dažnai būna sutrikusi neurogenezė. PE 22-28 gali skatinti neurogenezę, padėti atstatyti pažeistas nervų funkcijas ir pagerinti depresijos simptomus [1].
Sinaptogenezės stiprinimas: Pelės žievės neuronuose PE 22-28 ir jo dariniai sustiprina sinaptogenezę, išmatuotą pagal padidėjusius PSD-95 (postsinapsinio tankio baltymo 95) ekspresijos lygius. Padidėjusi PSD-95 išraiška rodo padidėjusį sinapsinį kiekį arba funkciją. Sinaptogenezės stiprinimas gali pagerinti informacijos perdavimą tarp neuronų ir optimizuoti nervų grandinės funkciją, o tai labai svarbu depresijos simptomams palengvinti [1].
Geresnė veikimo trukmė: lyginant su Spadin, PE 22-28 ir jo analogų veikimo trukmė gerokai pailgėjo – nuo 7 valandų Spadin atveju pailgėjo iki 23 valandų. Ilgesnė veikimo trukmė leidžia PE 22-28 stabiliau reguliuoti TREK-1 kanalą ir skatinti neurogenezę bei sinaptogenezę in vivo, tokiu būdu veiksmingiau išlaikant antidepresinį poveikį, sumažinant dozavimo dažnumą ir pagerinant paciento sutikimą [1]..
Kokios yra PE 22-28 taikymo sritys?
Antidepresantų poveikis: Depresija yra psichikos sutrikimas, turintis įtakos daugeliui žmonių visame pasaulyje, o esami antidepresantai kenčia nuo uždelsto atsiradimo ir sunkaus šalutinio poveikio. PE 22-28 ir jo dariniai turi didelį potencialą gydant depresiją. Tyrimai parodė, kad taikant depresijos elgesio modelius, tokius kaip priverstinio plaukimo testas, pelėms, gydomoms Spadin analogais (įskaitant PE 22-28), buvo žymiai sumažintas nejudrumo laikas, o tai rodo pagerėjusį su depresija susijusį elgesį. Atliekant naujumo slopinto maitinimo testą, po 4 dienų subchroninio gydymo PE 22-28 žymiai sumažino vėlavimą vartoti maisto granules, dar labiau patvirtindamas, kad jis palengvina depresijos simptomus. Jau po 4 gydymo dienų PE 22-28 ir jo analogai gali sukelti neurogenezę, o G/A-PE 22-28 pasižymi ryškiu poveikiu. Pelės žievės neuronuose jie taip pat sustiprina sinaptogenezę, matuojant padidėjusia PSD-95 ekspresija. Palyginti su ankstesniu endogeniniu peptidu Spadin, turinčiu antidepresinį aktyvumą, PE 22-28 pasižymi geresniu specifiškumu ir afinitetu TREK-1 kanalui (IC₅₀ 0,12 nM, palyginti su 40-60 nM Spadin) ir žymiai pailgina veikimo trukmę nuo 7 iki 223 valandų, todėl gydymas trunka 223 valandas ..
Galimas išplėtimas iki nervų sistemos ligų gydymo: Atsižvelgiant į teigiamą PE 22-28 poveikį neurogenezei ir sinaptogenezei, jis gali būti pritaikytas gydant kitas nervų sistemos ligas. Neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga ir Parkinsono liga, patogenezė yra glaudžiai susijusi su neurogenezės ir sinapsinės funkcijos sutrikimais. PE 22-28 gali suteikti naujų idėjų ir metodų, kaip gydyti šias ligas reguliuojant neurogenezę ir sinapsinį plastiškumą.
Galimybė derinti su kitais gydymo būdais: gydant depresiją, gydymas vienu vaistu gali neatitikti visų pacientų poreikių. PE 22-28 galima derinti su esamais antidepresantais, padidinant jo greitą atsiradimą ir teigiamą poveikį nervų plastiškumui, siekiant kompensuoti uždelstą tradicinių antidepresantų pradžią ir galimai sumažinti tradicinių vaistų dozes, taip sumažinant šalutinį poveikį. Be to, jis gali būti derinamas su psichoterapija, tokia kaip kognityvinė elgesio terapija, siekiant pagerinti paciento simptomus tiek iš farmakologinės, tiek iš psichologinės intervencijos perspektyvų ir padidinti gydymo veiksmingumą.
Išvada
Apibendrinant galima pasakyti, kad PE 22-28 turi didelį pritaikymo potencialą medicinos srityje, šiuo metu pirmiausia kaip potenciali molekulė depresijos gydymui. Jis gali pagerinti į depresiją panašų elgesį, sukelti neurogenezę ir pasiūlyti greitesnį ir ilgalaikį poveikį, palyginti su tradiciniais antidepresantais.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Djillani, Alaeddine yra žymus gyvybės mokslų ir medicinos sričių mokslininkas. Bendradarbiaudamas su garsiomis institucijomis, tokiomis kaip Vašingtono universitetas, Cote d'Azur universitetas ir Paryžiaus Saclay universitetas, jo tyrimai apima daugybę disciplinų, įskaitant farmakologiją ir farmaciją, ląstelių biologiją, neuromokslus ir neurologiją, biochemiją ir molekulinę biologiją bei fiziologiją. Šios sritys yra labai svarbios norint suprasti pagrindinius gyvenimo procesus, ligų mechanizmus ir naujų vaistų kūrimą. Jo darbas davė reikšmingų rezultatų pagrindinių mokslų srityje ir siūlo svarbias teorines ir praktines medicinos ir klinikinės praktikos rekomendacijas. Tai pabrėžia jo išskirtinius gebėjimus ir didelę įtaką tarpdisciplininiams tyrimams. Djillani, Alaeddine yra nurodytas nuorodoje [1].
