|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ PE 22-28 Struktura
Zdroj: PubChem |
Sekvence: GVSWGLR vzorec 35CHNO55Molekulární 11: 9 Molekulová hmotnost: 773,9 g/mol Číslo CAS：1801959-12-5 PubChem CID: 165437303 Synonyma: PE 22-28 (acetát) |
▎ PE 22-28 Výzkum
Jaké je pozadí výzkumu PE 22-28?
Výzkum PE 22-28 vznikl ze zkoumání terapeutických cílů pro depresi. V roce 2006 byl protein TREK-1 identifikován jako potenciální cíl pro léčbu deprese. Studie ukázaly, že delece genu TREK-1 u myší zvýšila účinnost neurotransmise serotoninu, učinila je odolnými vůči depresi a významně snížila hladiny kortikosteronu ve stresu, což naznačuje, že inhibice tohoto kanálu by mohla být použita pro léčbu deprese. Následný výzkum zjistil, že protein Sortilin reguluje aktivitu kanálu TREK-1 a Sortilin a TREK-1 jsou vysoce exprimovány v oblastech mozku spojených s depresí, což poskytuje směr pro vývoj antidepresiv.
Na tomto pozadí vědci v roce 2010 navrhli peptid Spadin (PE 12-28), aby otestovali jeho regulaci kanálu TREK-1 a antidepresivní potenciál. Prostřednictvím hloubkových studií na krátkých analogech Spadinu byl v roce 2017 úspěšně syntetizován 7-aminokyselinový peptid PE 22-28 (Mini-Spadin). Jeho cesta výzkumu a vývoje představuje neustálé hledání účinných inhibitorů kanálu TREK-1 pro léčbu deprese.
Jaký je mechanismus účinku PE 22-28?
Efekty na kanálu TREK-1
Vysoká specificita a afinita: Studie in vitro využívající techniky patch-clamp na buňkách hTREK-1/HEK ukázaly, že PE 22-28 vykazuje lepší specificitu a afinitu ke kanálu TREK-1 ve srovnání se Spadinem. Konkrétně, PE 22-28 má IC50 (poloviční maximální inhibiční koncentrace) 0,12 nM, zatímco Spadin má IC50 40-60 nM. To naznačuje, že PE 22-28 se může efektivněji vázat na kanál TREK-1, a tím regulovat jeho funkci [1].
Regulace aktivity kanálu: Za stejných experimentálních podmínek studie ukázaly, že různé modifikace na N nebo C konci PE 22-28 mohou udržovat nebo eliminovat aktivitu kanálu TREK-1 bez ovlivnění jeho afinity ke kanálu TREK-1. To naznačuje, že aktivitu kanálu TREK-1 lze přesně regulovat modifikací konců PE 22-28, což poskytuje směr pro další optimalizaci jeho terapeutických účinků. Například specifické modifikace mohou zvýšit jeho inhibiční účinek na kanál, a tím účinněji regulovat související nervové signální dráhy [1].
Účinky v modelech antidepresivního chování in vivo
Test nuceného plavání: V testu nuceného plavání, modelu depresivního chování, myši léčené PE 22-28 a jeho deriváty vykazovaly významné snížení doby nehybnosti. Doba nehybnosti je důležitým ukazatelem chování podobného depresi u myší; snížená doba imobility ukazuje na zmírnění chování podobného depresi, což naznačuje, že PE 22-28 a jeho deriváty mohou zlepšit chování související s depresí in vivo a mají antidepresivní aktivitu [1].
Test krmení potlačeným novostí: V testu krmení potlačeným novostí po 4 dnech subchronické léčby PE 22-28 významně snížil latenci myší ke konzumaci potravinových pelet. Test krmení potlačeným novostí odráží stavy úzkosti a deprese u myší; zkrácená latence indikuje úlevu od úzkosti a deprese, což dále potvrzuje antidepresivní účinek PE 22-28 in vivo [1].
Obrázek 1 Spadin-analogová specificita. (A–D) PE 22-28 byl použit jako reprezentativní peptid pro testování specifičnosti spadin-analogů oproti jiným K2P kanálům, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) a TASK-1 (D).
Zdroj:PubMed [1]
Účinky na neurogenezi a synaptogenezi
Indukce neurogeneze: Po pouhých 4 dnech léčby mohou PE 22-28 a jeho analogy indukovat neurogenezi, přičemž zvláště významný účinek vykazuje G/A-PE 22-28. Neurogeneze je zásadní pro udržení normální funkce nervového systému a zvládání duševních poruch a pacienti s depresí často vykazují narušenou neurogenezi. PE 22-28 může podporovat neurogenezi, pomáhá opravit poškozené nervové funkce a zlepšit příznaky deprese [1].
Zesílení synaptogeneze: V myších kortikálních neuronech PE 22-28 a jeho deriváty zesilují synaptogenezi, jak bylo měřeno zvýšenými hladinami exprese PSD-95 (postsynaptický protein 95). Zvýšená exprese PSD-95 indikuje zvýšenou synaptickou kvantitu nebo funkci. Posílení synaptogeneze může zlepšit přenos informací mezi neurony a optimalizovat funkci nervového okruhu, což má velký význam pro zmírnění symptomů deprese [1].
Vyšší doba působení: Ve srovnání se Spadinem se doba působení PE 22-28 a jeho analogů výrazně zlepšila, ze 7 hodin u Spadinu na 23 hodin. Delší trvání účinku umožňuje PE 22-28 stabilněji regulovat kanál TREK-1 a podporovat neurogenezi a synaptogenezi in vivo, čímž účinněji udržuje antidepresivní účinky, snižuje frekvenci dávkování a zlepšuje komplianci pacienta [1].
Jaké jsou aplikace PE 22-28?
Antidepresivní účinky: Deprese je duševní porucha postihující mnoho lidí po celém světě a stávající antidepresiva trpí opožděným nástupem a závažnými vedlejšími účinky. PE 22-28 a jeho deriváty mají významný potenciál v léčbě deprese. Studie ukázaly, že v modelech depresivního chování, jako je test nuceného plavání, myši léčené analogy Spadin (včetně PE 22-28) vykazovaly významně sníženou dobu nehybnosti, což ukazuje na zlepšené chování související s depresí. V testu krmení potlačeným novostí po 4 dnech subchronické léčby PE 22-28 významně snížil latenci ke konzumaci potravinových pelet, což dále potvrdilo zmírnění symptomů deprese. Po pouhých 4 dnech léčby mohou PE 22-28 a jeho analogy vyvolat neurogenezi, přičemž G/A-PE 22-28 vykazuje výrazný účinek. V myších kortikálních neuronech také zesilují synaptogenezi, jak bylo měřeno zvýšenou expresí PSD-95. Ve srovnání s předchozím endogenním peptidem Spadin s antidepresivní aktivitou vykazuje PE 22-28 lepší specificitu a afinitu ke kanálu TREK-1 (IC50 0,12 nM vs. 40–60 nM pro Spadin) a výrazně prodlouženou dobu působení [7 až 23 hodin, díky čemuž je léčba deprese PE 28 slibnější ].
Potenciální rozšíření k léčbě onemocnění nervového systému: Vzhledem k pozitivním účinkům PE 22-28 na neurogenezi a synaptogenezi může mít potenciální využití při léčbě jiných onemocnění nervového systému. Patogeneze neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, úzce souvisí s abnormalitami v neurogenezi a synaptické funkci. PE 22-28 může poskytnout nové nápady a metody pro léčbu těchto onemocnění regulací neurogeneze a synaptické plasticity.
Potenciál pro kombinaci s jinou léčbou: Při léčbě deprese nemusí terapie jedním lékem splňovat potřeby všech pacientů. PE 22-28 lze zvážit pro kombinaci se stávajícími antidepresivy, využívající jeho rychlý nástup a pozitivní účinky na neurální plasticitu ke kompenzaci opožděného nástupu tradičních antidepresiv a potenciálně snížit dávky tradičních léků, čímž se sníží vedlejší účinky. Navíc může být kombinován s psychoterapií, jako je kognitivně behaviorální terapie, ke zlepšení symptomů pacienta z hlediska farmakologické i psychologické intervence, čímž se zvýší účinnost léčby.
Závěr
Souhrnně, PE 22-28 má významný aplikační potenciál v lékařské oblasti, v současnosti primárně jako potenciální kandidátní molekula pro léčbu deprese. Může zlepšit chování podobné depresi, navodit neurogenezi a nabízí rychlejší nástup a déletrvající účinky ve srovnání s tradičními antidepresivy.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Djillani, Alaeddine je uznávaným učencem v biologických vědách a lékařských oborech. Ve spolupráci s renomovanými institucemi, jako je University of Washington, Universite Cote d'Azur a Universite Paris Saclay, jeho výzkum pokrývá širokou škálu oborů, včetně farmakologie a farmacie, buněčné biologie, neurověd a neurologie, biochemie a molekulární biologie a fyziologie. Tyto oblasti jsou klíčové pro pochopení základních životních procesů, mechanismů onemocnění a vývoje nových léků. Jeho práce přinesla významné výsledky v základních vědách a nabízí zásadní teoretické a praktické rady pro lékařské aplikace a klinickou praxi. To podtrhuje jeho výjimečné schopnosti a široký vliv v interdisciplinárním výzkumu. Djillani, Alaeddine je uveden v citaci [1].
