|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Štruktúra PE 22-28
Zdroj: PubChem |
Sekvencia: GVSWGLR vzorec 35CHNO55Molekulový 11: 9 Molekulová hmotnosť: 773,9 g/mol Číslo CAS: 1801959-12-5 PubChem CID: 165437303 Synonymá: PE 22-28 (acetát) |
▎ PE 22-28 Výskum
Aké je pozadie výskumu PE 22-28?
Výskum PE 22-28 vznikol zo skúmania terapeutických cieľov pre depresiu. V roku 2006 bol proteín TREK-1 identifikovaný ako potenciálny cieľ liečby depresie. Štúdie ukázali, že vymazanie génu TREK-1 u myší zvýšilo účinnosť neurotransmisie serotonínu, čím sa stali odolnými voči depresii a významne znížili hladiny kortikosterónu pri strese, čo naznačuje, že inhibícia tohto kanála sa môže použiť na liečbu depresie. Následný výskum zistil, že proteín Sortilin reguluje aktivitu kanála TREK-1 a Sortilín a TREK-1 sú vysoko exprimované v oblastiach mozgu spojených s depresiou, čo poskytuje smer pre vývoj antidepresív.
Na tomto pozadí výskumníci v roku 2010 navrhli peptid Spadin (PE 12-28), aby otestovali jeho reguláciu kanála TREK-1 a antidepresívny potenciál. Prostredníctvom hĺbkových štúdií na krátkych analógoch Spadinu bol v roku 2017 úspešne syntetizovaný 7-aminokyselinový peptid PE 22-28 (Mini-Spadin). Jeho cesta výskumu a vývoja predstavuje neustále hľadanie účinných inhibítorov kanála TREK-1 na liečbu depresie.
Aký je mechanizmus účinku PE 22-28?
Efekty na kanáli TREK-1
Vysoká špecifickosť a afinita: Štúdie in vitro využívajúce techniky patch-clamp na bunkách hTREK-1/HEK ukázali, že PE 22-28 vykazuje lepšiu špecifickosť a afinitu ku kanálu TREK-1 v porovnaní s Spadinom. Konkrétne, PE 22-28 má IC50 (polovičná maximálna inhibičná koncentrácia) 0,12 nM, zatiaľ čo Spadin má IC50 40 až 60 nM. To naznačuje, že PE 22-28 sa môže efektívnejšie viazať na kanál TREK-1, čím reguluje jeho funkciu [1].
Regulácia aktivity kanála: Za rovnakých experimentálnych podmienok štúdie ukázali, že rôzne modifikácie na N alebo C konci PE 22-28 môžu zachovať alebo eliminovať aktivitu kanála TREK-1 bez ovplyvnenia jeho afinity ku kanálu TREK-1. To naznačuje, že aktivitu kanála TREK-1 možno presne regulovať modifikáciou koncov PE 22-28, čo poskytuje smer pre ďalšiu optimalizáciu jeho terapeutických účinkov. Napríklad špecifické modifikácie môžu zvýšiť jeho inhibičný účinok na kanál, čím účinnejšie regulujú súvisiace nervové signálne dráhy [1].
Účinky v modeloch správania antidepresív in vivo
Test núteného plávania: V teste núteného plávania, modeli depresívneho správania, myši liečené PE 22-28 a jeho derivátmi vykazovali významné skrátenie času imobility. Čas nehybnosti je dôležitým indikátorom správania podobného depresii u myší; znížená doba imobility naznačuje zmiernenie správania podobného depresii, čo naznačuje, že PE 22-28 a jeho deriváty môžu zlepšiť správanie súvisiace s depresiou in vivo a majú antidepresívnu aktivitu [1].
Test kŕmenia s potlačením novosti: V teste kŕmenia s potlačením novosti po 4 dňoch subchronickej liečby PE 22-28 významne znížil latenciu myší konzumovať potravinové pelety. Test kŕmenia s potlačením novosti odráža stavy úzkosti a depresie u myší; skrátená latencia naznačuje úľavu od úzkosti a depresie, čo ďalej potvrdzuje antidepresívny účinok PE 22-28 in vivo [1].
Obrázok 1 Špecifickosť analógu Spadin. (A–D) PE 22-28 sa použil ako reprezentatívny peptid na testovanie špecificity spadin-analógov oproti iným K2P kanálom, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) a TASK-1 (D).
Zdroj:PubMed [1]
Účinky na neurogenézu a synaptogenézu
Indukcia neurogenézy: Už po 4 dňoch liečby môže PE 22-28 a jeho analógy indukovať neurogenézu, pričom G/A-PE 22-28 vykazuje obzvlášť významný účinok. Neurogenéza je rozhodujúca pre udržanie normálnej funkcie nervového systému a zvládanie duševných porúch a pacienti s depresiou často vykazujú narušenú neurogenézu. PE 22-28 môže podporovať neurogenézu, pomáha opraviť poškodené nervové funkcie a zlepšiť symptómy depresie [1].
Zosilnenie synaptogenézy: V myších kortikálnych neurónoch PE 22-28 a jeho deriváty zosilňujú synaptogenézu, ako bolo merané zvýšenými hladinami expresie PSD-95 (postsynaptická hustota proteínu 95). Zvýšená expresia PSD-95 naznačuje zvýšenú synaptickú kvantitu alebo funkciu. Posilnenie synaptogenézy môže zlepšiť prenos informácií medzi neurónmi a optimalizovať funkciu nervového okruhu, čo má veľký význam pre zmiernenie symptómov depresie [1].
Vynikajúce trvanie účinku: V porovnaní so Spadinom sa trvanie účinku PE 22-28 a jeho analógov výrazne zlepšilo, zo 7 hodín pre Spadin na 23 hodín. Dlhšie trvanie účinku umožňuje PE 22-28 stabilnejšie regulovať kanál TREK-1 a podporovať neurogenézu a synaptogenézu in vivo, čím efektívnejšie udržiava antidepresívne účinky, znižuje frekvenciu dávkovania a zlepšuje komplianciu pacienta [1].
Aké sú aplikácie PE 22-28?
Antidepresívne účinky: Depresia je duševná porucha, ktorá postihuje množstvo ľudí na celom svete a existujúce antidepresíva trpia oneskoreným nástupom a závažnými vedľajšími účinkami. PE 22-28 a jeho deriváty majú významný potenciál v liečbe depresie. Štúdie ukázali, že v modeloch depresie, ako je test núteného plávania, myši liečené analógmi Spadin (vrátane PE 22-28) vykazovali významne zníženú dobu nehybnosti, čo naznačuje zlepšené správanie súvisiace s depresiou. V teste kŕmenia potlačeným novotou, po 4 dňoch subchronickej liečby, PE 22-28 významne znížil latenciu konzumácie potravinových peliet, čo ďalej potvrdilo jeho zmiernenie depresívnych symptómov. Už po 4 dňoch liečby môže PE 22-28 a jeho analógy indukovať neurogenézu, pričom G/A-PE 22-28 vykazuje výrazný účinok. V myších kortikálnych neurónoch tiež zvyšujú synaptogenézu, ako sa meria zvýšenou expresiou PSD-95. V porovnaní s predchádzajúcim endogénnym peptidom Spadin s antidepresívnou aktivitou vykazuje PE 22-28 lepšiu špecifickosť a afinitu ku kanálu TREK-1 (IC50 0,12 nM oproti 40–60 nM pre Spadin) a výrazne predĺžené trvanie účinku [7 až 23 hodín, vďaka čomu je liečba depresie PE 28 sľubnejšia ].
Potenciálne rozšírenie pri liečbe chorôb nervového systému: Vzhľadom na pozitívne účinky PE 22-28 na neurogenézu a synaptogenézu môže mať potenciálne využitie pri liečbe iných chorôb nervového systému. Patogenéza neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, úzko súvisí s abnormalitami v neurogenéze a synaptickej funkcii. PE 22-28 môže poskytnúť nové nápady a metódy na liečbu týchto chorôb reguláciou neurogenézy a synaptickej plasticity.
Potenciál pre kombináciu s inou liečbou: Pri liečbe depresie nemusí terapia jedným liekom spĺňať potreby všetkých pacientov. PE 22-28 možno zvážiť pre kombináciu s existujúcimi antidepresívami, využívajúc jeho rýchly nástup a pozitívne účinky na neurálnu plasticitu na kompenzáciu oneskoreného nástupu tradičných antidepresív a potenciálne zníženie dávok tradičných liekov, čím sa znížia vedľajšie účinky. Okrem toho sa môže kombinovať s psychoterapiou, ako je kognitívna behaviorálna terapia, aby sa zlepšili symptómy pacienta z hľadiska farmakologickej aj psychologickej intervencie, čím sa zvýši účinnosť liečby.
Záver
Stručne povedané, PE 22-28 má významný aplikačný potenciál v lekárskej oblasti, v súčasnosti predovšetkým ako potenciálna kandidátska molekula na liečbu depresie. Dokáže zlepšiť správanie podobné depresii, navodiť neurogenézu a ponúka rýchlejší nástup a dlhšie trvajúce účinky v porovnaní s tradičnými antidepresívami.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Djillani, Alaeddine je uznávaným odborníkom v biologických vedách a lekárskych odboroch. V spolupráci s renomovanými inštitúciami, ako sú University of Washington, Universite Cote d'Azur a Universite Paris Saclay, jeho výskum zahŕňa širokú škálu disciplín vrátane farmakológie a farmácie, bunkovej biológie, neurovedy a neurológie, biochémie a molekulárnej biológie a fyziológie. Tieto oblasti sú kľúčové pre pochopenie základných životných procesov, mechanizmov chorôb a vývoja nových liekov. Jeho práca priniesla významné výsledky v základných vedách a ponúka dôležité teoretické a praktické rady pre medicínske aplikácie a klinickú prax. To podčiarkuje jeho výnimočné schopnosti a široký vplyv v interdisciplinárnom výskume. Djillani, Alaeddine je uvedený v citácii [1].
