|
1 հավաքածու (10 սրվակ)
| Քանակ: | |
|---|---|
▎ PE 22-28 կառուցվածք
Աղբյուր՝ PubChem |
Հաջորդականությունը՝ GVSWGLR Մոլեկուլային բանաձև՝ C 35H 55N 11O9 Մոլեկուլային քաշը՝ 773.9 գ/մոլ CAS համարը՝ 1801959-12-5 PubChem CID՝ 165437303 Հոմանիշներ՝ PE 22-28 (ացետատ) |
▎ PE 22-28 հետազոտություն
Ո՞րն է PE 22-28-ի հետազոտական նախապատմությունը:
PE 22-28-ի վերաբերյալ հետազոտությունը ծագել է դեպրեսիայի համար բուժական թիրախների ուսումնասիրությունից: 2006 թվականին TREK-1 սպիտակուցը ճանաչվեց որպես դեպրեսիայի բուժման պոտենցիալ թիրախ: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ մկների մոտ TREK-1 գենի ջնջումը մեծացրել է սերոտոնինի նեյրոհաղորդման արդյունավետությունը՝ դարձնելով նրանց դիմացկուն դեպրեսիայի նկատմամբ և զգալիորեն նվազեցրել է կորտիկոստերոնի մակարդակը սթրեսի ժամանակ, ինչը ցույց է տալիս, որ այս ալիքի արգելակումը կարող է օգտագործվել դեպրեսիայի բուժման համար: Հետագա հետազոտությունները պարզեցին, որ Sortilin սպիտակուցը կարգավորում է TREK-1 ալիքի ակտիվությունը, իսկ Sortilin-ը և TREK-1-ը բարձր արտահայտված են դեպրեսիայի հետ կապված ուղեղի շրջաններում՝ ապահովելով հակադեպրեսանտ դեղամիջոցների զարգացման ուղղություն:
Այս ֆոնի վրա հետազոտողները 2010 թվականին նախագծեցին Spadin (PE 12-28) պեպտիդը՝ փորձարկելու համար TREK-1 ալիքի կարգավորումը և հակադեպրեսանտային ներուժը: Spadin-ի կարճ անալոգների վերաբերյալ խորը ուսումնասիրությունների միջոցով 7-ամինաթթու PE 22-28 (Mini-Spadin) պեպտիդը հաջողությամբ սինթեզվեց 2017 թվականին: Նրա հետազոտական և զարգացման ճանապարհորդությունը ներկայացնում է TREK-1 ալիքի արդյունավետ արգելակիչների շարունակական որոնում դեպրեսիայի բուժման համար:
Ո՞րն է PE 22-28-ի գործողության մեխանիզմը:
Էֆեկտներ TREK-1 ալիքի վրա
Բարձր սպեցիֆիկություն և հարաբերակցություն. In vitro ուսումնասիրությունները, որոնք օգտագործում են hTREK-1/HEK բջիջների վրա կարկատման սեղմման տեխնիկան, ցույց են տվել, որ PE 22-28-ն ավելի լավ յուրահատկություն և կապ է ցուցաբերում TREK-1 ալիքի նկատմամբ՝ համեմատած Spadin-ի հետ: Մասնավորապես, PE 22-28-ն ունի IC50 (կես առավելագույն արգելակող կոնցենտրացիան) 0,12 նՄ, մինչդեռ Սպադինը ունի IC50 40-60 նՄ: Սա ցույց է տալիս, որ PE 22-28-ը կարող է ավելի արդյունավետ կերպով միանալ TREK-1 ալիքին՝ դրանով իսկ կարգավորելով նրա գործառույթը [1].
Կապուղու գործունեության կարգավորում. Միևնույն փորձարարական պայմաններում ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ PE 22-28-ի N կամ C վերջնամասում տարբեր փոփոխությունները կարող են պահպանել կամ վերացնել TREK-1 ալիքի ակտիվությունը՝ առանց ազդելու TREK-1 ալիքի հետ կապված դրա հետ: Սա ենթադրում է, որ TREK-1 ալիքի ակտիվությունը կարող է ճշգրտորեն կարգավորվել՝ փոփոխելով PE 22-28-ի վերջավորությունը՝ ուղղություն ապահովելով դրա թերապևտիկ ազդեցությունների հետագա օպտիմալացման համար: Օրինակ՝ հատուկ փոփոխությունները կարող են ուժեղացնել դրա արգելակող ազդեցությունը ալիքի վրա՝ դրանով իսկ ավելի արդյունավետ կերպով կարգավորելով հարակից նյարդային ազդանշանային ուղիները [1].
Էֆեկտները In Vivo հակադեպրեսանտ վարքի մոդելներում
Հարկադիր լողալու թեստում, դեպրեսիայի վարքագծի մոդելում, PE 22-28-ով և դրա ածանցյալներով բուժված մկները ցույց են տվել անշարժության ժամանակի զգալի կրճատում: Անշարժության ժամանակը մկների մոտ դեպրեսիայի նման վարքի կարևոր ցուցանիշ է. անշարժության կրճատված ժամանակը ցույց է տալիս դեպրեսիայի նման վարքագծի մեղմացում՝ ենթադրելով, որ PE 22-28-ը և նրա ածանցյալները կարող են բարելավել դեպրեսիայի հետ կապված վարքը in vivo-ում և ունենալ հակադեպրեսանտային ակտիվություն [1].
Նորույթների ճնշված կերակրման թեստ. 4 օրվա ենթաքրոնիկ բուժումից հետո նորույթով ճնշված կերակրման թեստում PE 22-28-ը զգալիորեն նվազեցրեց մկների կողմից սննդի գնդիկները սպառելու ձգձգումը: Նորույթով ճնշված կերակրման թեստը արտացոլում է մկների անհանգստության և դեպրեսիայի վիճակները. կրճատված լատենտությունը ցույց է տալիս անհանգստության և դեպրեսիայի թեթևացում՝ հետագայում հաստատելով PE 22-28-ի հակադեպրեսանտ ազդեցությունը in vivo [1].
Նկար 1 Spadin-անալոգային առանձնահատկությունը: (A–D) PE 22-28-ն օգտագործվել է որպես ներկայացուցչական պեպտիդ՝ սպադին-անալոգների առանձնահատկությունն այլ K2P ալիքների՝ TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) և TASK-1 (D) սպեցիֆիկությունը ստուգելու համար:
Աղբյուր՝ PubMed [1]
Ազդեցություն նեյրոգենեզի և սինապտոգենեզի վրա
Նեյրոգենեզի ինդուկցիա. Ընդամենը 4 օր բուժումից հետո PE 22-28-ը և նրա անալոգները կարող են առաջացնել նեյրոգենեզ, իսկ G/A-PE 22-28-ը ցույց է տալիս հատկապես նշանակալի ազդեցություն: Նյարդոգենեզը շատ կարևոր է նյարդային համակարգի նորմալ գործառույթը պահպանելու և հոգեկան խանգարումներին դիմակայելու համար, իսկ դեպրեսիայով հիվանդները հաճախ ունենում են խանգարված նեյրոգենեզ: PE 22-28-ը կարող է խթանել նեյրոգենեզը՝ օգնելով վերականգնել վնասված նյարդային ֆունկցիաները և բարելավել դեպրեսիվ ախտանիշները [1].
Սինապտոգենեզի բարելավում. մկների կեղևային նեյրոններում PE 22-28-ը և նրա ածանցյալները ուժեղացնում են սինապտոգենեզը, որը չափվում է PSD-95-ի արտահայտման մակարդակի բարձրացմամբ (հետսինապտիկ խտության սպիտակուց 95): PSD-95 արտահայտության ավելացումը ցույց է տալիս ուժեղացված սինապտիկ քանակություն կամ ֆունկցիա: Սինապտոգենեզի ուժեղացումը կարող է բարելավել նեյրոնների միջև տեղեկատվության փոխանցումը և օպտիմալացնել նյարդային շղթայի գործառույթը, ինչը մեծ նշանակություն ունի դեպրեսիվ ախտանիշները մեղմելու համար [1].
Գործողության գերազանց տևողություն. Spadin-ի համեմատությամբ, PE 22-28-ի և նրա անալոգների գործողության տևողությունը զգալիորեն բարելավվել է՝ 7 ժամից Spadin-ի համար մինչև 23 ժամ: Գործողության ավելի երկար տեւողությունը թույլ է տալիս PE 22-28-ին ավելի կայուն կարգավորել TREK-1 ալիքը և խթանել նեյրոգենեզը և սինապտոգենեզը in vivo, դրանով իսկ ավելի արդյունավետորեն պահպանելով հակադեպրեսանտ ազդեցությունները, նվազեցնելով դեղաչափերի հաճախականությունը և բարելավելով հիվանդի համապատասխանությունը [1].
Որո՞նք են PE 22-28-ի կիրառությունները:
Հակադեպրեսանտ ազդեցություններ. Դեպրեսիան հոգեկան խանգարում է, որն ազդում է բազմաթիվ մարդկանց վրա ամբողջ աշխարհում, և առկա հակադեպրեսանտները տառապում են ուշացումով և ծանր կողմնակի ազդեցություններով: PE 22-28-ը և դրա ածանցյալները զգալի ներուժ ունեն դեպրեսիայի բուժման մեջ: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ դեպրեսիայի վարքագծի մոդելներում, ինչպիսին է ստիպողաբար լողալու թեստը, մկները, որոնք բուժվել են Spadin-անալոգներով (ներառյալ PE 22-28) ցույց են տվել զգալիորեն կրճատված անշարժության ժամանակը, ինչը ցույց է տալիս դեպրեսիայի հետ կապված բարելավված վարքագիծը: Նորույթով ճնշված կերակրման թեստում, ենթաքրոնիկ բուժումից 4 օր հետո, PE 22-28-ը զգալիորեն նվազեցրեց սննդի գնդիկները սպառելու ուշացումը՝ հետագայում հաստատելով դեպրեսիվ ախտանիշների մեղմացումը: Ընդամենը 4 օր բուժումից հետո PE 22-28-ը և նրա անալոգները կարող են առաջացնել նեյրոգենեզ, ընդ որում G/A-PE 22-28-ը ցույց է տալիս ակնառու ազդեցություն: Մկների կեղևային նեյրոններում նրանք նաև ուժեղացնում են սինապտոգենեզը, որը չափվում է PSD-95 արտահայտվածության բարձրացմամբ: Համեմատած հակադեպրեսանտային ակտիվությամբ նախորդ էնդոգեն պեպտիդ Spadin-ի հետ, PE 22-28-ն ավելի լավ յուրահատկություն և մերձություն է ցուցաբերում TREK-1 ալիքի համար (IC50 0,12 nM ընդդեմ 40-60 nM Spadin-ի համար) և զգալիորեն երկարացնելով բուժման տևողությունը 232 ժամից 7-ից մինչև 7-ից մինչև PE: [1].
Նյարդային համակարգի հիվանդությունների բուժման հնարավոր ընդլայնում. Հաշվի առնելով PE 22-28-ի դրական ազդեցությունը նեյրոգենեզի և սինապտոգենեզի վրա, այն կարող է պոտենցիալ կիրառություն ունենալ նյարդային համակարգի այլ հիվանդությունների բուժման մեջ: Նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների պաթոգենեզը, ինչպիսիք են Ալցհեյմերի հիվանդությունը և Պարկինսոնի հիվանդությունը, սերտորեն կապված են նեյրոգենեզի և սինապտիկ ֆունկցիայի աննորմալությունների հետ: PE 22-28-ը կարող է նոր գաղափարներ և մեթոդներ տրամադրել այս հիվանդությունների բուժման համար՝ կարգավորելով նեյրոգենեզը և սինապտիկ պլաստիկությունը:
Այլ բուժումների հետ համակցման հնարավորություն. դեպրեսիայի բուժման ժամանակ մեկ դեղորայքային թերապիան կարող է չբավարարել բոլոր հիվանդների կարիքները: PE 22-28-ը կարելի է դիտարկել գոյություն ունեցող հակադեպրեսանտների հետ համակցվելու համար՝ օգտագործելով դրա արագ սկիզբը և դրական ազդեցությունը նյարդային պլաստիկության վրա՝ փոխհատուցելու ավանդական հակադեպրեսանտների ուշացումը և պոտենցիալ նվազեցնելու ավանդական դեղամիջոցների չափաբաժինները՝ դրանով իսկ նվազեցնելով կողմնակի ազդեցությունները: Բացի այդ, այն կարող է զուգակցվել հոգեթերապիայի հետ, ինչպիսին է ճանաչողական վարքային թերապիան՝ բարելավելու հիվանդի ախտանիշները ինչպես դեղաբանական, այնպես էլ հոգեբանական միջամտության տեսանկյունից՝ բարձրացնելով բուժման արդյունավետությունը:
Եզրակացություն
Ամփոփելով, PE 22-28-ն ունի զգալի կիրառման ներուժ բժշկական ոլորտում, ներկայումս հիմնականում որպես դեպրեսիայի բուժման պոտենցիալ թեկնածու մոլեկուլ: Այն կարող է բարելավել դեպրեսիայի նման վարքագիծը, առաջացնել նեյրոգենեզ և առաջարկում է ավելի արագ սկիզբ և ավելի երկարատև ազդեցություն՝ համեմատած ավանդական հակադեպրեսանտների հետ:
Հեղինակի մասին
Վերոհիշյալ նյութերը բոլորը հետազոտված, խմբագրված և կազմված են Cocer Peptides-ի կողմից։
Գիտական հանդես Հեղինակ
Ջիլանի, Ալաեդդինը կյանքի գիտությունների և բժշկական ոլորտների ականավոր գիտնական է: Համագործակցելով հայտնի հաստատությունների հետ, ինչպիսիք են Վաշինգտոնի համալսարանը, Լազուրի ափը և Փարիզի Սաքլեյը, նրա հետազոտությունն ընդգրկում է մի շարք առարկաներ, այդ թվում՝ դեղաբանություն և դեղագործություն, բջջային կենսաբանություն, նյարդաբանություն և նյարդաբանություն, կենսաքիմիա և մոլեկուլային կենսաբանություն և ֆիզիոլոգիա: Այս ոլորտները կարևոր նշանակություն ունեն կյանքի հիմնարար գործընթացները, հիվանդության մեխանիզմները և նոր դեղամիջոցների մշակումը հասկանալու համար: Նրա աշխատանքը նշանակալի արդյունքներ է տվել հիմնարար գիտություններում և առաջարկում է կենսական տեսական և գործնական ուղեցույց բժշկական կիրառությունների և կլինիկական պրակտիկայի համար: Սա ընդգծում է նրա բացառիկ կարողությունը և լայն ազդեցությունը միջառարկայական հետազոտություններում: Djillani, Alaeddine-ը նշված է հղումում [1]:
