PE 22-28 10 mg

▎ PE 22-28 Struktūra

▎ PE 22-28 Pētījumi

Kāds ir PE 22-28 izpētes fons?  

Pētījumi par PE 22-28 radās depresijas terapeitisko mērķu izpētē. 2006. gadā TREK-1 proteīns tika identificēts kā potenciāls depresijas ārstēšanas mērķis. Pētījumi parādīja, ka TREK-1 gēna dzēšana pelēm uzlaboja serotonīna neirotransmisijas efektivitāti, padarot tās izturīgas pret depresiju un ievērojami samazināja kortikosterona līmeni stresa apstākļos, norādot, ka šī kanāla inhibēšanu var izmantot depresijas ārstēšanai. Turpmākie pētījumi atklāja, ka Sortilin proteīns regulē TREK-1 kanāla aktivitāti, un Sortilin un TREK-1 ir ļoti izteikti smadzeņu reģionos, kas saistīti ar depresiju, nodrošinot virzienu antidepresantu zāļu izstrādei.  

Uz šī fona pētnieki 2010. gadā izstrādāja peptīdu Spadin (PE 12-28), lai pārbaudītu tā TREK-1 kanāla regulējumu un antidepresantu potenciālu. Veicot padziļinātus pētījumus par īsajiem Spadin analogiem, 7 aminoskābju peptīds PE 22-28 (Mini-Spadin) tika veiksmīgi sintezēts 2017. gadā. Tā izpētes un attīstības ceļojums ir nepārtraukta efektīva TREK-1 kanāla inhibitoru meklēšana depresijas ārstēšanai.  

Kāds ir PE 22-28 darbības mehānisms?

Ietekme uz TREK-1 kanālu  

Augsta specifika un afinitāte: In vitro pētījumi, izmantojot hTREK-1/HEK šūnu plākstera skavām metodes, parādīja, ka PE 22-28 uzrāda labāku specifiskumu un afinitāti pret TREK-1 kanālu, salīdzinot ar Spadin. Konkrēti, PE 22-28 IC₅₀ (puse no maksimālās inhibējošās koncentrācijas) ir 0,12 nM, savukārt Spadin IC5₀ ir 40–60 nM. Tas norāda, ka PE 22-28 var efektīvāk saistīties ar TREK-1 kanālu, tādējādi regulējot tā darbību ^[1].  

Kanāla aktivitātes regulēšana: tādos pašos eksperimentālos apstākļos pētījumi ir parādījuši, ka dažādas modifikācijas PE 22-28 N vai C galā var saglabāt vai novērst TREK-1 kanāla aktivitāti, neietekmējot tā afinitāti pret TREK-1 kanālu. Tas liek domāt, ka TREK-1 kanāla aktivitāti var precīzi regulēt, modificējot PE 22-28 galus, nodrošinot virzienu tā terapeitiskās iedarbības turpmākai optimizēšanai. Piemēram, specifiskas modifikācijas var pastiprināt tā inhibējošo iedarbību uz kanālu, tādējādi efektīvāk regulējot saistītos neironu signalizācijas ceļus ^[1].  

Ietekme in vivo antidepresantu uzvedības modeļos

Piespiedu peldēšanas tests: Piespiedu peldēšanas testā, depresijas uzvedības modelī, pelēm, kas tika ārstētas ar PE 22-28 un tā atvasinājumiem, tika konstatēts ievērojams nekustīguma laika samazinājums. Nekustīguma laiks ir svarīgs depresijai līdzīgas uzvedības rādītājs pelēm; Samazināts nekustīguma laiks liecina par depresijai līdzīgas uzvedības mazināšanu, kas liecina, ka PE 22-28 un tā atvasinājumi var uzlabot ar depresiju saistītu uzvedību in vivo un tiem piemīt antidepresantu aktivitāte ^[1].  

Jaunuma nomāktas barošanas tests: novājinātas barošanas testā pēc 4 dienu ilgas subhroniskas ārstēšanas PE 22-28 ievērojami samazināja peļu latentumu, lai patērētu pārtikas granulas. Jaunuma nomāktas barošanas tests atspoguļo nemieru un depresijas stāvokļus pelēm; saīsināts latentums norāda uz trauksmes un depresijas mazināšanos, vēl vairāk apstiprinot PE 22-28 antidepresantu iedarbību in vivo ^[1].

1. attēls Spadina analoga specifika. (A–D) PE 22-28 tika izmantots kā reprezentatīvais peptīds, lai pārbaudītu spadin-analogu specifiku salīdzinājumā ar citiem K2P kanāliem, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) un TASK-1 (D).

Avots: PubMed ^[1]

Ietekme uz neiroģenēzi un sinaptoģenēzi

Neiroģenēzes indukcija: jau pēc 4 ārstēšanas dienām PE 22-28 un tā analogi var izraisīt neiroģenēzi, un G/A-PE 22-28 uzrāda īpaši nozīmīgu efektu. Neiroģenēze ir ļoti svarīga, lai uzturētu normālu nervu sistēmas darbību un tiktu galā ar garīgiem traucējumiem, un depresijas pacientiem bieži ir traucēta neiroģenēze. PE 22-28 var veicināt neiroģenēzi, palīdzot atjaunot bojātās nervu funkcijas un uzlabot depresijas simptomus ^[1].  

Sinaptoģenēzes uzlabošana: Peļu garozas neironos PE 22-28 un tā atvasinājumi uzlabo sinaptoģenēzi, ko mēra ar paaugstinātu PSD-95 (postsinaptiskā blīvuma proteīna 95) ekspresijas līmeni. Paaugstināta PSD-95 ekspresija norāda uz uzlabotu sinaptisko daudzumu vai funkciju. Sinaptoģenēzes uzlabošana var uzlabot informācijas pārraidi starp neironiem un optimizēt neironu ķēdes darbību, kam ir liela nozīme depresijas simptomu mazināšanā ^[1].  

Izcils darbības ilgums: salīdzinot ar Spadin, PE 22-28 un tā analogu darbības ilgums ir ievērojami uzlabots, pagarinot no 7 stundām Spadin līdz 23 stundām. Ilgāks darbības ilgums ļauj PE 22-28 stabilāk regulēt TREK-1 kanālu un veicināt neiroģenēzi un sinaptoģenēzi in vivo, tādējādi efektīvāk saglabājot antidepresantu iedarbību, samazinot dozēšanas biežumu un uzlabojot pacienta atbilstību ^[1].  

Kādi ir PE 22-28 pielietojumi?  

Antidepresantu iedarbība: Depresija ir garīgs traucējums, kas skar daudzus cilvēkus visā pasaulē, un esošie antidepresanti cieš no aizkavētas parādīšanās un smagām blakusparādībām. PE 22-28 un tā atvasinājumiem ir ievērojams potenciāls depresijas ārstēšanā. Pētījumi ir parādījuši, ka depresijas uzvedības modeļos, piemēram, piespiedu peldēšanas testā, pelēm, kas tika ārstētas ar Spadin analogiem (tostarp PE 22-28), bija ievērojami samazināts nekustīguma laiks, kas liecina par uzlabotu ar depresiju saistītu uzvedību. Jaunuma nomāktas barošanas testā pēc 4 dienu ilgas subhroniskas ārstēšanas PE 22-28 ievērojami samazināja latentumu, lai patērētu pārtikas granulas, vēl vairāk apstiprinot depresijas simptomu mazināšanu. Jau pēc 4 ārstēšanas dienām PE 22-28 un tā analogi var izraisīt neiroģenēzi, un G/A-PE 22-28 uzrāda ievērojamu efektu. Peļu garozas neironos tie arī uzlabo sinaptoģenēzi, ko mēra ar palielinātu PSD-95 ekspresiju. Salīdzinājumā ar iepriekšējo endogēno peptīdu Spadin ar antidepresantu aktivitāti, PE 22-28 uzrāda labāku specifiskumu un afinitāti pret TREK-1 kanālu (IC₅₀ 0,12 nM pret 40-60 nM Spadin) un ievērojami pagarinātu darbības laiku no 7 līdz 21 stundām, padarot depresiju par vairāk nekā 222 stundām ^..

Iespējamā paplašināšanās līdz nervu sistēmas slimību ārstēšanai: ņemot vērā PE 22-28 pozitīvo ietekmi uz neiroģenēzi un sinaptoģenēzi, tam var būt potenciāls pielietojums citu nervu sistēmas slimību ārstēšanā. Neirodeģeneratīvo slimību, piemēram, Alcheimera slimības un Parkinsona slimības, patoģenēze ir cieši saistīta ar neiroģenēzes un sinaptiskās funkcijas novirzēm. PE 22-28 var sniegt jaunas idejas un metodes šo slimību ārstēšanai, regulējot neiroģenēzi un sinaptisko plastiskumu.  

Kombinācijas ar citām ārstēšanas metodēm potenciāls: Depresijas ārstēšanā viena medikamenta terapija var neatbilst visu pacientu vajadzībām. PE 22-28 var apsvērt kombinācijā ar esošajiem antidepresantiem, izmantojot tā ātru sākšanos un pozitīvo ietekmi uz nervu plastiskumu, lai kompensētu tradicionālo antidepresantu aizkavēto sākšanos un, iespējams, samazinātu tradicionālo zāļu devas, tādējādi samazinot blakusparādības. Turklāt to var kombinēt ar psihoterapiju, piemēram, kognitīvās uzvedības terapiju, lai uzlabotu pacienta simptomus gan no farmakoloģiskās, gan psiholoģiskās iejaukšanās viedokļa, uzlabojot ārstēšanas efektivitāti.  

Secinājums  

Rezumējot, PE 22-28 ir ievērojams pielietojuma potenciāls medicīnas jomā, pašlaik galvenokārt kā potenciāla kandidātmolekula depresijas ārstēšanai. Salīdzinot ar tradicionālajiem antidepresantiem, tas var uzlabot depresijai līdzīgu uzvedību, izraisīt neiroģenēzi un piedāvāt ātrāku un ilgstošāku iedarbību.

Par Autoru

Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.

Zinātniskā žurnāla autors

Džillani, Alaedīns ir izcils zinātņu par dzīvību un medicīnas jomā zinātnieks. Sadarbojoties ar tādām slavenām institūcijām kā Vašingtonas Universitāte, Azūra krasta universitāte un Paris Saclay universitāte, viņa pētījumi aptver plašu disciplīnu klāstu, tostarp farmakoloģiju un farmāciju, šūnu bioloģiju, neirozinātnes un neiroloģiju, bioķīmiju un molekulāro bioloģiju un fizioloģiju. Šīs jomas ir ļoti svarīgas, lai izprastu fundamentālos dzīvības procesus, slimību mehānismus un jaunu zāļu izstrādi. Viņa darbs ir devis nozīmīgus rezultātus fundamentālajās zinātnēs un piedāvā svarīgus teorētiskus un praktiskus norādījumus medicīniskiem lietojumiem un klīniskajai praksei. Tas uzsver viņa izcilās spējas un plašo ietekmi starpdisciplinārajos pētījumos. Džillani, Alaedīns ir minēts atsaucē uz atsauci [1].

▎ Attiecīgie citāti

[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S u.c. Saīsinātie Spadin analogi parāda labāku TREK-1 inhibīciju, stabilitāti in vivo un antidepresantu darbību[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.

VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ Tīmekļa vietnē IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAS UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.  

Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.