Аутор Цоцер Пептидес 
пре 18 дана
СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.
Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.
Преглед троструких агониста
Последњих година, са продубљивањем истраживања о патогенези метаболичких болести, развој вишециљних агониста који циљају више хормонских рецептора постао је врућа тема. Ретатрутид је нови троструки агонист инсулинотропног полипептида зависног од глукозе (ГИП), глукагону сличног пептида-1 (ГЛП-1) и рецептора за глукагон (ГЦ).
(1) Физиолошке основе функције хормонских рецептора
ГИП рецептор: ГИП је интестинални хормон који лучи инсулин који луче К ћелије у танком цреву, а ослобађа се брзо након оброка. Након везивања за ГИП рецептор, ГИП стимулише лучење инсулина, а овај стимулативни ефекат је зависан од глукозе, што значи да како ниво глукозе у крви расте, ГИП појачава свој ефекат лучења инсулина, помажући у одржавању стабилних нивоа глукозе у крви. Поред тога, ГИП учествује у регулацији метаболизма липида, утичући на диференцијацију адипоцита и акумулацију липида.
Слика 1. Третман РЕТА или СЕМА смањује телесну тежину и побољшава ниво глукозе у крви наташте.а Пријављени су проценат промена телесне тежине у односу на почетну вредност. б, тежина белог масног ткива епидидима је квантификована на крајњој тачки. ц Глукоза у крви наташте је квантификована на почетку и током студије у назначеним временским тачкама до крајње тачке. д Пријављено је уграђивање тумора или „заузимање тумора“.
ГЛП-1 рецептор: ГЛП-1 луче цревне Л ћелије и такође има инсулинотропни ефекат зависан од глукозе, повећавајући синтезу и ослобађање инсулина, инхибирајући лучење глукагона и смањујући излаз глукозе у јетри. ГЛП-1 такође одлаже пражњење желуца, повећава ситост и на тај начин смањује унос хране. Има заштитне и пролиферативне ефекте на бета ћелије панкреаса, помажући у одржавању функције панкреаса.
3. ГЦ рецептор:
Након везивања за ГЦ рецептор, глукагон првенствено делује на јетру промовишући гликогенолизу и глуконеогенезу, чиме подиже ниво глукозе у крви. У метаболизму липида, промовише липолизу, повећавајући ослобађање и оксидацију масних киселина за енергију. У нормалним физиолошким условима, секреција глукагона је инхибирана када ниво глукозе у крви порасте да би се одржао баланс глукозе.
(2) Предности троструког агонистичког деловања
Као троструки агонист, Ретатрутид може истовремено да активира ова три рецептора, вршећи синергистичке ефекте. Активирајући ГИП и ГЛП-1 рецепторе, појачава лучење инсулина зависно од глукозе, ефикасније снижавајући ниво глукозе у крви. Повећана ситост и одложено пражњење желуца изазвано активацијом ГЛП-1 рецептора, заједно са липолизом коју промовише активација ГЦ рецептора, заједно доприносе контроли тежине. Овај вишециљани механизам деловања обезбеђује свеобухватнију регулацију различитих патофизиолошких процеса повезаних са метаболичким обољењима.
Механизам дејства ретатрутида у метаболичким болестима
Метаболичке болести су класа стања узрокованих поремећајима у метаболичким процесима у телу, укључујући уобичајена стања као што су дијабетес, гојазност и неалкохолна масна болест јетре. Ретатрутид испољава своје ефекте на ове метаболичке болести кроз своја јединствена својства троструког агониста.
(1) Механизам деловања код дијабетеса
Регулација глукозе: Ретатрутид активира ГИП и ГЛП-1 рецепторе, појачавајући лучење инсулина зависно од глукозе. Када ниво глукозе у крви расте, он ефикасније стимулише бета ћелије панкреаса да луче инсулин, промовишући узимање и коришћење глукозе, чиме се снижава ниво глукозе у крви. Инхибицијом лучења глукагона и смањењем производње глукозе у јетри, додатно стабилизује ниво глукозе у крви. У клиничким испитивањима која су укључивала пацијенте са дијабетесом типа 2, третман Ретатрутидом је резултирао значајним смањењем нивоа глукозе у крви и наташте и након оброка.
Заштита бета ћелија панкреаса: Активација ГЛП-1 рецептора не само да промовише лучење инсулина, већ има и заштитни и пролиферативни ефекат на бета ћелије панкреаса. Ретатрутид то може постићи континуираном активацијом ГЛП-1 рецептора, успоравањем апоптозе бета ћелија, повећањем њиховог броја и функције, чиме се побољшава капацитет лучења инсулина и одржава стабилан ниво глукозе у крви током дужег периода.
(2) Механизам деловања код гојазности
Регулација енергетског уноса: Ретатрутид активира ГЛП-1 рецепторе, одлажући пражњење желуца, продужавајући време задржавања хране у стомаку, повећавајући ситост и смањујући унос хране. Може да делује на централни нервни систем да регулише неуротрансмитере повезане са апетитом, као што је инхибиција ослобађања орексина, додатно смањење апетита и на тај начин контролише унос енергије.
Повећана потрошња енергије: Активација ГЦ рецептора промовише липолизу, повећавајући ослобађање и оксидацију масних киселина за производњу енергије. Оксидација масних киселина обезбеђује енергију телу, смањује складиштење масти и помаже у губитку тежине. Активација ГИП рецептора такође учествује у регулацији енергетског метаболизма, повећавајући потрошњу енергије.
Слика 2 Третман РЕТА смањује телесну тежину и адипозност, побољшава ниво глукозе у крви наташте. а Пријављени су проценат промена телесне тежине у односу на почетну вредност. б Епидидимално бело масно ткиво је измерено на крајњој тачки и нормализовано на укупну телесну тежину. ц Глукоза у крви наташте је квантификована на почетку и током студије у назначеним временским тачкама до крајње тачке.
(3) Механизам деловања код неалкохолне масне болести јетре
Побољшан метаболизам липида у јетри: Ретатрутид активира ГЦ рецептор, промовишући разградњу и β-оксидацију масти у јетри, чиме се смањује акумулација масти у јетри. Активација ГИП и ГЛП-1 рецептора може регулисати експресију гена повезаних са метаболизмом липида у јетри, повећавајући експресију транспортера масних киселина и оксидаза масних киселина, чиме се промовише унос и оксидација масних киселина и даље побољшава метаболизам липида у јетри.
Повећана инсулинска осетљивост: Док побољшава регулацију глукозе и повећава лучење инсулина, Ретатрутид може побољшати инсулинску осетљивост јетре активирањем ГЛП-1 рецептора. Повећана инсулинска осетљивост побољшава одговор јетре на инсулин, боље инхибира производњу глукозе у јетри, смањујући де ново синтезу масних киселина и на тај начин ублажавајући стеатозу јетре.
Примене и ефекти ретатрутида у метаболичким болестима
(1) Примене код дијабетеса
Ефекти контроле гликемије: Ретатрутид показује значајне ефекте контроле гликемије код пацијената са дијабетесом типа 2. Према подацима, код пацијената лечених Ретатрутидом дошло је до значајног смањења нивоа хемоглобина А1ц (ХбА1ц). У рандомизованом контролисаном испитивању које је укључивало 353 пацијента са дијабетесом типа 2, нивои ХбА1ц у групи која је примала Ретатрутид смањени су за 1,64% у односу на почетну вредност, док није било значајне промене у плацебо групи.
Поређење са другим лековима: У поређењу са традиционалним антидијабетичким лековима као што су метформин или агонисти ГЛП-1 рецептора, Ретатрутид показује супериорне ефекте контроле глукозе у крви.
(2) Примена код гојазности
Ефекти губитка тежине: Ретатрутид показује значајну ефикасност у лечењу гојазности. У клиничким испитивањима усмереним на одрасле гојазне пацијенте, примећен је значајан губитак тежине након 48 недеља лечења различитим дозама Ретатрутида. У једном испитивању, пацијенти лечени дозом од 12 мг Ретатрутида доживели су просечни губитак тежине од 24,2% после 48 недеља, у поређењу са само 2,1% у плацебо групи. Поред тога, 83% учесника у групи са високим дозама постигло је губитак тежине од 15% или више, што је далеко премашило стопу од 2% у плацебо групи.
Дугорочни ефекти: Ретатрутид добро одржава ефекте губитка тежине током периода лечења. Ово сугерише да дуготрајна употреба може помоћи у одржавању стабилне тежине и спречавању поновног добијања тежине, што је корисно за дугорочно лечење гојазности.
(3) Примена код неалкохолне масне болести јетре
Смањење масти у јетри: Код пацијената са болешћу масне јетре повезане са метаболичком дисфункцијом и садржајем масти у јетри ≥10%, третман Ретатрутидом је резултирао значајним смањењем садржаја масти у јетри. У рандомизованом, двоструко слепом, плацебом контролисаном испитивању, након 24 недеље, садржај масти у јетри се смањио за 81,4% и 82,4% у односу на почетну вредност у групама са дозом од 8 мг и 12 мг, респективно, док се плацебо група повећала за само 0,3%.
Предности и потенцијал троструког агониста
Ретатрутид свеобухватно регулише вишеструке патофизиолошке путеве метаболичких болести истовременом активацијом ГИП, ГЛП-1 и ГЦ рецептора. Од контроле глукозе у крви, управљања телесном тежином, до побољшаног метаболизма липида у јетри, овај вишециљани механизам деловања теоретски нуди свеобухватнију корекцију метаболичких поремећаја у поређењу са лековима за једну мету, показујући потенцијал за решавање комплексне етиологије метаболичких болести. Постојећи подаци клиничких испитивања показују да је Ретатрутид постигао значајне ефекте у лечењу метаболичких болести као што су дијабетес, гојазност и неалкохолна масна болест јетре.
Закључак
Као нови троструки агонист, Ретатрутид обећава за лечење метаболичких болести.
Извори
[1] Аллард Ц, Цота Д, Куарта Ц. Полиагонистичке фармакотерапије за метаболичке болести: наде и нови изазови [Ј]. Другс, 2024,84(2):127-148.ДОИ:10.1007/с40265-023-01982-6.
[2] Каур М, Мисра С. Преглед испитиваног лека ретатрутида, новог троструког агониста за лечење гојазности[Ј]. Еуропеан Јоурнал оф Цлиницал Пхармацологи, 2024,80(5):669-676.ДОИ:10.1007/с00228-024-03646-0.
[3] Лопез ДЦ, Пајимна ЈТ, Милан МД, ет ал. 7792 Ефикасност ретатрутида за смањење телесне тежине и његових кардиометаболичких ефеката код одраслих: систематски преглед и мета-анализа [Ј]. Јоурнал оф тхе Ендоцрине Социети, 2024,8(Супплемент_1):бвае163-бвае749.ДОИ:10.1210/јендсо/бвае163.749.
[4] Јастребофф АМ, Каплан ЛМ, Фриас ЈП, ет ал. Агонист троструких хормонских рецептора Ретатрутид за гојазност – испитивање фазе 2[Ј]. Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине, 2023,389(6):514-526.ДОИ:10.1056/НЕЈМоа2301972.
[5] Доггрелл С А. Да ли је ретатрутид (ЛИ3437943), ГЛП-1, ГИП и агонист рецептора глукагона корак напред у лечењу дијабетеса и гојазности?[Ј]. Стручно мишљење о истражним дрогама, 2023,32(5):355-359.ДОИ:10.1080/13543784.2023.2206560.
Производ доступан само за истраживачку употребу:
