Аутор Цоцер Пептидес       пре 27 дана

СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.  

Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за спречавање, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.

Преглед

Абнормалности метаболизма масти изазване ХИВ инфекцијом и антиретровирусном терапијом (АРТ) представљају озбиљне изазове по здравље и квалитет живота пацијената са ХИВ-ом. Ове абнормалности се манифестују у различитим облицима, као што су липоатрофија и липохипертрофија, при чему је прекомерна акумулација висцералног масног ткива (ПДВ) посебно изражена. Повећање ПДВ-а не утиче само на физички изглед пацијената, већ је и уско повезано са низом тешких метаболичких компликација, укључујући кардиоваскуларне болести, инсулинску резистенцију и неалкохолну масну болест јетре (НАФЛД), што представља озбиљну претњу за дугорочни опстанак и здравствени статус пацијената.

Тесаморели, синтетички аналог хормона раста који ослобађа хормон (ГХРХ), нуди нову наду за лечење абнормалности метаболизма масти код пацијената са ХИВ-ом. Он се специфично везује за ГХРХ рецепторе у предњој хипофизи, ефикасно стимулишући синтезу и ослобађање ендогеног хормона раста (ГХ). ГХ игра кључну улогу у регулисању метаболизма масти у људском телу, промовише липолизу, појачава оксидацију масних киселина и регулише експресију гена повезаних са метаболизмом липида, чиме има позитиван утицај на метаболизам масти. Овај јединствени механизам деловања омогућава Тесаморелију да помогне у побољшању поремећаја метаболизма масти код ХИВ пацијената.

Слика 1 Шема анализе. Испитано је укупно 9 протеина плазме, који одговарају врхунским генима у оквиру јетрених генских путева који су различито модулисани тесаморелином.

Механизам деловања Тесаморелија на масни дијабетес код ХИВ-а

Пацијенти

Регулација осе фактора раста попут хормона раста

Тесаморели се везује за ГХРХ рецептор на ћелијској мембрани предње хипофизе, активирајући сигналне путеве повезане са рецепторима као што је ЈАК-СТАТ сигнални пут. Овај процес активације промовише синтезу и ослобађање хормона раста (ГХ) од стране предње хипофизе. Након уласка у крвоток, доспева до циљних органа као што је јетра, стимулишући јетру да синтетише и лучи инсулину сличан фактор раста-1 (ИГФ-1). ИГФ-1 служи као кључни посредник метаболичких ефеката ГХ и игра кључну улогу у метаболизму масти. ИГФ-1 може активирати ПИ3К-АКТ сигнални пут, инхибирати апоптозу адипоцита и одржавати нормалну функцију адипоцита. Такође подстиче унос и оксидацију масних киселина од стране адипоцита, смањујући акумулацију масти у ћелијама. Код пацијената са ХИВ-ом, функција осе фактора раста сличног хормону раста је често нарушена због саме болести и ефеката антиретровирусне терапије (АРТ). Тесаморели може да активира ову осу да би обновио своју нормалну регулаторну функцију метаболизма масти.

Директни ефекти на метаболизам адипоцита

Промовисање липолизе: Тесаморели може повећати експресију и активност липазе осетљиве на хормоне (ХСЛ) у адипоцитима. ХСЛ је кључни ензим у липолизи, катализујући хидролизу триглицерида у глицерол и масне киселине, чиме се промовише катаболички метаболизам масти. Ин витро, додавање Тесаморелија култивисаним адипоцитима значајно повећава активност ХСЛ и значајно повећава ослобађање масних киселина. Тесаморели такође може индиректно да активира ХСЛ регулацијом сигналног пута цикличне АМП (цАМП)-протеин киназе А (ПКА), даље промовишући липолизу. Код пацијената са ХИВ-ом, овај ефекат који подстиче липолизу помаже у смањењу прекомерне акумулације масти, посебно редукције висцералне масти, чиме се побољшава абнормална дистрибуција масти код пацијената.

Регулација оксидације масних киселина: Тесаморели појачава активност кључних ензима укључених у оксидацију масних киселина унутар адипоцита, као што је карнитин палмитоилтрансфераза 1 (ЦПТ1). ЦПТ1 је ензим који ограничава брзину уласка масних киселина у митохондрије ради β-оксидације, а његова појачана активност промовише оксидативно разлагање масних киселина унутар митохондрија, обезбеђујући енергију ћелијама. Тесаморели такође може да регулише експресију других ензима и транспортера укључених у β-оксидацију масних киселина, као што су ацетил-ЦоА карбоксилаза 2 (АЦЦ2) и транспортер масних киселина 1 (ФАТП1), додатно оптимизујући метаболички процес оксидације масних киселина. Промовишући оксидацију масних киселина, Тесаморели може смањити складиштење масти у ћелијама и побољшати поремећаје метаболизма липида код ХИВ пацијената.

Регулација експресије гена у вези са метаболизмом липида

Утицај на гене повезане са адипогенезом: Тесаморели може инхибирати експресију гена повезаних са адипогенезом, као што су рецептор γ активиран пролифератором пероксизома (ППАРγ) и ЦЦААТ/протеин α који се везује за појачивач (Ц/ЕБПα). ППАРγ је кључни фактор транскрипције у диференцијацији и адипогенези адипоцита, промовишући диференцијацију фибробласта у зреле адипоците и индукује експресију низа гена повезаних са адипогенезом, као што су протеин који везује масне киселине 4 (ФАБП4) и синтаза масних киселина (ФАС). Ц/ЕБПα такође игра кључну улогу у диференцијацији и адипогенези адипоцита. Инхибицијом експресије ППАРγ и Ц/ЕБПα, Тесаморели смањује диференцијацију и адипогенезу адипоцита, чиме се смањује акумулација масти у телу. Код пацијената са ХИВ-ом, овај регулаторни ефекат на гене повезане са адипогенезом помаже у исправљању прекомерне производње масти узроковане абнормалним метаболизмом масти.

Слика 2 Однос промена у плазми ВЕГФА и ЦСФ1 са променом НАС резултата код учесника који су лечени Тесаморели.

Регулација гена за транспорт и метаболизам липида: Тесаморели може регулисати експресију гена повезаних са транспортом и метаболизмом липида, као што су чланови породице аполипопротеина (Апо). АпоБ је примарни аполипопротеин липопротеина веома ниске густине (ВЛДЛ) и липопротеина ниске густине (ЛДЛ), а нивои његове експресије су у блиској корелацији са нивоима ВЛДЛ и ЛДЛ у плазми. Тесаморели може смањити експресију АпоБ, смањити синтезу и секрецију ВЛДЛ и ЛДЛ, чиме се снижава ниво атерогених липопротеина у плазми. Поред тога, Тесаморели може повећати експресију АпоА-И, примарног аполипопротеина липопротеина високе густине (ХДЛ). Повећана експресија АпоА-И помаже у подизању нивоа ХДЛ, промовише обрнути транспорт холестерола и смањује ризик од кардиоваскуларних болести. Код пацијената са ХИВ-ом, где поремећаји метаболизма липида често прате абнормалности метаболизма липида, Тесаморелијеви регулаторни ефекти на транспорт липида и метаболичке гене могу помоћи у побољшању липидних профила пацијената.

Специфични ефекти Тесаморелија на липидни дијабетес код пацијената са ХИВ-ом

Смањење висцералног масног ткива (ПДВ)

Тесаморели значајно смањује ПДВ код ХИВ пацијената. У клиничком испитивању фазе ИИИ које је укључивало ХИВ пацијенте, учесници су насумично распоређени да примају или 2 мг Тесаморелија дневно или плацебо током 26 недеља. У групи која је примала Тесаморели, пацијенти су показали значајно смањење ПДВ-а, а ово смањење је примећено код пацијената са различитим основним карактеристикама (нпр. присуство или одсуство сала на леђима). Код пацијената који су одговорили на Тесаморели (дефинисани као пацијенти са смањењем ПДВ-а од најмање 8% и који су се придржавали лечења), ПДВ се значајно смањио без обзира на присуство сала на врату и леђима и није било статистички значајне разлике између две групе (П = 0,657). Ово сугерише да Тесаморели има широку ефикасност у смањењу ПДВ-а код пацијената са ХИВ-ом, независно од присуства масти на леђима. Смањење ПДВ-а не само да побољшава физички изглед пацијената већ, што је још важније, смањује ризик од метаболичких компликација повезаних са ПДВ-ом, као што су кардиоваскуларне болести и инсулинска резистенција.

Побољшање метаболизма масти у јетри

Смањење садржаја масти у јетри: Код пацијената са ХИВ-ом, инциденција неалкохолне болести масне јетре (НАФЛД) је висока и уско повезана са абнормалним метаболизмом масти. Тесаморели има позитиван терапеутски ефекат на НАФЛД повезану са ХИВ-ом. У рандомизованој, двоструко слепој, мултицентричној студији, пацијенти заражени ХИВ-ом са фракцијом хепатичне масти (ХФФ) ≥5% насумично су распоређени у групу која је примала тесаморелин или групу која је примала плацебо и лечени 12 месеци. Резултати су показали да су пацијенти у групи Тесаморели имали значајније смањење ХФФ, са апсолутном величином ефекта од -4,1% (95% ЦИ -7,6 до -0,7, П = 0,018) и релативним смањењем од 37% у односу на почетну вредност (95% ЦИ -67 до -7, П = 0,016). После 12 месеци лечења, 35% пацијената у групи која је примала Тесаморели имало је ниво ХФФ испод 5%, у поређењу са само 4% у плацебо групи (П = 0,0069). Ово указује да Тесаморели ефикасно смањује садржај масти у јетри и побољшава метаболизам масти у јетри код ХИВ пацијената.

Потенцијални ефекти на хистологију јетре: Анализа профила експресије гена јетре код пацијената са ХИВ-НАФЛД открила је да је Тесаморели смањио регулацију генских скупова повезаних са упалом, поправком ткива и деобом ћелија у јетри. Даље протеомске студије су показале да је Тесаморели довео до значајног смањења нивоа протеина у плазми фактора раста васкуларног ендотела А (ВЕГФА), трансформишућег фактора раста β1 (ТГФБ1) и фактора 1 који стимулише колоније макрофага (ЦСФ1), који су уско повезани са фиброзом и упалом јетре. Код пацијената лечених Тесаморелијем, смањење ВЕГФА и ЦСФ1 у плазми је било повезано са смањењем резултата активности НАФЛД, док је смањење ТГФБ1 и ЦСФ1 било повезано са смањењем резултата фиброзе на нивоу гена. Ово сугерише да Тесаморели може имати благотворне ефекте на хистологију јетре регулацијом упале и путева повезаних са фиброзом у јетри.

Слика 3 Однос промена у ТГФБ1 и ЦСФ1 у плазми са променом скора фиброзе на нивоу гена код учесника који су лечени Тесаморели.  

Регулација дистрибуције масти у целом телу и састава тела

Смањење масти на трупу: Поред смањења ПДВ-а, Тесаморели такође има значајан регулаторни ефекат на масноћу на трупу код ХИВ пацијената. У клиничким студијама, пацијенти лечени Тесаморелијем показали су постепено смањење садржаја масти у трупу, што помаже у побољшању облика тела и смањењу проблема као што је избочење стомака узроковано абнормалном дистрибуцијом масти. Смањење масти на трупу је међусобно повезано са смањењем ПДВ-а, колективно побољшавајући састав тела.

Побољшање обима струка: Обим струка је важан показатељ акумулације абдоминалне масти. Лечење Тесаморели значајно побољшава обим струка код ХИВ пацијената. У релевантним клиничким испитивањима, оба пацијента са одговором на Тесаморели са и без масног ткива у леђима су показала значајно смањење обима струка након 26 недеља лечења. Побољшање обима струка не одражава само смањење абдоминалне масти, већ је и уско повезано са смањеним метаболичким ризицима као што су кардиоваскуларне болести.

Ефекти на друге параметре телесне композиције: Тесаморели такође има регулаторни ефекат на друге параметре телесне композиције код ХИВ пацијената. На пример, у неким студијама, док индекс телесне масе (БМИ) није показао значајне промене, састав телесне масти се побољшао. Тесаморели може оптимизовати дистрибуцију телесне масти без утицаја на укупну тежину, смањити прекомерну акумулацију масти, повећати компоненте немасне телесне масе као што су мишићи и побољшати квалитет тела пацијената.

Примена Тесаморелија код масног дијабетеса код пацијената са ХИВ-ом

Циљна популација

Пацијенти са ХИВ-ом са абнормалним метаболизмом масти: Тесаморели је првенствено индикован за ХИВ пацијенте са абнормалним метаболизмом масти, посебно за оне са прекомерном висцералном масноћом (нпр. како је утврђено ЦТ или МРИ абдомена који показују да висцерално масно ткиво (ПДВ) прелази нормалне опсеге). Ови пацијенти обично показују абдоминалну гојазност, повећан обим струка, а могу се појавити и са другим манифестацијама метаболичког синдрома, као што су инсулинска резистенција и дислипидемија.

Закључак

Као ефикасан терапеутски агенс за абнормални метаболизам масти код пацијената са ХИВ-ом, Тесаморели регулише метаболизам масти кроз више механизама, играјући значајну улогу у смањењу ПДВ-а, побољшању метаболизма масти у јетри, регулацији дистрибуције масти у целом телу и оптимизацији састава тела.

Извори

[1] Рахман Ф, де Цхантал М, Мескуита П, ет ал. 935. Ефекат Тесаморелија код људи са ХИВ-ом са и без дорзоцервикалне масти: пост хоц анализа фазе ИИИ двоструко слепог плацебо контролног испитивања[Ј]. Опен Форум Инфецтиоус Дисеасес, 2020, 7(Супплемент_1):С500-С501.ДОИ:10.1093/офид/офаа439.1121.

[2] Извештај о клиничком прегледу: Тесаморели (Егрифта)[М]. Отава (ОН): Канадска агенција за лекове и технологије у здравству, 2016.

хттп://ввв.нцби.нлм.них.гов/ентрез/куери.фцги?цмд=Ретриеве&дб=пубмед&допт=Абстрацт&лист_уидс=30920787&куери_хл=1.

Производ доступан само за истраживачку употребу: