Cocer Peptides 
27 хоногийн өмнө
ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.
Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) хүний биеийн гаднах судалгааг хийдэг. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш, АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.
Тойм
ХДХВ-ийн халдвар ба ретровирусын эсрэг эмчилгээ (ART)-аас үүдэлтэй өөх тосны солилцооны эмгэг нь ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн эрүүл мэнд, амьдралын чанарт ноцтой сорилт үүсгэдэг. Эдгээр гажиг нь липоатрофи, липогипертрофи гэх мэт янз бүрийн хэлбэрээр илэрдэг бөгөөд ялангуяа дотоод эрхтний өөхний эд (НӨАТ) хэт их хуримтлагдах шинж тэмдэг илэрдэг. НӨАТ-ын өсөлт нь өвчтөний гадаад төрх байдалд сөргөөр нөлөөлдөг төдийгүй зүрх судасны өвчин, инсулины эсэргүүцэл, элэгний согтууруулах ундааны бус өөхний өвчин (НЭБӨ) зэрэг бодисын солилцооны хүнд хэлбэрийн хүндрэлүүдтэй нягт холбоотой бөгөөд өвчтөний урт хугацааны эсэн мэнд, эрүүл мэндийн байдалд ноцтой аюул учруулж байна.
Тесаморели нь өсөлтийн даавар ялгаруулдаг синтетик даавар (GHRH) нь ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдэд өөх тосны солилцооны эмгэгийг эмчлэх шинэ найдварыг санал болгож байна. Энэ нь урд талын өнчин тархины булчирхайн GHRH рецепторуудтай холбогдож, дотоод өсөлтийн даавар (GH) нийлэгжилт, ялгаралтыг үр дүнтэй идэвхжүүлдэг. GH нь хүний бие дэх өөх тосны солилцоог зохицуулах, липолизийг дэмжих, өөх тосны хүчлийн исэлдэлтийг нэмэгдүүлэх, липидийн солилцоотой холбоотой генийн илэрхийлэлийг зохицуулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд ингэснээр өөх тосны солилцоонд эерэг нөлөө үзүүлдэг. Энэхүү өвөрмөц үйл ажиллагааны механизм нь Тесаморели нь ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн өөх тосны солилцооны эмгэгийг сайжруулахад тусалдаг.
Зураг 1 Шинжилгээний схем. Нийт 9 сийвэнгийн уургийг шинжилсэн бөгөөд энэ нь тесаморелиний дифференциалаар модуляцлагдсан элэгний генийн зам дахь дээд талын тэргүүн генүүдтэй тохирч байв.
ХДХВ-ийн өөх тосны солилцоонд Тесаморелигийн үйл ажиллагааны механизм
Өвчтөнүүд
Өсөлтийн гормон-инсулинтэй төстэй өсөлтийн хүчин зүйлийн тэнхлэгийн зохицуулалт
Тесаморели нь гипофиз булчирхайн урд талын эсийн мембран дээрх GHRH рецептортой холбогдож, JAK-STAT дохионы зам гэх мэт рецептортой холбоотой дохионы замыг идэвхжүүлдэг. Энэхүү идэвхжүүлэх үйл явц нь урд талын өнчин тархины булчирхайгаар өсөлтийн даавар (GH) нийлэгжилт, ялгаралтыг дэмждэг. Цусны урсгалд орсны дараа элэг зэрэг зорилтот эрхтнүүдэд хүрч, элэг нь инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйл-1 (IGF-1) -ийг нийлэгжүүлж, ялгаруулдаг. IGF-1 нь GH-ийн бодисын солилцооны гол зуучлагч болж, өөх тосны солилцоонд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. IGF-1 нь PI3K-AKT дохионы замыг идэвхжүүлж, өөхний эсийн апоптозыг дарангуйлж, өөхний эсийн хэвийн үйл ажиллагааг хангадаг. Мөн өөхний хүчлийг өөх эсүүдээр шингээх, исэлдүүлэх үйл ажиллагааг дэмжиж, эсийн доторх өөх тосны хуримтлалыг бууруулдаг. ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнд өсөлтийн даавар-инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйлийн тэнхлэгийн үйл ажиллагаа нь өвчин өөрөө болон ретровирусын эсрэг эмчилгээний үр нөлөөгөөр ихэвчлэн алдагддаг. Тесаморели нь өөх тосны солилцооны хэвийн үйл ажиллагааг сэргээхийн тулд энэ тэнхлэгийг идэвхжүүлж чадна.
Өөх эсийн бодисын солилцоонд шууд нөлөөлдөг
Липолизийг дэмжих: Тесаморели нь өөх эс дэх гормонд мэдрэмтгий липаза (HSL) -ийн илэрхийлэл, үйл ажиллагааг сайжруулж чаддаг. HSL нь липолизийн гол фермент бөгөөд триглицеридыг глицерол болон тосны хүчлүүд болгон гидролиз болгон хувиргаж, улмаар өөх тосны катаболик солилцоог идэвхжүүлдэг. In vitro, өсгөвөрлөсөн өөх эсүүдэд Тесаморели нэмэх нь HSL-ийн идэвхийг эрс нэмэгдүүлж, өөх тосны хүчлийн ялгаралтыг эрс нэмэгдүүлдэг. Тесаморели нь циклик AMP (cAMP)-уургийн киназа А (PKA) дохионы замыг зохицуулж, липолизийг цааш нь идэвхжүүлснээр HSL-ийг шууд бусаар идэвхжүүлж чаддаг. ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдэд липолизийг дэмжих энэхүү нөлөө нь өөх тосны хэт их хуримтлал, ялангуяа дотоод эрхтний өөхний хэмжээг бууруулж, улмаар өвчтөнд өөх тосны хэвийн бус хуваарилалтыг сайжруулдаг.
Өөх тосны хүчлийн исэлдэлтийн зохицуулалт: Тесаморели нь карнитин пальмитойлтрансфераза 1 (CPT1) зэрэг өөхний эсийн исэлдэлтэнд оролцдог гол ферментүүдийн үйл ажиллагааг сайжруулдаг. CPT1 нь өөх тосны хүчлийн митохондрид орох хурдыг хязгаарладаг фермент бөгөөд β-исэлдүүлэхийн тулд түүний сайжруулсан үйл ажиллагаа нь митохондри дахь өөх тосны хүчлүүдийн исэлдэлтийн задралыг дэмжиж, эсийг эрчим хүчээр хангадаг. Тесаморели нь ацетил-КоА карбоксилаза 2 (ACC2) ба өөх тосны хүчлийн тээвэрлэгч 1 (FATP1) зэрэг өөх тосны хүчлийн β-исэлдэлтэнд оролцдог бусад фермент, тээвэрлэгчдийн илэрхийлэлийг сайжруулж, өөх тосны хүчлийн исэлдэлтийн бодисын солилцооны процессыг улам оновчтой болгодог. Өөх тосны хүчлийн исэлдэлтийг дэмжсэнээр Тесаморели нь эсийн доторх өөх тосны хуримтлалыг бууруулж, ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн липидийн солилцооны эмгэгийг сайжруулдаг.
Липидийн солилцоотой холбоотой генийн илэрхийлэлийн зохицуулалт
Адипогенезтэй холбоотой генүүдэд нөлөөлөх: Тесаморели нь пероксисомын пролифератороор идэвхжсэн рецептор γ (PPARγ) болон CCAAT/сайжруулагч холбогч уураг α (C/EBPα) зэрэг өөхөн үүсэлтэй холбоотой генүүдийн илэрхийлэлийг дарангуйлдаг. PPARγ нь өөхний эсийн ялгарал болон өөхөн үүсэлтийн гол транскрипцийн хүчин зүйл бөгөөд фибробластуудыг боловсорч гүйцсэн өөх эс болгон ялгахыг дэмждэг ба өөхний хүчлийг холбогч уураг 4 (FABP4) (FAS) болон өөхний хүчлийн синтаз зэрэг өөхөн үүсэлтэй холбоотой хэд хэдэн генийн илэрхийлэлийг өдөөдөг. C/EBPα нь өөхний эсийг ялгах, өөхөн үүсэхэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Тесаморели нь PPARγ ба C/EBPα-ийн илэрхийлэлийг дарангуйлснаар өөхний эсийн ялгарал, өөхөн үүсэлтийг бууруулж, улмаар бие дэх өөх тосны хуримтлалыг бууруулдаг. ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдэд adipogenesis-тэй холбоотой генийн зохицуулалтын нөлөө нь хэвийн бус өөх тосны солилцооны улмаас үүссэн хэт их өөх тосны үйлдвэрлэлийг засахад тусалдаг.
Зураг 2 Тесаморели эмчилгээ хийлгэсэн оролцогчдын плазмын VEGFA ба CSF1-ийн өөрчлөлтийн NAS онооны өөрчлөлттэй хамаарал.
Липидийн тээвэрлэлт ба бодисын солилцооны генийн зохицуулалт: Тесаморели нь аполипопротейн (Апо) гэр бүлийн гишүүд гэх мэт липидийн тээвэрлэлт, бодисын солилцоотой холбоотой генүүдийн илэрхийлэлийг зохицуулж чаддаг. ApoB нь маш бага нягтралтай липопротейн (VLDL) ба бага нягтралтай липопротеины (LDL) анхдагч аполипопротейн бөгөөд түүний илэрхийлэлийн түвшин нь сийвэн дэх VLDL болон LDL-ийн түвшинтэй нягт хамааралтай байдаг. Тесаморели нь ApoB-ийн илэрхийлэлийг бууруулж, VLDL болон LDL-ийн нийлэгжилт, шүүрлийг бууруулж, улмаар цусны сийвэн дэх атероген липопротеины түвшинг бууруулдаг. Нэмж дурдахад Тесаморели нь өндөр нягтралтай липопротеины (HDL) анхдагч аполипопротейн болох ApoA-I-ийн илэрхийлэлийг сайжруулж чаддаг. ApoA-I-ийн илэрхийлэл нэмэгдэх нь HDL-ийн түвшинг нэмэгдүүлж, холестерины урвуу тээвэрлэлтийг дэмжиж, зүрх судасны өвчний эрсдлийг бууруулдаг. ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдэд липидийн солилцооны эмгэгүүд ихэвчлэн липидийн солилцооны эмгэгийг дагалддаг тул Тесаморели нь липидийн тээвэрлэлт, бодисын солилцооны генийн зохицуулалтын нөлөөгөөр өвчтөнүүдийн липидийн профайлыг сайжруулахад тусалдаг.
ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн липидийн солилцоонд Тесаморелигийн өвөрмөц нөлөө
Дотоод эрхтнүүдийн өөхний эдийг бууруулах (НӨАТ)
Тесаморели нь ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнд НӨАТ-ыг эрс бууруулдаг. ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийг хамарсан III үе шатны эмнэлзүйн туршилтанд оролцогчдыг санамсаргүй байдлаар өдөр бүр 2 мг Тесаморели эсвэл 26 долоо хоногийн турш плацебо авахаар томилсон. Тесаморели эмчилгээний бүлгийн өвчтөнүүдэд НӨАТ мэдэгдэхүйц буурсан бөгөөд энэ бууралт нь янз бүрийн суурь шинж чанартай (жишээлбэл, нурууны өөхний хэмжээ байхгүй эсвэл байхгүй) өвчтөнүүдэд ажиглагдсан. Тесаморели-д хамрагдагсдын хувьд (НӨАТ-ын 8%-иас доошгүй буурсан, эмчилгээ хийлгэсэн өвчтөнүүд гэж тодорхойлогддог) НӨАТ нь хүзүү, нурууны өөхний агууламжаас үл хамааран мэдэгдэхүйц буурч, хоёр бүлгийн хооронд статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц ялгаа байгаагүй (P = 0.657). Энэ нь Тесаморели нь нурууны өөхний агууламжаас үл хамааран ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнд НӨАТ-ыг бууруулах өргөн үр дүнтэй болохыг харуулж байна. НӨАТ-ын бууралт нь өвчтөний гадаад төрхийг сайжруулаад зогсохгүй зүрх судасны өвчин, инсулины эсэргүүцэл зэрэг НӨАТ-тай холбоотой бодисын солилцооны хүндрэл үүсэх эрсдлийг бууруулдаг.
Элэгний өөх тосны солилцоог сайжруулах
Элэгний өөх тосны агууламжийг бууруулах: ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдэд элэгний согтууруулах ундааны бус өөхний өвчин (НБХӨ) нь өндөр байдаг бөгөөд өөх тосны солилцооны хэвийн бус байдалтай нягт холбоотой байдаг. Тесаморели нь ХДХВ-ийн халдвартай холбоотой NAFLD-д эерэг нөлөө үзүүлдэг. Санамсаргүй байдлаар, давхар сохор, олон төвтэй судалгаагаар элэгний өөхний фракц (HFF) ≥5% -тай ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийг санамсаргүйгээр тесаморелины бүлэг эсвэл плацебо бүлэгт хуваарилж, 12 сарын турш эмчилсэн. Үр дүн нь Тесаморели бүлгийн өвчтөнүүдэд HFF илүү мэдэгдэхүйц буурч, үнэмлэхүй нөлөөллийн хэмжээ -4.1% (95% CI -7.6-аас -0.7, P = 0.018), суурь үзүүлэлтээс 37% харьцангуй буурсан (95% CI -67-аас -7, P = 0.016). 12 сарын эмчилгээ хийсний дараа Тесаморели бүлгийн өвчтөнүүдийн 35% нь HFF-ийн түвшин 5% -иас доош байсан бол плацебо бүлэгт ердөө 4% (P = 0.0069) байсан. Энэ нь Тесаморели нь ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн элэгний өөх тосны агууламжийг үр дүнтэй бууруулж, элэгний өөх тосны солилцоог сайжруулж байгааг харуулж байна.
Элэгний гистологид үзүүлэх боломжит нөлөө: ХДХВ-ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн элэгний генийн экспрессийн профайлд дүн шинжилгээ хийх нь Тесаморели нь элэгний үрэвсэл, эд эсийн нөхөн сэргэлт, эсийн хуваагдалтай холбоотой генийн багцыг бууруулж байгааг илрүүлсэн. Цаашдын протеомикийн судалгаагаар Тесаморели нь элэгний фиброз, үрэвсэлтэй нягт холбоотой судасны эндотелийн өсөлтийн хүчин зүйл А (VEGFA), хувиргах өсөлтийн хүчин зүйл β1 (TGFB1), макрофаг колони өдөөгч хүчин зүйл 1 (CSF1)-ийн сийвэн дэх уургийн түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулахад хүргэсэн болохыг харуулсан. Тесаморели эмчилгээ хийлгэж байсан өвчтөнүүдийн цусны сийвэн дэх VEGFA болон CSF1-ийн бууралт нь NAFLD-ийн идэвхжилийн оноо буурсантай холбоотой байсан бол TGFB1 болон CSF1-ийн бууралт нь генийн түвшний фиброзын онооны бууралттай холбоотой байв. Энэ нь Тесаморели нь элэгний үрэвсэл, фиброзтой холбоотой замыг зохицуулах замаар элэгний гистологид эерэг нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулж байна.
Зураг 3 Тесаморели эмчилгээ хийлгэсэн оролцогчдын генийн түвшний фиброзын онооны өөрчлөлттэй плазмын TGFB1 ба CSF1-ийн өөрчлөлтийн хамаарал.
Бүх биеийн өөхний хуваарилалт, биеийн бүтцийг зохицуулах
Их биеийн өөхийг бууруулах: Тесаморели нь НӨАТ-ыг бууруулахаас гадна ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн их биеийн өөхийг зохицуулахад чухал нөлөө үзүүлдэг. Эмнэлзүйн судалгаагаар Тесаморели эмчилгээ хийлгэсэн өвчтөнүүдийн биеийн өөхний агууламж аажмаар буурч байгааг харуулсан бөгөөд энэ нь биеийн хэлбэрийг сайжруулж, өөхний хэвийн бус хуваарилалтаас үүдэлтэй хэвлийн хөндийн цухуйх зэрэг асуудлыг багасгахад тусалдаг. Их биеийн өөхний бууралт нь НӨАТ-ын бууралттай харилцан уялдаатай бөгөөд хамтдаа биеийн бүтцийг сайжруулдаг.
Бүсэлхийн тойргийг сайжруулах: Бүсэлхийн тойрог нь хэвлийн хөндийн өөхний хуримтлалын чухал үзүүлэлт юм. Тесаморели эмчилгээ нь ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн бүсэлхийн тойргийг мэдэгдэхүйц сайжруулдаг. Холбогдох эмнэлзүйн туршилтуудад 26 долоо хоногийн эмчилгээний дараа нурууны өөхтэй болон өөхгүй Тесаморели эмч нарын аль аль нь бүсэлхийн тойрог мэдэгдэхүйц буурсан болохыг харуулсан. Бүсэлхийн тойргийн хэмжээ сайжирсан нь хэвлийн өөхний хэмжээ багасч байгааг илтгэхээс гадна зүрх судасны өвчин зэрэг бодисын солилцооны эрсдлийг бууруулахтай нягт холбоотой.
Биеийн бүтцийн бусад үзүүлэлтүүдэд үзүүлэх нөлөө: Тесаморели нь ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн биеийн бүтцийн бусад үзүүлэлтүүдэд зохицуулах нөлөөтэй байдаг. Жишээлбэл, зарим судалгаанд биеийн жингийн индекс (BMI) мэдэгдэхүйц өөрчлөлт гараагүй байхад биеийн өөхний найрлага сайжирсан. Тесаморели нь нийт жинд нөлөөлөхгүйгээр биеийн өөхний хуваарилалтыг оновчтой болгож, хэт их өөх тосны хуримтлалыг бууруулж, булчин зэрэг туранхай биеийн массыг нэмэгдүүлж, өвчтөний биеийн чанарыг сайжруулдаг.
ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн өөх тосны солилцоонд Тесаморели хэрэглэх
Зорилтот хүн ам
Өөх тосны солилцооны хэвийн бус ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүд: Тесаморели нь өөх тосны солилцооны хэвийн бус ХДХВ-ийн халдвартай, ялангуяа дотоод эрхтнүүдийн өөх тос ихтэй хүмүүст зориулагдсан байдаг (жишээлбэл, хэвлийн хөндийн CT эсвэл MRI шинжилгээгээр дотоод эрхтний өөхний эд [НӨАТ] хэвийн хэмжээнээс хэтэрсэн болохыг харуулсан). Эдгээр өвчтөнүүд хэвлийн таргалалт, бүсэлхийн тойргийн хэмжээ ихсэх, инсулины эсэргүүцэл, дислипидеми зэрэг бодисын солилцооны синдромын бусад шинж тэмдгүүдтэй байж болно.
Дүгнэлт
Тесаморели нь ХДХВ-ийн халдвартай өвчтөнүүдийн хэвийн бус өөхний солилцоог эмчлэх үр дүнтэй эмчилгээний бодис болохын хувьд өөх тосны солилцоог олон механизмаар зохицуулж, НӨАТ-ыг бууруулах, элэгний өөх тосны солилцоог сайжруулах, бүх биеийн өөхний хуваарилалтыг зохицуулах, биеийн бүтцийг оновчтой болгоход чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.
Эх сурвалжууд
[1] Рахман Ф, де Шантал М, Мескита П, нар. 935. ХДХВ-ийн халдвартай болон умайн хүзүүний өөх тосгүй хүмүүст Тесаморелигийн нөлөө: Давхар сохор плацебо хяналтын туршилтын III үе шатны дараах шинжилгээ[J]. Нээлттэй форум Халдварт өвчин, 2020,7(Нэмэлт_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Клиникийн тойм тайлан: Тесаморели (Эгрифта) [М]. Оттава (ON): Канадын Эрүүл мэндийн эм, технологийн агентлаг, 2016 он.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Зөвхөн судалгааны зориулалтаар ашиглах боломжтой бүтээгдэхүүн:
