Per Cocer Peptides 
fa 27 dies
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
Visió general
Les anomalies del metabolisme dels greixos induïdes per la infecció pel VIH i la teràpia antiretroviral (TAR) plantegen seriosos reptes per a la salut i la qualitat de vida dels pacients amb VIH. Aquestes anomalies es manifesten de diverses formes, com la lipoatròfia i la lipohipertròfia, amb una acumulació excessiva de teixit adipós visceral (VAT) especialment destacada. L'augment de l'IVA no només afecta l'aspecte físic dels pacients, sinó que també està estretament relacionat amb una sèrie de complicacions metabòliques greus, com ara malalties cardiovasculars, resistència a la insulina i malaltia hepàtica grasa no alcohòlica (NAFLD), que suposa una greu amenaça per a la supervivència i l'estat de salut a llarg termini dels pacients.
Tesamoreli, un anàleg sintètic de l'hormona alliberadora de l'hormona del creixement (GHRH), ofereix una nova esperança per al tractament de les anomalies del metabolisme dels greixos en pacients amb VIH. S'uneix específicament als receptors de GHRH de la glàndula pituïtària anterior, estimulant eficaçment la síntesi i l'alliberament de l'hormona del creixement endògena (GH). La GH té un paper crucial en la regulació del metabolisme dels greixos en el cos humà, la promoció de la lipòlisi, la millora de l'oxidació dels àcids grassos i la regulació de l'expressió de gens relacionats amb el metabolisme dels lípids, exercint així una influència positiva en el metabolisme dels greixos. Aquest mecanisme d'acció únic permet a Tesamoreli ajudar a millorar els trastorns del metabolisme dels greixos en pacients amb VIH.
Figura 1 Esquema d'anàlisi. Es van examinar un total de 9 proteïnes plasmàtiques, corresponents a gens d'avantguarda superior dins de les vies gèniques hepàtiques modulades de manera diferent per la tesamorelina.
Mecanisme d'acció de Tesamoreli sobre el metabolisme del greix en el VIH
Pacients
Regulació de l'eix del factor de creixement similar a l'hormona del creixement
Tesamoreli s'uneix al receptor GHRH a la membrana cel·lular de la glàndula pituïtària anterior, activant vies de senyalització associades al receptor com la via de senyalització JAK-STAT. Aquest procés d'activació afavoreix la síntesi i l'alliberament de l'hormona del creixement (GH) per la glàndula pituïtària anterior. Després d'entrar al torrent sanguini, arriba als òrgans diana com el fetge, estimulant el fetge perquè sintetitzi i segregui el factor de creixement semblant a la insulina-1 (IGF-1). IGF-1 serveix com a mediador clau dels efectes metabòlics de la GH i té un paper crucial en el metabolisme dels greixos. IGF-1 pot activar la via de senyalització PI3K-AKT, inhibir l'apoptosi dels adipòcits i mantenir la funció normal dels adipòcits. També afavoreix l'absorció i l'oxidació d'àcids grassos per part dels adipòcits, reduint l'acumulació de greix a les cèl·lules. En pacients amb VIH, la funció de l'eix del factor de creixement semblant a l'hormona del creixement es veu afectada sovint a causa de la pròpia malaltia i dels efectes de la teràpia antiretroviral (TAR). Tesamoreli pot activar aquest eix per restaurar la seva funció reguladora del metabolisme dels greixos normal.
Efectes directes sobre el metabolisme dels adipòcits
Promoció de la lipòlisi: Tesamoreli pot regular l'expressió i l'activitat de la lipasa hormonal sensible (HSL) als adipòcits. L'HSL és un enzim clau en la lipòlisi, que catalitza la hidròlisi dels triglicèrids en glicerol i àcids grassos, afavorint així el metabolisme catabòlic del greix. In vitro, afegir Tesamoreli als adipòcits cultivats millora significativament l'activitat HSL i augmenta notablement l'alliberament d'àcids grassos. Tesamoreli també pot activar indirectament HSL mitjançant la regulació de la via de senyalització de la proteïna cinasa A (PKA) AMP cíclic (cAMP), promovent encara més la lipòlisi. En pacients amb VIH, aquest efecte promotor de la lipòlisi ajuda a reduir l'acumulació excessiva de greix, especialment la reducció de greix visceral, millorant així la distribució anormal de greix en els pacients.
Regulació de l'oxidació d'àcids grassos: Tesamoreli millora l'activitat dels enzims clau implicats en l'oxidació d'àcids grassos dins dels adipòcits, com la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1). CPT1 és l'enzim que limita la velocitat per a l'entrada d'àcids grassos als mitocondris per a la β-oxidació, i la seva activitat millorada promou la descomposició oxidativa dels àcids grassos dins dels mitocondris, proporcionant energia a les cèl·lules. Tesamoreli també pot regular l'expressió d'altres enzims i transportadors implicats en la β-oxidació d'àcids grassos, com ara l'acetil-CoA carboxilasa 2 (ACC2) i el transportador d'àcids grassos 1 (FATP1), optimitzant encara més el procés metabòlic d'oxidació d'àcids grassos. En promoure l'oxidació dels àcids grassos, Tesamoreli pot reduir l'emmagatzematge de greix dins de les cèl·lules i millorar els trastorns del metabolisme dels lípids en pacients amb VIH.
Regulació de l'expressió gènica relacionada amb el metabolisme dels lípids
Influència en els gens relacionats amb l'adipogènesi: Tesamoreli pot inhibir l'expressió de gens relacionats amb l'adipogènesi, com ara el receptor γ activat pel proliferador de peroxisomes (PPARγ) i la proteïna α d'unió a CCAAT/potenciador (C/EBPα). PPARγ és un factor de transcripció clau en la diferenciació d'adipòcits i l'adipogènesi, afavorint la diferenciació dels fibroblasts en adipòcits madurs i indueix l'expressió d'una sèrie de gens relacionats amb l'adipogènesi, com la proteïna 4 d'unió d'àcids grassos (FABP4) i la sintasa d'àcids grassos (FAS). C/EBPα també té un paper crucial en la diferenciació d'adipòcits i l'adipogènesi. En inhibir l'expressió de PPARγ i C/EBPα, Tesamoreli redueix la diferenciació d'adipòcits i l'adipogènesi, disminuint així l'acumulació de greix al cos. En pacients amb VIH, aquest efecte regulador sobre els gens relacionats amb l'adipogènesi ajuda a corregir la producció excessiva de greix causada per un metabolisme anormal del greix.
Figura 2 Relació dels canvis en el plasma VEGFA i CSF1 amb el canvi en la puntuació NAS en participants tractats amb Tesamoreli.
Regulació dels gens del transport i del metabolisme dels lípids: Tesamoreli pot regular l'expressió de gens relacionats amb el transport i el metabolisme dels lípids, com ara els membres de la família de les apolipoproteïnes (Apo). ApoB és l'apolipoproteïna primària de la lipoproteïna de molt baixa densitat (VLDL) i la lipoproteïna de baixa densitat (LDL), i els seus nivells d'expressió estan estretament correlacionats amb els nivells de VLDL i LDL al plasma. Tesamoreli pot reduir l'expressió d'ApoB, reduir la síntesi i la secreció de VLDL i LDL, reduint així els nivells plasmàtics de lipoproteïnes aterogèniques. A més, Tesamoreli pot regular l'expressió d'ApoA-I, l'apolipoproteïna primària de la lipoproteïna d'alta densitat (HDL). L'augment de l'expressió d'ApoA-I ajuda a elevar els nivells de HDL, afavorir el transport invers del colesterol i reduir el risc de malalties cardiovasculars. En pacients amb VIH, on els trastorns del metabolisme dels lípids sovint acompanyen anormalitats del metabolisme dels lípids, els efectes reguladors de Tesamoreli sobre el transport de lípids i els gens del metabolisme poden ajudar a millorar els perfils lipídics dels pacients.
Efectes específics de Tesamoreli sobre el metabolisme dels lípids en pacients amb VIH
Reducció del teixit adipós visceral (IVA)
Tesamoreli redueix significativament l'IVA en pacients amb VIH. En un assaig clínic de fase III amb pacients amb VIH, els participants van ser assignats aleatòriament per rebre 2 mg de Tesamoreli diaris o un placebo durant 26 setmanes. Al grup de tractament amb Tesamoreli, els pacients van mostrar una reducció significativa de l'IVA, i aquesta reducció es va observar en pacients amb diferents característiques inicials (p. ex., presència o absència de greix al coll). Per als responents de Tesamoreli (definits com a pacients amb almenys una reducció del 8% de l'IVA i que es van adherir al tractament), l'IVA va disminuir significativament independentment de la presència de greix al coll i a l'esquena, i no hi va haver cap diferència estadísticament significativa entre els dos grups (P = 0, 657). Això suggereix que Tesamoreli té una àmplia eficàcia per reduir l'IVA en pacients amb VIH, independentment de la presència de greix a l'esquena. La reducció de l'IVA no només millora l'aspecte físic dels pacients, sinó que, sobretot, redueix el risc de complicacions metabòliques relacionades amb l'IVA, com ara malalties cardiovasculars i resistència a la insulina.
Millora el metabolisme del greix hepàtic
Reducció del contingut de greix hepàtic: en pacients amb VIH, la incidència de la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) és alta i està estretament associada amb un metabolisme anormal dels greixos. Tesamoreli té un efecte terapèutic positiu sobre la NAFLD relacionada amb el VIH. En un estudi aleatoritzat, doble cec i multicèntric, els pacients infectats pel VIH amb una fracció de greix hepàtic (HFF) ≥5% van ser assignats aleatòriament al grup tesamorelin o al grup placebo i tractats durant 12 mesos. Els resultats van mostrar que els pacients del grup Tesamoreli tenien una reducció més significativa de l'HFF, amb una mida de l'efecte absolut de -4,1% (IC del 95% -7,6 a -0,7, P = 0,018) i una reducció relativa del 37% respecte a la línia inicial (IC del 95% -67 a -7, P = 0,016). Després de 12 mesos de tractament, el 35% dels pacients del grup Tesamoreli tenien nivells d'HFF per sota del 5%, en comparació amb només el 4% del grup placebo (P = 0,0069). Això indica que Tesamoreli redueix eficaçment el contingut de greix del fetge i millora el metabolisme del greix del fetge en pacients amb VIH.
Efectes potencials sobre la histologia hepàtica: l'anàlisi dels perfils d'expressió gènica del fetge en pacients amb NAFLD amb VIH va revelar que Tesamoreli va reduir els conjunts de gens associats amb la inflamació, la reparació de teixits i la divisió cel·lular al fetge. Altres estudis de proteòmica van demostrar que Tesamoreli va provocar una reducció significativa dels nivells de proteïnes plasmàtiques del factor de creixement endotelial vascular A (VEGFA), el factor de creixement transformant β1 (TGFB1) i el factor estimulant de colònies de macròfags 1 (CSF1), que estan estretament associats amb la fibrosi i la inflamació del fetge. En pacients tractats amb Tesamoreli, la reducció de VEGFA i CSF1 plasmàtics es va associar amb una disminució de les puntuacions d'activitat de NAFLD, mentre que la reducció de TGFB1 i CSF1 es va associar amb una disminució de les puntuacions de fibrosi a nivell gènic. Això suggereix que Tesamoreli pot exercir efectes beneficiosos sobre la histologia hepàtica mitjançant la regulació de la inflamació i les vies relacionades amb la fibrosi al fetge.
Figura 3 Relació dels canvis en el plasma TGFB1 i CSF1 amb el canvi en la puntuació de fibrosi a nivell de gens en participants tractats amb Tesamoreli.
Regulació de la distribució del greix corporal i la composició corporal
Reducció del greix del tronc: a més de reduir l'IVA, Tesamoreli també té un efecte regulador important sobre el greix del tronc en pacients amb VIH. En estudis clínics, els pacients tractats amb Tesamoreli van mostrar una reducció gradual del contingut de greix del tronc, que ajuda a millorar la forma corporal i reduir problemes com la protrusió abdominal causada per una distribució anormal del greix. La reducció del greix del tronc està interrelacionada amb la reducció de l'IVA, millorant col·lectivament la composició corporal.
Millora de la circumferència de la cintura: la circumferència de la cintura és un indicador important de l'acumulació de greix abdominal. El tractament amb Tesamoreli millora significativament la circumferència de la cintura en pacients amb VIH. En assaigs clínics rellevants, tant els responents de Tesamoreli amb i sense greix del coll posterior van mostrar una reducció significativa de la circumferència de la cintura després de 26 setmanes de tractament. La millora de la circumferència de la cintura no només reflecteix una reducció del greix abdominal, sinó que també està estretament associada amb riscos metabòlics reduïts, com ara malalties cardiovasculars.
Efectes sobre altres paràmetres de composició corporal: Tesamoreli també té un efecte regulador sobre altres paràmetres de composició corporal en pacients amb VIH. Per exemple, en alguns estudis, mentre que l'índex de massa corporal (IMC) no va mostrar canvis significatius, la composició del greix corporal va millorar. Tesamoreli pot optimitzar la distribució del greix corporal sense afectar el pes general, reduir l'acumulació excessiva de greix, augmentar els components de la massa corporal magra com el múscul i millorar la qualitat corporal dels pacients.
Aplicació de Tesamoreli en el metabolisme dels greixos en pacients amb VIH
Població objectiu
Pacients amb VIH amb metabolisme anormal del greix: Tesamoreli està indicat principalment per a pacients amb VIH amb metabolisme anormal del greix, especialment aquells amb greix visceral excessiu (p. Aquests pacients solen presentar obesitat abdominal, augment de la circumferència de la cintura i també poden presentar altres manifestacions de la síndrome metabòlica, com la resistència a la insulina i la dislipèmia.
Conclusió
Com a agent terapèutic eficaç per al metabolisme anormal del greix en pacients amb VIH, Tesamoreli regula el metabolisme del greix mitjançant múltiples mecanismes, jugant un paper important en la reducció de l'IVA, la millora del metabolisme del greix hepàtic, la regulació de la distribució del greix corporal i l'optimització de la composició corporal.
Fonts
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Efecte de Tesamoreli en persones amb VIH amb i sense greix dorsocervical: anàlisi post hoc de l'assaig de control de placebo doble cec de fase III [J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7 (Suplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Informe de revisió clínica: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Agència canadenca de drogues i tecnologies en salut, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Producte disponible només per a ús en recerca:
